Способ получения сульфоксидов

 

и и 552024

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (6I) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.02.74. (21) 1994860/04 (23) Приоритет — (32) 08.02.73 и (51) М. Кл.

С 07 С 147/14

Геаударстаеааый аамвтет

Феввта Иаааатрав СьР аа дахан азобратеахй а еткрнтхй (31) 6153/73 (33) Великобритания (53) УДК 547.56Ч2,07 (088,8) (43) Опубликовано 25 03 77 Бюллетень № 11 (46) О,ата опубликования описания 18,10,77

Иностранец яжпрдяс раймонд Вайт (Великобритания) (72) Автор изобретения

Иностранная фирма Смит Клайн знд Френч лабораториз 1Ъ мнтед" (Великобритания) 1

> с (71} Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ СУЛЬФОКСИДОВ

Изобретение относится к способу получения новых производных сульфок сидов, обладанхцих ценными фармакологическими свойствами, в частности к способу получения неописанных в литературе соединений общей формулы I х, в

И х с-(сн,1„j-(си,(мнс

Аб М НВ1 где А образует с указанным атомом углерода нмидазольное, лнридиновое, тиаэольное, изотиаэольное, оксазольное, изоксазольное, пиразольное, триазольное, тиадиазолыюе, пиримидиновое, пираэнновое или пиридазиновое ядро;

Х1 и Х вЂ” одинаковые или различные и представляют собой водород, низший алкил с 1-4 атомами углерода, трифторметил, гидроксил, галоген, аминогруппу; или Х1 может вместе с.Хт и двумя атомами, входящими в состав радикала А, образовывать бензольнм ядро;

k u m — целые числа 0-4 при условии, что сумма к и m равна 3 или 4;

E — кислород или сера;

R — водород, низший алкил, ацил или диалкиламиноалкил.

2 йнованный на известных реакциях окисленйя ° сульфидов до сульфоксидов и присоединения по

-М С связи (11 описываемый способ позволяет получить новые соединения, обладающие лучшимн свойстйами, чем известные аналоги подобного действия.

Предлагается способ получения соединений формулы 1, заключающийся в том, что соединение формулы 1I где А, Х,, Х, k u m имеют укаэанные значения, обрабатывают окисляющим реагентом — органической перкислотой или периодатом, и полученное прн этом соединение формулы I I I

Х О

It х е (се (а (ен2)и) ми

552024

1О

15 подвергают взаимодействию с смдинением формулы I V

R N=C=E где R1 и Е имеют указанные значения, с последующим выделением целевого продукта, Группа А образует с указанным атомом углерода преимущественно имидазольное, тиазольное или пириди новое ядро. Х1 представляет собой преимущественно водород, метил, бром, аминогруппу или гидроксил; X> — преимущественно водород; к — 1-2; m — 2 или 3. Наиболее предпочтительными соединениями являются такие, в которых

4к равно 1 и 2; Е представляет собои преимущественно серу; Я1 — метил.

Амины формулы II могут быть получены по известному способу, исходя из соединения формулы Ч где А, Х1, Х1 И к имеют указанные значения;-;0 представляет собой гидроксил, галоген или метоксил. Согласно способу, соединение формулы Ч подвергают взаимодействию с аминомеркаптаном формулы Vl

HS .. (Сн) „„ИН, где m имеет указанное значение. В случае, когда

0 представляет собой галоген, реакция может протекать в сильнощелочных средах, юпример в присутствии этоксица натрия или гилрата о1сиси натрия, Поскольку соединение формулы Ч представляет собой первичный амин, тв может появиться необходимость защитить аминогруппу, например, фталимидной группой, которая далее может быть удалена пдсредством гидролиза в кислой среде или гидрогенолиза. Если О представляет собой гидроксил или галоген, реакция будет протекать в кислой среде, например в присутствии галоидоводородной кислоты, такой как

48%-ная бромистоводородная, или в присутствии ледяной уксусной кислоты. В случае, когда Q представляет собой метоксил, реакция также будет протекать в присутствии 48%-ной бромистоводородной кислоты.

