Способ получения имидазо /4,6- / пиридинов или их солей

 

»! 5639I7

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 29.01.74 (21) 1990335/04 (51) Ч.К,7, - С 07D 471. 040

Л 61К 31/395 (23) Прпорптст — (32) 03.02.73

12.12.73 (31) P 2305339.6 (33) ФРГ

P 2361757.4 (43) Опубликовано 30.06,77. Бюллетень № 24

Гоаударственнь1й комитет

Совета Министров СССР оа делам изобретений и аткаа1тий (53) УДК 547.781.785. .07(088.8) (45) Дата опубликования описания 7.12.77 (72) Авто,ры изобретения

Иностранцы

Эберхард Куттер, Фолькард Лустель (ФРГ) и Вилли Дидерен (Нидерланды) Иностранная фирма

«Д-р Карл Томэ ГмбХ» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ИМИДАЗО (4,5-tJ) ПИРИДИНОВ ИЛИ ИХ COJlEA

Изооретение относится .к способу .получения новых имидазо (4,5-b) пиридинов формулы 1

2 разиновой, 4-диметоксифеяилпиперазиновой, 4-фенилэтилпиперазиновой. фснилэтиламиновои, . -»стилфсгн!лэтиламино |ой илп "-метилдиметоксифенилэтпламиновой группой алкокспрадпка.7ы с 1 — 4 атома»и углерода. или 2 пз Остатков R-,— Я; Bi»oсте — — .!ет| л| .идно! .сигруппу, причем 170 меньшей мере один из радика 703 Р! — 1 .- нс озп lчает атом водорода в случае, сс.7п К4 03Ilачает атом годорода, ll

10 1 а жды и пз ал кил ьны." 17 а;1 !!та,70в содер >II IIT

1 — 4 атома углерода; я

/ FE:!

Х к1 р

jl | или их изомеров формулы lа

Р4 — атом водорода, алкильный радикал, 4 м пеза мещвнHûé пл;l замещеíHûé гпдроксиль.

I5 ной, диалкиламино-, фенильной, диметоксиГ фе|и1.7ьной, пиперили11свой, морфолиновой, 4М 1а мет||лпиперазпновой или 4-феш|лппперазиновой группой, причем каждый из алкильных радикалов может содержать 1 — 4 атома угле9 где Rl, R и R> — одинаковые 1„7H различ- о рода илн в сейчас;!еооходиа|ости замещвнныи ные, означают атомы водорода, атомы галоге- агомом галогсн» или мстоксигруппой фенильна, окси-, алкил-, аллилокси-, беизплокси-, ньш остаToк и алкилтио-, алкилсульфинил-, алкилсульфонильную группы, незамещенные или замещен-: -.; R„- — атом водорода пли галогена, илп тав и ные алкильные аминогруппы, незаГмещенные 25 низший асакильныи радикал. Этп соединения или замещвнные атомом галогена, окси-, ал (формул l u l а) ооладают физиологической ,кокси-, алкилтио-, алкилс .льфинильной, алаl;та;BнoсTbio и мОГу T Оыт1> использованы 3 килсульфон ильноЙ, BJIiKH.72YIIHHQ-, днаJIHH 1ами- фармацевтичеокоп промышленности.

Но- пипери ди!новой морфолиновой, тиоморфо- Известен спосоо получения аналогичных р

1 т линовой, 4-алкилпиперазиновой, 4-фенилпиле zp соединений формулы l

563917 (( к о I o p bt o г 41 и ж с o o л ад я ю т ф и з и о л о г l t 4 e oli I t B liт1гвпым деЙст вием, BB)tiлючя1огцпЙся Во В3311модействии 2,3-диаминопропзводпых пирпдчня формулы 1Г с трифторуксусной кислотой

Согла=но предлагаемому изобретению для по лучения соединений формулы 1 и Iа используют аналогичный способ, т, е. 2,3-диаминопирпдпн формулы II где Rs имеет указанные значения и У—

У вЂ” R4 — 4 H-группу, в которой Н4 имест вышеуказанные з)наче ния, по д вергают взаимодейстаию с соединением формулы 111

Bt

Е °

83 и где Rt, Rz, Я3 имеют вьгшеуказаггные значения и

X — карбоксильную груг1 пу или ее функциональное производное. В качесч3ве функциональных произ водных кислоты пригодны нит рилы, галопдангидриды, сложные эфиры, амиды, пмидаты, имидотиоэфиры, тиокярбо новые кислоты,,дитиокарбоно вые кислоты, ангидриды N-карбоновой кислоты или ортоэфиры.

Взаимодейств)ие осуществляют в подходящем растворителе, например бензоле, пирид ине, гликоле, толуоле, ацетоне, диэтиленгликоле или триэтиламине, в случае необходимости в присутствии связывающего кислоту средст ва, напри мер пирпдина илп триэтиламина, илп в присутст вии катали пических количеств кнслоты, например па ратолуолсульфокислоты или в присутствии ооезвоживяющего средства, например хлороииси фосфора или тионилхлоризя, и в завиои мости от реакцио)нной спо соопс"ти радикала Х вЂ” при температурах от — 20,до 250 C. Взаимодействие можно прово дить и без растворителя.

Если Х означает карбокаильную гру3тпу пли производное ам идя, то взаимодейсчвпе целесообразно проводить в присутствии хло рокиси фосфора или тионилхлорида или в среде третичного органического амина, пап ример пиридина или триэти,чам|и)на предпочтительно при температурах от — 20 С до температуры кипения растворителя, например при 120 C.

