Способ получения производных фенил-имидазолил-алканов
ОП ИСАНИЕ
Союз Советских
Социалистических
Республик
111) 5 5 7(1 т 5
ИЗОБРЕТЕНИЯ
К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 22.12,72 (21) 1693076/1861748/04 (23) Приоритет 19.08.71 (32) 22.08.70
2 (51} М, Кл
С 07 D 233 Sb
//А 61 К 31/395
Гасударственный номнтет
Соавта Мнннстроа СССР аа долам нзобретэннй н откритнй (33) ФРГ (31) Р 2041771,4 (43) Опубликовано 25.03.77. бюллетень № 11 (45) Дата опубликования описания,18.10.77 (531 УДК 547.781.785 (088.8) (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Карл Метцгер, Вернер Мейэер, Карл Гейнц Бюхель и Манфред Племпель (ФРГ) Иностранная фирма
"Байер АГ (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
ФЕНИЛ-ИМИДАЗОЛИЛ-АЛКАИОВ различными н представляют собой водород Млтв незамещенный, илн замещенный алкил или ар ил;
R>, R> и R»q имеют одинаковые или различные значения и означают водород, алкил, алкокси-, алкил-тногруппу или электроотрицательную группу;
Х вЂ” кислород, NH-группа;
m — отОдо6;
n — отОдо 1, 10 илн их солей заключается в том, что соединение формулы
Н 3
R)
8,5
Где "» — Вз и R» — R» о имеют укаэанные значе25 ння, Изобретение относится к способу получения новых производных фенил- имндаэолил- алканов, обладающих физиологической активностью.
Применение известной реакции восстановления при действии комплексных гилрндов металлов позволило получить новые активные соединения.
Описываемый способ получения производных фенил-имидазолнл- алканов формулы
Н6
C— - -с — — (сн ) -- х — в, 1
Ян» 5 7 т»1 где R>, R» н Я» имеют одинаковые нлн раэлнч. ные значения н означают водород илн алкил;
R4 — атом водорода;
R, — атом водорода, алкнл нли замещенный, нли незамешенный ария;
Rg н Ry могут быть Одинаковымн нлн 6 — С—
В . 52025
A означает СООВ-группу нли циангруппу, причем В означает алкнл, подвергают взаимодействию с комплексным гидрндом металла в среде оргашгческого растворителя с вьщеленнем целевого продукта в свободном виде или переводом его в соль известными приемаП р и и е р 1. В суспензию из 3,S г (0,0911 моas) 1л А1Н4 s 100 мл абсолютного тетрагидрофурана вкапывают при комнатной температуре (приблизительно 20 С) раствор 26,6г (0,0911 моля) метилового эфира дифенилимидаэолилуксусноч кислоты в 300 мл абсолютного,тетрагидрофурана.
После размешивания в течение 2.час при 25 С медленно нагревают до SÎ С и затем эту температуру выдерживают в течение 4час. Прн 10"C комплекс разлагают с помощью 10г 20 ной водной йаОИ. Гидроокиси отсасывают и многократно кипятят с бенэолом. Бензольный и тетрагндрофурановый раствор объединяют и упаривают, В качестве остатка получают соединение формулы
GHgQH / /
N ( с т. пл. 144 С (эфир уксусной кислоты); выход продукта 16,5 г (70 o от теоретического).
С „Н, 6 М, О (мол. в, 264,3)
Вычислено: Н 10.6%
Найдено: N 10,7%, Если 10 г полученного основания растворяют в
10ил эфира уксусной кислоты и с охлаждением добавляют эфирную соляную кислоту, то хлоргидрат медленно выкр исталлиэовьв ае тся. Т. пл.
192 С; выход 10,8 г (96% от теоретического).
С Н1 Й ОС1 (мол. в. 300,8).
Используемый в качестве исходногo соединения иетиловый эфир дифенил-имндазолнл- уксусной кислоты получают следующим образом. 13 г (0,05 моля) метилового эфира днфеннл-хлоруксус0 ной кислоты (Кр,, 140 С), получаемого из хлорида дифеннл-а-хлоруксусной кислоты и метанола с 10 г имнцазола в 100 мл ацетонитрнла нагревают до кипения в течение 18 час, После отгонки растворителя в вакууме смешивают с
100 мл воды и извлекают с помоив.ю метиле хлорида. После сушки над сульфатом натрия растворитель отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают нэ неболыюго количества эфира уксусной кислоты. Таким образом получиот метиловый эфир днфенил- нмидазолил- уксусной кислоты с т. пл. 155 С (раэложенне).
Остальные исходные соединения этого типа можно получать аналогичным образом.