Пример 1. Получение (5-метилимидазол-4 ил) -метил-2- (N -метилтиоуреидо). этилсульфоксида. а) Раствор хлоргидрата 4-оксиметил-5- метилимидазола (30 г) и хлоргндрата гексаметиленгетрамина (23 r), в уксусной кислоте (200 мл) нагревают с обратным холодильником в течение 10 час. После охлаждения раствора до 15-20 С выкристаллизовывается твердый продукт, который извлекают и промывают изопропиловым спиртом, в результате чего получают дихлоргидрат 2- ) (5-метилимидазол-4-ил) -метил) -тиоэтиламина (45,5 r) с т. пл.

189- 192 С;

4S

60 б) дихлоргидрат 2- ((5-метнлмндазол-4-нл)-метил)- тиоэтиламина (14,5 г б,06 мл) добавляют в виде двух порций к перемешанному раствору метапериодата натрия (13,5 г, 0,063 моля) в воде (126 мл), температура которого поддерживается равной 2-5 С, перемешивают при этой температуре в течение 3 час и затем оставляют на ночь при 0 С.

Твердый осадок отфильтровывают и промывают метанолом, и соединенные вместе фильтраты и промывки (из которых осаждался твердый продукт, который был снова отфильтрован) подшелачивают до достижения величины рН,равной 9-10, путем добавления карбоната калия (15 г) и выпаривают досуха при пониженном давлении при

70 С с образованием азеотропной смеси с н.пропанолом, В результате экстр акции остаточного продукта изопропанолом и выпаривания отфильтрованных экстрактов получают сырой (5-метилимидаэол-4ил) -метил-2- аминоэтил. сульфоксид в виде маслянистого продукта. Исследование с помощью ОК - спектра показачо наличие линии поглощения SO при 1020 и

1040см ).. в) этот маслянистый продукт растворяют в этаноле (250 мл), содержащем три капли воды, и к раствору добавляют метилизоцианат (5,1 г, 0,07 моля). Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и подвергают хроматографнческому разделению иа тонкопленочном хроматографе с иснольэованием си ли к а ге левой пластины, элюируияцего раствора этнлацетат (метанол) гилрат окиси аммония в соотношении 5:1:1.

Проявление осущеспаляют с использованием

УФ-11учей н йодоплатината калия, прн этом выявлено полное исчезновение амина и образование продукта (белое пятно первоначально розовато- лиловое) . В результате хроматографической очистки с использованием силикагеяя и перекристаллизации из ацетонитрила и после окончательной перекрн таллиза101и иэ раствора метанол/ простой. эфир получают (5-метилимидазол-4-ил) -метил-2-(Н -метилтиоуреидо)- этилсульфокснд (7,1 г) с т. цл, 135-137 С. Аналитический. образец данного продукта после дальнейшей перекристаллизации имеет т. пл. 139-140 С.

Найдено, %: С 41,39; Н 6,35; N 21,39.

С9Н1 6Й4О$1

Вычислено,%: С 41,51; Н 6,19; N 21,52.

Пример 2. В результате обработки (5-метнлимидазол-4-ил)- метил-2- аминоэтилсульфоксида в соответствии со способом, описанным в примере 1в, этилизотноцианатом, 2- 1 диметиламино) - этилизотиоцианатом, S- ме тилнэотиомочев иной, S-метил-1ч- нитроизотиомочевиной, бензоилизотиоцнанатом получают следующие соединения: (5-метилимидазол-4ил),-метил-2- (N> этил. тиоуреидо) - этилсульфоксид; (5- метилимидазол-4 ил) - метил-2- Ф -21

-(I0WenmaM1o1o) - этилуреицр). этнлсульфок сид;

552024

Пример 3. В результате протекания химических реакций, описанных в примере 1 б н в, указанных ниже соединений:

2- ((имидазол-4-нл)-метил) -тиоэтиламнн;

2- ((5-этилимидазол-4-ил) -метил) -тиозтнламин;

2- ((5-изопропнлимидазол-4-ил) -метил) -тиоэтиламин;

2 - ((5 - бензилнмидазол - 4 - ил) - метил) - тйозтиламин;

2- ((5-бромндазол-4- ил) - метил) -тиоэтиламнн;

2- ((2-метилнмидазол-4-ил) - метил- ) - тиозтиламин:

2. ((имилазол-2- )- метил)- тиоэтиламин;