Если Х оз)начает нитрильную группу, то взаимодействие проводят .в присутствии ката5 лптпчеаких количеств кислоты, например парятолуолсульфокис.чоты, предпочтительно прtt

120 †1 C, например прп 160 С, в растворителе пли без него.

Если X означает производное тноамидя, то взаимодействие проводят в растворителе, например гликоле, и пред3почтительно при температурах 100 — 150 С, например при 130 С.

Полученные согласно предлагаемому способу соединения общих формул 1 It Iа, содержащие реакггио нноспособныи атом галогена, зя тем могут быть с ами)ном переведены в соот ьет=твующее аминосоединенис, и/или получен ные соединения формул 1 .и Iа, содержащие реакционноспособные атомы Bogoipода, могут

20 быть алкилированы посредством основания и обычного алкилирующего средства, и/или полученные соединения общих формул 1 и 1а посредство)м обычного окислителя могут быть переведены в соответствующие М-окисные, S-окисные или S)S-,äèîêèñíûå соединения и/или в соли с неорганическими или органическими кислотами. В качестве кислот пригодны, например, соляная, бромистоводородная, серная, молочная, лимонная, винная, малеипсвая или фумаровая кислоты.

Применяемые в настоящем способе исходные вещества извест ны из литературы илп могут быть получены известными .способам:t.

П р и м с р 1. Хлоргидрат 2- (2,4 димето= ксифенил) -1Н-имидязо (4,5-b) пир I,1,1ttta.

Смесь 54,5 г 2,3-диаминопиридина и 91,1 г

2,4-диметок "ибензойной кислоты растипают в мелкий порошок и порциями добавляют к

1500 мл хлорокис :1 фосфора прп пе ремешива4О нпп. По окончании добавления B -;еченпе 2 tete нагрева.от с обратшям холодплышком, :3:tTt.м х.чсрокись фосфора отгоняют в вакууме. Остаток растирают с 2 л 2 н. соляной кис лоты, получаемый при этом твердый продукт

45 отфильтро)вьгвают и перекристаллизовывают из воды. Выхо)д 121 г (85io от теории); т. пл.

238 C.

Пtp и м е р 2. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифснил) -1Н-имидазо, 4,5-6) пирпдина.

56 360 мг 2,4-диметоксибензойной кислоты рястворя1от в 2 мл п иридина и смешивают с ра тво;3ом 220 мг 2,3-,диамино пиридина в 2 мл пиридпна. При перемешивании и охлаждении льдом по каплям приба)вляют 0,38 мл хлор55 окиси фосфора, перемешивают еще в течение

1 чяс при температуре 0 С и в течение 1 час прп комнатной температуре. Отгоняют пиридин в вакууме, остаток растворяют в разбавленной соляной, кислоте, нейтрализуют ра6п =гвором едкого патра и экстрагируют этиляцетатом. Орга ническую фазу упаривают, остаток обрабатывают небольшим количеством

2 и. соляной кислоты, осадок отфильтровыва1от и перекристаллизовывают из воды; т. пл.

65 238 — 239 С.

563917

П,р и м е р 3. Хлоргидрат 2- (2,4-.ди5метоксифенил) 1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 2 из 2,3-диамипопир идина, 2,4-,диметоксибензойной кислоты и тионилхлорида; т.пл. 238 †2 С.

Пример 4. Хлор гид рат 2 (2,4-диметоксифенил) -1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

900 мг 2,4-диметоксибензойной кислоты путем нагревания в смеси 3 мл бензола и

2 мл тионилхлорида переводят в хлорангидри д кислоты. Затем упари вают в вакууме и получен ный остаток растворяют в 5 мл бепзола. Этот, раствор,по каплям прибавляют к раствору 550 мг 2,3-,диаминопир идина в 5 мл пириди на при перемешивании. По окончании добавления кратковременно нагревают до температуры 60 С, затем охлаждают до комнатной температуры, прикапывают 0,9 мл хлорсииси фосфора и в течение 3 час перемешлвают п ри комнатной температуре. Затем добавляют 2 н. соляную кислоту, нейтрализуют и экстр агируют этилацетатом. Органическую фазу упаривают и к остатку добавляют небольшое количество 2 н. соляной кислоты, осажденные кристаллы отсасывают и перекр и сталлизовьГвают из воды; т. пл. 237—

238 С.

Прим ер 5. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил - 1Н - имидазо (4,5-6) пиридина.

А. Хлортидрат 2-амино-3- (2,4-диметоксибензоиламино) -пиридина.

530 мг 2,4-,диметоксибензойной кислоты аналогично примеру 4 переводят в хлора нгидрид кислоты и растворяют в 1 мл бензола.

Этот раствор,по каплям добавляют к смеси из 440 мг 2,3-,диаминопирид ина, 3 мл пи ридина и 2 мл триэтилами на .и смесь в течение

3 час перемешивают при комнатной температуре. К смеси дооавляют воду, нейтрализуют концентрированной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом. Этилацетат упари вают, остаток обрабатывают разоавленной соляной кислотой, осажденные кристаллы отса с11вают .и перек ристаллизовывяют из эта иола; т. пл. 172 — 174 С.

Б. Хлорпидрат 2- (2,4-,диметоксифенил)1Н-имидазо (4,5-6) лиридина.

155 мг хлорги драта 2-амино-3- (2,4-,диметоксибензоиламино) -;пиридина растворяют в

2 мл пиридина. Перемешивая, при комнатной температуре к смеси по каплям добавляют

0,2 мл хлоро киси фосфора. По истечении

2 час смесь BbIJIII BBIoT в воду и разделывают аналогично примеру 4; т. пл. 237 — 238 С.