Пример 2, В суспензию 2,7 r (0,07 моти)
Li Al i)4 в 100 мл абсолютного простого эфира медленно вкалывают прн комнапгой температуре (приблизительно 20 С) 2S,9г (0,1 моля) дифенилимидазолил-ацетонитрила в 200 мл абсолютного простого эфира. Затем размешивают при комнатной температуре (около 20 С) в течение 2 час, затем с обратным холодильником нагревают еще в течение
4 час, Комплекс разлагают добавлением 8 r 20 0-ной водной йаОН при -10 С. Гидроокиси металлов отсасывают и многократно кипятят с бензолом.
Эфирный раствор и бензольные экстракты объединяют и гюлностью упаривают. Получают М- (2,2-дифенил-2-имидазолил)-этиламин в виде масла, который кристаллизуют нри помощи абсолютного простого эфира.
Полученный амин смешивают с дво "íûì весовым количеством ацетангидрида и после окончания реакции нагревают еще в течение 30мин на кипящей водяной бане, Вливанием ледяной уксусной кислоты получают соединение формулы ("í - ин — соси, (. в виде масла, которое экстрагируют с помощью метиленхлорида .: после сушки и упарнвания оно выпадает в кристаллическом виде. С целью очистки
35 перекристаллизовываюг нэ эфира уксусной кислоты; т.пл 173 С.
Требуемый в качестве исходного материала дифенил- имидазолил- ацетонитрил получают следующим образом.
4о 100 г амида дифенил-а.хлоруксусной кислоты нагревают до 110 С в течение 3 час с 200г фосфороксихлорида, который отгоняют в вакууме.
Остаток несколько раз извлекают метнленхлоридом, который удаляют встряяйанием с ледяной
45 водой, сулит и дистиллируют. Таким образом получают 70 г дифенил-а-хлорацетоннтрила с т. кип., Кр.04 130 С. 59 r этого нитрнла нагревают до кипения с 50 г имндазола в 500 см ацетонитрила в течение 18 час. После отгонки растворителя в
5а вакууме соединение смешивают с 300 мл воды и извлекают метнленхлоридом. После сушки метиленхлорид отгоняют в вакууме и остаток перекристаллизовывают из эфира уксусной кислоты (лнгроин).
SS Таким образом получают примерно 53г дно феннл-ньачдазолил- апетоннтрил с т. пл. 100 С.
П р и и е р 3. 13,3 r (0,05 моля) 1,1-дифеннл-1-(нмндазолил)-пропанона-2 суспендируют в 50мл этанола н смешивают с 1,0 r (приблизительно а ьо 0,03 моля) боргндрида натоия при 0-5 С. Охлаждая
552025
<о
"4(. — с ио® оедннение формулы о 1 очка плавления, С
144
Н2 — 0 — 3
192
Хлоргидрат 1
154
СН вЂ” ОН
203 льдом, размещивают в течение 2 час и оставляют стоять на ночь. Затем смешивают с 100 мл воды, устанавливают на значение рН 6-7 с помощью уксусной кислоты, отсасывают, промывают водой и сушат.
Таким образом получают 12 3 r соединения формулы
1 1 в виде бесцветных кристаллов. Т. пл. 154 С; выход
12,3 (96% от теоретического).
П р н м е р 4, 17,4 r (0,05 моля) дифенил.бензог- (имидазолил-1- ил)- метана растворяют в
100мл тетрагилрофурана и 50мл этанола и смещнвают с 1,0г боргидрида натрия при 0-5 С. По истечении 1-2 час продукт на,ичает выкристаллизовываться, его разбавляют ледяной водой и отсасывают кристаллы.
Полученное соединение формулы
СН вЂ” QB !
l 3 с /
И 1
L1i1 имеет r. пл. 203 С (диметилформамид/вода); выход 16,3г (93% от теоретического). Данные о других полученных соединениях сведены в таблицу.
552025
lO — с—
Составитель Г.Жукова
Техред О. Луговая
Корректор Е, Скучна
Редактор И.джаратетти
Заказ 145/33
Тираж 553 П одннсное
БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР до делам изобретения и открытия
1l3035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4/5
Филиал ППП "Патент ", r. Ужгород„ул. Проектная, 4
Формула изобретения
Способ получения производных фенш- амидазолии- алкаиов форваулы где Яа, R> и R> имеют одинаковые или различные значения и означают водород или алкил;
Я4 — этом водорода;
Яа — атом водорода, алкил или замеще ный, или незамещенный арил; .
Яе и Ят могут быть одинаковыми или различными и представляют собой водород, или незаметценный, или замещенный алкил или ария;
Ra. R и Ят в имеют одинаковые или различные значения и означают водород, алкин, алкокси-, алкил -, тиогруппу или злектроотрицательную груп °
1 пу;
Х вЂ” кислород, NH-группа;
m — 0-6;
n --0-1, или их солей, отличаю щи йс я тем, что соединение формулы где Я1 — Яа и Яа — Я1о имеют указанные значения, А означает СОО — группу или циангруппу, причем В означает алкил, подвергают взаимодействию с комплексным гидридом металла в среде органического растворителя с выделением целевого продукта в свободном виде нли переводом его в соль известными пр ие мю1и.