2- ((1,5 - диметилимидазол . ил) - метил) - тиоииламин;

2 - ((1- метил - 5- хлоримидаэол - 2- нл) - метил)

-тноэтиламин;

2- (3,1,2,4- триазол-3-ил)- метил) - тноэтиламин, 2- ((ннразол-2-ил) -метил) -1M03IHJIRMNH, 2- ((пирид- 2- ил)-метил) -тиоэтиламин;

2- ((3-оксипнрид-2-ил) -метил) -тиоэтиламин;

2- ((пиридазин-3-ил) -метил) -тиоэтиламин;

2- ((5-амнно1,3,4-тиадназол-2-ил)-метил) -тноэп0вмнн;

2- ((5-трифторметилимидазол-4-ил) -метил)-тыозтиламин;

2- ((пиримидин-2-ил) -метил) -тиоэтиламин;

2- ((ниразин-2-ил) -метил) -тиоэтиламин;

2- f (2-амннотиазол-3-ил)- метил) - тиоэтнламнн;

2- ((изотназол- 3-ил} - метил) - тиоэтиламнн;

2- ((4-бромизотназол-3-ил) -метил) -тиоэтнламин;

2- ((3-аминопирид-"-ил) -метил) -тиоэтилавюнн;

3- ((имидазол- 4- ил) - метил) - тиопропиламин;

2- ((2- (имидазол-4-ил} -этил) -тиоэтиламин;

2- ((бензимидазол-2-нл) - метил) -тиозтиламий. л

Могут быть получены следуюшйе сульфокснды. ч (имндазол-4-ил) -метил-2- (N -метилтиоуреи. до) - этилсульфоксид:, (5-этилнмндазол-4- ил) -метил- 2- (N -метилтноурендо) - этилсульфоксид; (5-изопропилимидазол-4-ил) -метил-2- (N -мепипяоурендо) - этилсульфок сид; (S- бензнлимидазол-4- ил) - метил-2тнлтноурендо) . этилсульфоксид; 6 р и м е р 4. Надуксусную кислоту (100%) в

45 уксуснокислом растворе добавляют к перемешанной суспензии 2- ((5-метилимидазол-4-ил)- метил)т

-тноэтиламин дигидрохлорида (1,2 r) в уксусной кислоте (12 мл) . Через 5 мин перемешиваемую суспензию нагревают до 95 C в течение 5 мии с

5О образованием раствора, который затем оставляют стоять при 20 С на три дня. Твердое вещество осаждают, выделяют и перекристаллизовывают иэ зтанола с образованием (5-метилимидаэол-4-ил)"

-метил-2- аминоэтилсульфоксида с т. пл.

178-179 С.

I (N ме60 (5- метилнмидазол-4-ил) -метил-2-гуанндииб) этнлсульфоксид; (5-метилимидазол-4-ил) -метил-2- (N -иитрогуанидино) - этилсульфокснд; (5-метилимидазол-4ил) -метил-2- (N -бензо нлтиоуреидо) - этилсульфок снд.

Щелочной гндролнз водным раствором гидрата окиси калия последнего сульфоксида приводит к образованию (5-метилимндазол-4-ил) -метил° 2- тноурендоэтилсульфоксида. (5-бромимидазол-4-ил) -метил-2- (N .-метилтноуреидо) - этилсульфоксид; (2- метилим идазол-4-ил)- метил-2- (М м г" ч. тиоуреидо) -этилсульфоксид: (имидазол- 2-ил) -метил-2- (N.-мвти тиоуреидо) - этилсульфоксид;

1 (1,5-диметилимидазол-2-ил) -метил-2 1N -м тилтиоуреидо) - этилсульфок сид; (1-метил-5-хлоримидаэол-2-ил)-ме ич-2- (N 1О четилтиоуреидо) -этилсульфоксид; (3,1,2,4-триазол-З-ил) -метил-2- (N -метилтиоурендо) - этилсульфоксид;

f (пираэол-3-ил) -метил-2- (N -метилтиоуреидо)-этнлсульфок сид; (пирид-2-ил) - метил- 2- (N - метилтиоуреидо)- этилсульфок сид; (3- оксипирид- 2- ил) ме тил- 2- (N - метнлтиоуреидо) - этилсульфоксид, (пиридазии-3- ил) -метил-2- (N - метилтиоуреи.