Пример 6. Хлоргидрат 2 (2,4-диметоксифенил) -1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

155 мг хлоргидрата 2-амино-3 (2,4-диметоксибензоилами но) пиридина в течение

5 мин нагревают до 200 — 210 С. Затем обрабатывают небольшим количеством 2 н. соляной,кислоты, фильтруют и переиристаллизовывают из вады; т. пл. 237 — 238 С.

П р и и е р 7. Хлоргидрат 2- (2,4-димето. ксифенил) 1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

155 мг хлоргидрата 2-амино-3. (2,4-,диме3

2д

30 з5

50 аэ

6 токспбензоплямино) пиридина в 2 in гликоля в течение 30 мип нагревают с обратным холодиль11иком. Зятем разбавляют водой, нейтрализуют, экстрагируют этплацетатом и разделяют яналоп1чно примеру 4; т. пл. 238—

239 C.

П р и 5м е р 8. Хлоргидрат 2- (2,4-диметокспфснил) 1Н-пмидазо (4,5-6),ïèðè ïíà.

К 150 in хлсрок:1сп фосфора прп переменгпвянии прибавл5пот сбольIIIBilll порциям11

5,44 г 2,3-диямпнопиридиня и прикапывают

9,81 г метилс всго эфира 2,4-дпметоксибензой ной кп=лоты. По о OFI«BIIIIII добавления нагревают до температуры 120 С. Через 2 час хлорокись фосфора упяривают в вакууме, остатск обрабатывают 2 и. соляной кислотой и получе иный твердый продукт отфпльтровыва ют и перекрпсталлпзовывают из воды; т. пл.

238 — 239 С.

П р и it е р 9. Xëoðãttäðàò 2 (2,4-диметоксифенил) 1Н-пмпдазо (4,5-6) llttpIIBIIIIa.

К 470 мг 2,4-дпметокспбснзоплхлорида в

6 мл толуола, добавляют 0,5 мл морфолина при перемешиванпп. По истечении 20 мин толуол упаривают, остаток обрабатывают разбавленной соляной кислотой и смесь экстрагпруют этиляцетатом. После промывки уксус сноэфирной фазы раствором бпкарбоната и упари вания получают сырой 2,4-диметоксибензоплморфолин в виде масла. Его растворяют в 5 in ппрпдпна, смешивают с 250 мг

2,3-,qvaitttttollttpttgttlla и затем, при перемешивании и охлаждении льдом, прикяпывают

1 мл хлорокисп фосфора. После 5 час перемешивания при температуре 0 С добавляют ледяную воду, подщелачивают концентрирован ным аммиаком, кратковременно нагревают па паровой бане и экстр агпру1от этилацета том. Уксусный эфир упаривают, полученный остаток обрабатывают 2 и. соляной кислотой, отсасывают и перекриста in»BOBBIBBIOT из воды; т. пл. 238 С.

При it ер 10. Хлоргпдрят 2- (2,4-дпметоксисЬеFIèë) 1Н-иitидязо (4,5-6) ппридпня.

Смесь 300 мг (4-хлорянплид) 2,4-димето кснбензойной кислоты и 110 мг 2,3-диаминопир пина порциями добавляют к 3 мл хлорокиси фосфора прп перемешпвании. Затем в течение 8 час нагpoBBIQT с обратным холо дильником, зятем хлорокпсь фосфора упаривают в вакууме, остаток растирают с 2 н. со;15l HoA 1 Itc toToH, tIoJIi IPHllbIft твердыЙ иродуET отфильтровывают и пеоекрпсталлизовывают из воды; т. пл. 237 — 238 С.

П р и it е р 11. Хлоргидрят 2 (2,4-диметокспфенпл) 1Н-пмпдазо (4,5-6) пирпдина.

600 мг (4-хлоранплпд) -2,4-дпметоксибензой.toft кислоты в смеси пз 5 in бензола и

2 мл тпонплхлорпдя в течение 3 чяс нагревают с обратным холодильником. После упаривапия получают сырой хлорид 2,4-диметокси (4-хлорйенпл) -бензимидной кислоты в виде масла. его р".отворяют в 9 in толуола и добавляют к раствору 200 мг 2,3-дпаминопириди на в 10 мл пзопропанола и смесь в тече7 ! гне 10 ь!нн .нагревают до температуры 70 С.

Полученный при этом Х- (4-хлорфенил) -Х (2-амппо-3-пприднл) амндингндрсхлорид 2,4

-!иметоксибензойной кислоты не выс!еляют, а после упарилация изопропанола и вакууме растворяют с 20 мл гликоля и в течение

10 мпн нагре!ва!от с обратным холодильником.

Затем дооавляют воду, подщелачивают кон це;!трирсванн! !м аммиаком, экст рагиру!от этплацетатом и разделяют аналогнч!!о примеру 4; т. пл. 237 — 238"С.

П р и м с р 12. Хлоргпдрат 2- (2,4-диметок:нфснил) I Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

100 мг 2,3-дна.!и»оп;!рид?!на, 200 мг 2,4-ди

i!стсксибензон?п рпла и 400 мг моногндрата и ?! p !!Тол1 слд л ьфо кисл с Гь! съ!еш?!Ва?ст II

3,5 час !!агревак?т прп температуре до 160 С.

Продукт затем растирают с разба вленным !!.,!миаксм и этнлапетатом Io поллого раство рс:!ия. Воднус фазу повторно экстрагируют э нлацетатом. Соединен!ыс уксуоноэфирные фазы экстрагнруют небольш!!х! количеством

2 и. соляной кислоты, нз которой через некоторое время выкристаллизовывается продукт; т. пл. 237 — 238 С.

Пример 13. 2- (3,4,5-триметоксн!Ьени;!)- I Н-имидазо (4,5-Ь) пирндин.

3,4 г моиогидрата паратолуолсульфокислоты и 15 мл бензола нагревают до 120 С до полного упаривания бснзсла. Затем дîсавляют 1,1 г 2,3-,диаминоп!!рындина и 2 г нитрил-!

3,4,5-триьметоксибензойной кислоты и эту смесь в течен!ие 2 час нагревают при темпера туре 150 С. После охлаждения добавляют воду, экастрагируют этилацетатом, органическую фазу промывают .разбавленным расгворсм едкого натра, упаривают и остаток перек1?исталлизо вывают нз изспропано IB — пст. ролейного эфира; т. пл. 226 С.

П р и м Llp 14. 2- (3,4,5-трнметоксифепил)- I Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Смесь 4,2 г 3,4,5-триметокоибензойной кислоты и 2,2 г 2,3-диаминопиридина в 40 мл хлорокиси фосфора в течение 2 час кипятят с обратным холодильником. Затем хлорок!!сь фосфора отгоня!от, остаток смешива!от с Ic дяпсй,водой и осажденный твердый продукт отфильтровывают. Продукт раст!воря!от в горячей воде, подщелачивают концентрирован ным аммиаком, осадок отфильтровыва!от и пгрекристаллизовь!вают из небольшого количества изопропанола; т. пл. 225 — 226еС.

Пример 15. 2- (2,5-диметоксифеннл)—

-1Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Л. Морфолид 2,5-диметокситиобензойной кислоты. Смесь 10 r 22,5-диметоксибензальдсгида, 10 г морфолина и 4 г ccpbt в течение

3,5 час нагревают до температуры 130 С и за тем растворяют в 300 мл repave!o эта иола

Осажденный при охла?кде нии продукт перекристаллизовывают из этанола; т. пл. 127 С.

Б. Морфол идйод ид метил-2,5-диметокснтиобонзойной кислоты. 6 г морфолида 2,5-диме тсксптиобензой ой кислоты, 6,5 г йодистого метила и 30 мл ацетона в течение 8 час на8 гревают с обрат!ным холодильником. Затем осажденный т вердый продукт отфильтровыва-! ст и промывают эфиром и используют далее без очистки.

;? В, 2 - (2,5-димето ксифенил) - I Н-имидазо(4,5-Ь)-пиридин.

2 г мерфолидйодида метил-2,5-диметокситнсбензойной кислоты и 1,1 г 2,3-,диаминопиридпна в 30 мл гли коля в течение 40 мин нагрсвают до 130 С. Затем выливают на ледя» ю воду, отфильтровывают и перекристаллизовь!вают из этанола — воды; т. пл. 235 С.

Пример 16. 2- (4-оксифенил) -I Н-имилазо (4,5-Ь) пиридин. . . Морфолид 4-окситиобензойной кислоты.

Получают аналогично примеру 15 а из 12,2 г

-1 сксибензальдегида, 16 г морфолина и 3,2 г

"ры; т. пл. 205 С.

Б. Мор фолидйодид метил-4-окситиобензой-!!ой кислоты. Получают аналогично примеру

15 б из 14,4 г морфолида 4-окситиобензойной кислоты и 2,1 г йодистого метила в 100 мл ацетона; т. пл. 181 С.

B. 2 - (4-оксифенил) - IH-имидазо (4,5-Ь)

»прид!ш. 1,84 г морфолидйодида метил-4-окс .!тпобе нзойной кислоты с 1,1 r 2,3-диаминоtI и.,tридина в 30 мл гликоля в течение 20 мин нагревают до 130 С. Осажденный после охлаждения продукт растворяют в растворе ед

Зп кого нат ра и осаждают кислотой.

П р и,м е р 17. Хлоргидрат 2- (4-метокси-2 (3-хлорпропокси) фенил) - I Н-имидазо (4,5-bj

-!»!ридина.

A. Морфолид 4-метскс и-2- (3-хлорпропоЗ ксн) -бензойной кислоты. 21,9 г морфолида 2скс!!-4-мето ксибензойной кислоты растворяют

v, 200 in диметилформамида и добавляют

11,2 г третичного бутилата калия. После того, как все раcTBopHJlocb, добавляют 50 г 1-хлор40 3-бро?!пропана и в течение 2 час нагревают до 130 С. Затем упа ривают в вакууме, остаtcк растворяют в этилацетате, промывают раствором едкого патра и водой, упаривают. затем нспользу!ст далее бсз дополнительной очистк!!.

Б, Хлоргидрат 2 (4-метокси-2 (3-хлсрпропоксн) -фонил) - I Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина. 20 г морфолида 4-метокси-2- (3-хлорпропскси) -бензойной кислоты, 7 г 2,3-диамино;,!! »яр»дина и 170 мл хл рокиои фосфора B течеи te 2 час нагревают с обрат ным холодильником. После упаривания хлорокиси фосфора к остатку добавляют воду, нейтрализуют ра ст ором едкого патра, экстрагируют этилацетатом, осаждают гидрохлорид прибавлением

HCI; т. пл. 198 С (разложение).

Пример 18. Хлоргид рат 2 (4-метокси-2-(2-хлорэтокси) - фенил) - IH-имидазо (4,5-Ь) —,пир идина. бо Л. Морфолид 4-метокси-2- (2-оксиэтокси) .

-бензойной кислоты. 23,7 г морфолида 2-окси-4-метоксибензойной кислоты, 33,6 г третичного бутилата калия,и 37,4 г этиленбромгидрина в 100 мл диметилформамида в течение р5 6 час нагревают до 120 С. После упаривания

563917

9 в вакууме растворяют в CHCI>, промывают раствором едкого натра, водой и уп»1р ивают.