20 до) -этилсульфоксид; (5-амино-1,3,4-тиадиазол-2-ил) .метил-2- (N° метилтиоуреидо) -этилсульфоксид, t (5- трифторметилимидазол-4-ил) -метил- 2- (N, метил- тиоуреидо) - этилсульфок сил;

25 (ннримидин-2-ил) -метил-2- (N - метилтиоуреидо) -зтилсульфоксид; ! (пиразин-2-ил) -метил-2- (1ч -метилтиоуреи о)-этнлсульфоксид; (2-амннотиазол-3-ил) -метил-2- (й -метилтиоЗО уреидо) -зтилсульфоксид; (изотиазол-3-ил) -метил-2- (й -метилтиоуреи. до) - этилсульфоксид; (4-бромизотиазол-3-ил) -метил-2- (N -метилтноуреидо) - этилсульфоксид;

3 - (3-аминопирид-2-ил) -метил-2- (1ч -метилтиоурендо) - этилсульфоксид;

I (имндазол-4-ил) -метил-3- (N -метилтиоуреидо) -пропилсульфоксид; с

2- (имндазол-4-ил) -этил-2- (N -метилтиоуре4О ндо) - этилсульфоксид; (бензнмидазол-2- ил) - метил-2- (N-метмлтиоуреидо) - этилсульфоксид.

Реакция этого продукта с метилиэоцианатом, как это описано в примере 1 в, приводила к образованию (5- метилимидаэол-4-ил) - метил- 2(N - метилтиоуреидо) - этилсульфоксида, 552024

Составитель Л,Нестеренко

Техред О. Луговая

Корректор E. Скучкв

Редактор Н.Джврагеттн

Тнрык 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР

so делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 145/33

Филиал ППП " Патент ", n Ужгород, ул. Проекп ая, 4

Формула изобретения! . Способ получения сульфоксндов общей формулы где А образует с укаэанным атомом углерода нмидаэольное, пирндиновое, тиазольное, изотназольнзе, оксазольное, иэоксазольное, пнразольное, триазольное, тнадиаэольное, пиримидиновое, пнразиноsoe нли пнрндазнновое ядро, Хт и Х» — одинаковые нли различные и представляют собой водород, ннзп нй алкил с 1-4 5 атомами углерода, трифторметил, гндроксил, галоген, аминогруппу, или Х1 может вместе с Хт и двумя атомами, входящими в состав радикала А, образовывать бенэольное ядро; к н гп — целые числа 0-4 при условии, что сумма з0 к и m =Знли4, Š— кислород илн сера;

 — водород, низший алкил, ацнл илн даалкнламиноалкил, о r л и ч а ю,щ и и с s тем, что соединение формулы

Х . 4-Ипа)Ф34СПа)авиа

30 где А, Хт, Хт к и m имеют укаэанные значения, обрабатывают окисляющим реагентом — органаческой перкислотой илн периодатом, и полученное пря этом соединение формулы

Х 9 Р-(сМк а(сна) и инв

q А, Х,, Ха к g m имеют Указанные значении, ð 307 соединением формулы

Ri — И=СЕ где R и Б имеют укаэанные значения, с последующ им вьщелениам целевого продукта.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что

А таков, mo образуемое гетероцнклическое ядро представляет собой имид эольное, тиазольное нли пириднновое ядро.

3. Способ по пп. 1 и 2, îтличsющ яйся тем, mo Х вЂ” водород, метил, бром, амико- или лщрокацт и Хз — водород.

4. Способ по пп. 1 и 3, о т л н ч а ю m и и с я мм, чгок1илн2ив 2или3, 5. Способ по п. 4, о т,л и ч а ю шийся тем, что к 1и пт2.

6. Способ по пп. 1 — 5, отличающийся тем, что Б — мра.

7. Способ по па. 1 — 6, о т л и ч а ю m и и с s тем, mo Й! — метил.

Источники информации, дрннятые во внимание при экспертизе: 1. Караулова Е. Н. "Химия сульфидов нефти", Изд, "Наука", М. 1970, стр. 206.