Б. Хлоргидрат 2 (4-меток<си-2- (2-хлорэтокси) - фенил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

2,8 г морфолида 4-метокси-2- (2-оксиэтокси)-бензойной кислоты, 1,1 г 2,3-диаминопиридина и 20 мл хлорокиси фосфора в течение

2 час кипятят с обрат ным xoJIo+H;IBHHJKQM, После у1паривания добавляют воду, нейтрализуют, экстрагируют этилацетатоM и эфирной соляной иислотой осаждают хлоргидрат; т. пл.

110 С (разложение).

П р им е р 19. Хлоргидрат 2 (4-метокси-2(3-хлорпропокси) -фенил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

А. Анилид 4-метокси-2 (3-хлорпропокси)

-бензойной кислоты. 2,5 г »нилин!да 2-окси-4-метоксибензойной кислоты, 5 мл 1-хлор-3-opovrI1ipol1aJHa, 1,12 г третичного бутилата калия и 20 мл дииетилформамида в теченис

2 час нагревают до 130 С. Затем упаривают в вакууме, добавляют воду и отфильт1ровывают: т. пл. 87 — 90 С.

Б. Хлоргидрат 2- (4- метокси-2- (3-хлорпропокаи) -фенил) 1Н-ииидазо (4,5-b) пиридина. Получают аналогично примеру 17 б из анилида 4-метокси-2- (3-хлорпропокси) -бепзойной кислоты и 2,3-.диаминоппридина; т. пл.

198 С.

П р и и eJp 20. 2- (4-метокси-2- (3-морфол11нопропокси) -фенил) -1Н-имндазо (4,5-Ь) пнридин.

0,5 r хлор<пидрата 2 (4-метокси-2- (3-хлорпропокси) фенил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пир идина с 5 мл морфолина в течение 4,5 час нагревают с обратным холодильHHJKovl. Затем добавляют воду, отфильтровывают и перекрпсталлизовывают из воды; т. пл. 108 — 110 С.

П р ии ер 21. 2- (4-метокси-2- (2- (4-фепил-1- п иперазинил) -этокси) -фенил) 1Н-им,дазо (4,5-Ь) пири ди н.

Получают.из 1,7 г 2- (4-метокси-2 (2-хлорэтокси) -фенил) 1Н-имидазо (4,5-Ь) .пиридина и 3,2 г 1-фенилпиперази на иипячением в эта поле в течение 8 час; т. пл. 164 †1 С (из изопропанола).

Пример 22. Хлоргидрат 2- (4-метокси-2(3-диметиламинопропокси) -фенил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

1,8 г хлоргидрата 2- (4-1метокси-2- (3-хлор пропснси) -фенил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридипа и 20 мл насыщенного .раствора диметиламина в эта ноле в течение 8 чяс нагревают до

100 С. Затем упаривают в,вакууме и перек1ристалл изовывают из изопропанола; т. пл. 209—

210 С.

Пример 23. Дихлоргидрат 2- (4-метокси-2- (3-диметиламинопропокси) - фенпл) — 1Н-имидазо (4,5-b) пири дина.

1,64 г мо рфолида 4-х!етокси-2- (3-димет иламино!Пропо кси) -тиобензойной кислоты раст воряют в смеси из 17 мл ледяной уксусной кислоты и 3 мл ацетангидрида, добавляют 1 мл диметилсульфата и в тече5

1О !

".о

3i)

10 ш!е одного часа нагревают и» паровой бане.

3aTc I < пярпВ»1от В Ваю 3 .

Jl0H l:.l1c 1oTbl Р аствоР Я !от в 1:- »! 1 P IHIIO 1Я, д0бязляют 0,7 г 2,3-днам !поп:!р:!дппа и в тсче1гие 2 ча" JIBTpoBBJOT до IGO=C, Затем вылпва ю т B 00 м л B 0 3, bl, де б» В.1 H Io T 0 .

П р и м с р 24. Хлорп!драт 2 (2,4-дпмето ксифенил) - I H-:Jlìlläaço (4,5-b) пприднпа.

2,2 г 2,3-дпамппоппридп<на, 6,8 г пмидхлорида морфолипа 2,4-дпистокспбензойной кпс. лоты и 12 мл триэтилах!4!ня в 10 мл диэтплепглпкольдпмстплового эфира в течение

0,5 час нагревают до 120 C. К реякциснно1! смеси после охлаждения добавляют .воду, экстрагпруют хлороформом и органическую ф»эк "TJpaTпр < IOT 2 H. C0. 1JIJIOII кпс IOTOII. Полученный пз соляпокпслого раствор» желтый

oc330I обрабатывают аммиаком и очищают хроматографией па колонке. Из ацетона раствором HCI в эфире снова осаждают хлоргидрат; т. пл. 237 — 238 С.

Пример 25. Хлоргпдрат 2- (2,4-диметоксифенил) - I Н-пмпдазо (4,5-b) ппрпдпна.

Получают пз 1,! г 2,3-<дпампноппридина и

3,5 г ан»пдр;1да 2,4-днметоксибснзойной кислоты путем пагрсванп", 5 чяс до 180 С. Разделение осушествля1от ».J»ëoãJJ÷JIO примеру 26; т. JJ;J. 236 — 238 С.

Пример 26. Хлоргпдрат 2- (2-метоксифенил) - I Н-,имп.1азо (4,5-Ь) ппрпдипа.

Л. М0pфо1пд 2-, !етокситп0бспзойной кислоты. 34 г 2-метокclloe;laaльдсгпда, 16 г серы и 32,6 г морфолп » в тc«CHJIC 3 час нагревают до 120 С. Полученную смесь растворяют 3 этян0.1г, ф1!.1ьтру10т, охляжд<пот и осажде<ппые желтые кр1!Ст!1.1.11.! отсасывают. Выход

54,1 г (91",, от TcopJIII); т. пл. 80 — 82 C.

Б. Морфо.1П1метплйод!!д 2-метоксптиобензойпой кп=л" ты. 47,4 морфолнда 2-метоксптпобепзойной кислоты в 150 мл ацетона с

25 мл йодистого мст !л» в течение 1 час IIB гр:B»ют с ооpаTным xocloд !львенком и послi

Ох1»ждс!!Пл Отея 1!В»!От 0 аждс пяlhlc жс1тые кристаллы.. Выход 64,4 г (85 ",: от теории); т. пл. 162 — 164 С.

В. 2 (2-метокспф.ппл) 111-:1мпд»зо (4,5-b) ппрпдпн. 19 г морфол !дмст;!лйодпд» 2-метоксптпсбеп»01!По!! кислоты и 8,7 " 2,3-дпамппоП-1рпдп I«В 0 м.l глllк0,1.1 В ТС ICHJIC 3

НС1 в эфире; т. пл. 233 — 234 С.

П р.и м е р 27. Хлоргидрат 2- (2-,метоксифенил) -3-метил-311-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично:примеру 26 из 2-мстилами но-3-аминопи ридина и морфолидметилйодида 2-метокснтиобензойной кислоты; т. пл.

208 †2 С.

Пример 28. Хлоргидрат 2- (2- (2-метоксиэтокси) фепил) -1Н-имидазо (4,5-b) п иридина.

Получают аналогично примеру 26 из»орфолидметилйодида 2- (2-метоксиэтокси) -тиобензойной кислоты и 2,3-диамино пиридина; т. пл. 170 — 172"С.

П,р и м е р 29. Хлоргидрат 2 (4-,мето ксифенил) -1Н-:ими дазо (4,5-б) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из»орфолидметилйодида 4-метокситиобензойной кислоты (т. пл. 142 — 144 С) н 2,3-диаминопиридина; т. пл. 243 — 245 С.

П р и м eip 30. Хлоргидрат 2- (3-метокси-4оксифанил) -1H-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 3-метокс и-4-окситиобензойной кислоты (т. пл. 178 — 180 С) и 2,3-ди аминопиридипа; т. пл. 251 — 254 С.

П р.и,м е р 31. Хлоргидрат 2- (2,3-диметоксифенил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2,3-диметокситиобензойной кислоты (т. пл. 138 — 140 С) и 2,3-,диамино п иридина; т.,пл. 270 — 272 С.

П р и м е,р 32. Хлоргидрат 2 (2-окси-4-метоксифенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично п римеру 26 из морфолидметилйодида 2-окси-4-мето кситиобен зойной кислоты (т. пл. 180 — 181 С) и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 190 — 192 С (разломе ние); т. пл. свободного основания 292 — 293 С.

Пример 33. Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) 1Н-им и дазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2,4-диметокситпобензойной кислоты (т. пл. 138 — 140 С, разложение) и

2,3-диаминопиридина; т. пл. 238 С (из метанола).

Пример 34. Хлоргидрат 2 (2,4-диметоксифенил) -6-метил-1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 35 из 2,3-,диамино-5-метилпиридина и морфолидметил йодида 2,4-диметокситиобензойной кислоты т. пл. 230 †2 С.

Пример 36, Хлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) -5-метил-1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 33 из 2,3-диамино-6-метилпир идина и морфолидметилйодида 2,4-диметокситиобензойной кислоты; т. пл. 245 — 246 С, 5

Зо

12

Пр и мер 37. Хлоргидрат 2- (2,4-диметокоифонил) -6-хлор-1Н-имидазо (4,5-b) пи ридина.

Получают аналогично примеру 33 нз 2,3-диамино-5-хлорпиридина и морфолидметилйоди да 2,4-диметоксибензойной кислоты; т. пл.

253 †2 С.

Пример 38. Хлоргидрат 2- (2-этокси-4метоисифенил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолндметилйодида 2-этокси-4-метокситиобензойной кислоты (т. пл. 152 — 154 С) и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 228 †2 С.

Пример 39. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-этоксифонил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2-метокаи-4-этокситиобен. зойной кислоты и 2,3.диаминопиридина; т. пл.

224 — 225 С (из метанола).

Пример 40. Хлоргидрат 2- (2,4-диэток=ифенил) 1Н-,имидазо (4,5-b) пи ридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2,4-,диэтокситиобензойной кислоты и 2,3-диаминопир идина; т. II;I. 224—

226 С.

П р и м еу 41. Хлоргидрат 2- (2- (2-оксиэтоксн) -4-метоксифенил) -1Н имидазо (4,5-b) пириднна.

Получают аналогично примеру 26 из мор фолидметилйодида 2- (3-оксипропокси) -4-мекситиобензойной кислоты и 2,3-,диаминопиридина; т. пл. 237 — 239 С.

Пример 42. Хлоргидрат 2 (2 (3-оксипропокси) -4-метоксифенил) 1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2- (3-оксипропокси) -4-метокситиобензойной кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 170 С (спекание).

Пример 43. Хлоргидрат (2- (2-метоксиэтокси) -4-метокоифенил) - 1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2- (метоксиэто иси) -4-метокситиобензойной кислоты и 2,3-диам инопирндина; т. пл. 191 — 19ТС.

Пример 44. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4- (2-мегилмеркаптоэтокси) -фанил) 1Н-имида зо (4,5-Ь) пиридина.

Л. 4- (2- метилмеркаптоэтокси) -2-оксибензальдегид. 12 г 2,4-диоксибензальдегида и

9,6 г т ретичного бутилата калия растворяют в

50 мл этиленгликольмонометилового эфир а, добавляют 9,6 г метилмер ка птоэтилхлорида и реакционную смесь перемешивают в течение

8 час при 80 С (температура бани). После удаления растворителя остаток расгворяют в разбавленном растворе едкого натра, смесь два раза э кастрагируют хлороформом, водный щелочной раствор отделяют, подкисляют экстрагируют хлороформом, сушат и упаривают. Остаток очищают хроматографией на колснке (силикагель). Полученное таким образом вещество используют без дальнейшей очистки.

563917

13

Ь. 4 (2-метилмсркаптоэтокси) 2-метоксибензальдегид 9,7 г 4- (2-метилмеркаптоэтокси) -2-оксибензальдегида вместе с 6,7 г третичного бутилата калия растворяют в этаноле, добавляют 4,3 мл диметилсульфата и в течение 3 час нагревают с обратным холодильником. По истечении этого времени добавляют еще диметилсульфат и еще в течение

1 час нагревают. После отгонки этанола к ос татку прибавляют смесь вода — хлороформ, добавляют 2 н. раствор едкого натра, отделяют органичеакую фазу, промывают водой, c) шат и упаривают; т. пл. 99 — 100 С (из циклогексана).

В. Морфолид 4 (2-метилмеркаптоэтокси)-2-метокситиобензойной кислоты. Получают анало|гично примеру 26 из 4- (2-метилмвркаптоэто|кси) - 2-метоксибензальдегида; т. пл.

131 — 132"C (из этанола).

Г. Хлор гидр ат 2- (2-м етокси-4- (2-м етилмеркаптоэтокои) фенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина; 5,4 г морфолида 4- (2-метилмеркаптоэтокси) 2-метокситиобопзойной,кислоты вместе с 1,2 мл йодистого метила в 50 мл ацетона в течение 1,5 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения удаля|от раст ворптель и .полученный оиропообразный остаток с 3,6 г 2,3-диаминопиридина в 20 мл гликоля в течение 1,5 час нагревают до 120 С, разбавляют водой и экстрагируют хлороформом. Затем к органической фазе добавляют 3 н. соляную кислоту, выделившийся желтый оса до к отсасывают; т. пл. 197 — 199 С (из метанола).

Пр им ер 45. Хлорпидрат 2- (2-метокси-4 (2-этилмеркаптоэтокси) -фенил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 44 лз морфолида 4- (2-этилмеркаптоэтокси) 2-метокситиобепзойной кислоты и 2,3-диами нопиридина.

Очистку целе вого продукта осуществляют путем хроматопрафии на силикагеле и осаждения хлоргидрата посредством растворения основания в ацетоне и,прибавления избытка

НС1 в эфире; т. пл. 195 — 196"С.

Пример 46. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-(3 - метилмеркаптопропокси) - фенил) - 1Н-имидазо,4,5-b) ïèðèäèíà.

Получают аналогично примеру 44 из мор фолида 4- (3-метилмеркаптопропокси) 2-мстокоитиобензойной кислоты и 2,3-,диаминопиридина; т..пл. 189 — 191 С (разложение).

Пример 47. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4

- (3-этилмеркаптопропокси) -фенил) -1H-имида зо (4,5-о) пиридина.

Г1олучают аналогично пр имеру 44 из мор фолида 4- (3-этилмеркаптопропокси) -2-метокситиобензойной кислоты и 2,3-диаминопиридпна; т. пл. 183 — 185 C (разложенпе).

Пример 48. 2- (2- (2-метилмеркаптоэтокои) 4-метоксифснил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 44 из морфолида 2 (2-метилмеркаптоэтокси) -4-мето 0

t5

Зо

50 ) Э

14 кситнобензойной кислоты и 2,3-дпампноппри дина; т. пл. 204 — 206=C (разложоппе).

П р и м с р 49. Хлоргидрат 2 (2- (2-этнлмеркаптоэтокси) -4-метоксифенпл) 1Н-имндазо (4,5-b) пиридпна.

Получают аналогично примеру 44 из мор фолнда 2- (2-этплмер каптоэтоксн) -4-метоксп тиобепзойной кислоты н 2,3-диампноп нридн,на; т. пл. 193 — 195 С.

При it ер 50. Хлоргидрат 2- (2- (3-метилмеркаптопропокси) 4-метоксифонил) -1H-uit tt дазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 44 из морфолида 2- (3-метнлмеркаптопропокси) -4-метокснтиобензойной кислоты II 2,3-днаминоппрпдпна; т. пл. 191 — 193 С.

Пример 51. Хлоргидрат 2 (2 (3-этил меркаптопропокси) -4-метоксифенил) 1Н-Ititttда".о (4,5-b) пиридпна.

Получают аналогично примеру 44 нз»ор фолида 2- (3-этилмеркаптопропокси) - 4 -метокситиобензойной кислоты н 2,3-днампнопирпдн н а; т. пл. 187 — 189 С.

П р и it е р 52. Хлоргпдрат 2- 2,3,4-трнметоксифенил) -1Н-нмпдазо- (4,5-Ь) -пнрндина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметплйодида 2,3,4-триметокситиобензойной кислоты (т. пл. 147 — 150 С) и 2,3-диамп нопиридина; т. пл. 231 — 233 С (разложение).

Пример 53. Хлоргидрат 2 (2-метокси-3,4-метилендиокси-фенил) 1Н-импдазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2-метокси-3,4-метилендиокситиобензойной кислоты (т. пл. 109 †1 С) и 2,3-.диаминопиридина; т. пл. 266 †2 С.

П р» м е р 54. Хлоргпдрат 2 (2,4-диметокси-3-оксифенил) -1Н-пмидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфол идмстилйодида 2,4-диметокси-З-окситиобенззйной кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 115 — 118 С.

П р н м е р 55. Хлоргидрат 2- (2-,метоксп-4-хлорфснил) -1Н-пмидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 нз морфолидметилйодида 2-метокси-4-хлор гиобен зойной кислоты и 2,3-диаминоппридина; т. пл.

302 †3 С.

П p» it е р 56. Хлоргидрат 2- (2-:метокси-4-мстнлфенил) 1Н-пмидазо (4,5-b) пнридпна, Получают аналогично примеру 26 нз морфолндметилйодпда 2-метоксп-4-.метнлтиобензойной ки=лоты и 2,3-днам :Itotlltpttqtttta; т. пл.

256 С (разложение) .

П р и il е р 57. Хлоргндр IT 2 (2-этоксн

-4-метплфенил) 1Н-имндазо (4,5-6) пнрндина.

Получают аналогияilo примеру 26 нз морфолндметплйодида 2-этоксп-4-itстплтиобснзойнсй кн "лоты (т. пл, 142 — 144"C) и 2,3-днампнспнрпдпна т. пл. 224 — 225 С (разложение).

Г1 р и it е р 58. Хлоргпдрат 2- (2-мстоксп-4-м=тилмеркаптофсннл) -1Н-пмнд.-.зо (4,5-b) пнридпна.

563917

1;)

Получают àíà",огичцо примеру 26 из морфоли дя 2-ОКсН-4-l етилмер каптобензойноЙ кис лоты (т. пл. 124 — 129 С) и 2,3-дияминоп ирпдина; т. пл. 232 — 234 С.

П р и,м е р 59. Хлоргидрат 2- (2-метокси-5-метилмеркаптофенил) - 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолида 2-метокси-5-,мет илмеркаптобензойной кислоты (т. пл. 106 — 108 С) и 2,3-,диаминопиридина; т. пл. 247 — 248 С, П р им е р 60. Хлоргидрат 2- (2-метокси4 -этилмеркяптофенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина, Получают аналогично при меру 26 из морфолида 2-метокси-4-этилмеркаптобензойной кислоты rr 2,3-диаминопиридипа; т. пл. 215—

217 С.

Пример 61. Хлоргидрат 2 (2-метилмеркаптофенил) -! Н-имидязо (4,5-b) пприд ина.

Получают а.raлогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2-метилмеркаптотиобензойной кислоты и 2,3-.диаминопиридина; т. пл

185- — 187 С.

П р и,м е р 62. Хлоргидрат 2- (2,4-бисметилмеркаптофеrrил) 1Н-.rnrrsgaao (4,о-Ь) rr>грг дина.

Получают аналогично примеру 26 из морфол идметилйодидя 2,4-оисметилмеркаптотио бензойной кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 249 — 250 С.

Пример 63. Хлоргидрат 2 (2- (2-метилмеркаптоэтокси) -4-метилмеркаптофенил) 1Н.

-им и дазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйо!дида 2- (2-метилмеркаптоэтокси) -4-метилмер каптотиобензойной кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 180 — 182 С.

П.р и м ер 64. Дихлоргидрат 2 (2 -(2-диэтиламиноэтоксп) -4-метил фе нил) -1Н- нмидазо (4,5-Ь) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодидхлоргидрата 2- (2-,диэтил аминоэтокси) 4-метилтиобензойной кислоты и 2,3-,диаминопиридина; т. пл. 221 †2 С.

Пример 65. Хлоргидрат 2- (2-аллилокси-4-метоксифенил) -1Н-импдазо (4,5-b) пиридина.

16,5 г морфолида 2-аллилокси-4-,метоксибе нзойной кислоты и 7,1 г 2,3-диаминопириди на тщательно смешивают и измельчают в .по рошок, затем, размешивая, по каплям добавляют 30 мл хлорокиаи фосфора. Затем реакционную смесь в течение 3 час нагревают с обратным холодильником, после этого хлорокись фосфора удаляют, остаток смешивают с ледяной водой. Подщелачи вают аммиаком, экстрагируют хлороформом, органический ра

cTlBор экспрагируют 2 н. соляHîé,кислотой, повторно подщелач ивают аммиаком, снова экстрагируют хлороформом, хлороформный распвор сушат, обрабатывают активным углем, фильтруют и упаривают. Остаток раство. ряют в ацетоне и осаждают свегло-желтый

Зо

Э,Э

qr>

16 хлоргидрят раствором HCI в эфире; т. пл.

189 †1 С.

Пример 66. Хлоргид рат 2- (2,4,5-триметоксифенил) -1Н- имидазо (4,5-b) пиридина.

Л. 2- (2,4,5-триметоксифе|нил) -1,3-дитиола нпййодид. 50 г 1,2,4-триметоксибензола и

150 г 2-метилмеркапто-1,3-дитиоланий метосульфата размешивают в 600 мл ледяной уксусной кислоты в течение 4 час при темпера туре оани 70 С. Затем удаляют рас1воритель, остаток растворяют в смеси хлороформ — водя, водную фазу смешивают с избытком,раствора йодида,калия, при этом продукт выделяется в виде окрашенных в оранжевый цвет кристаллов, которые используют далее без очистки.

Б. Хлоргидрат 2- (2,4,5-триметоксифенил)1Н-,имидазо (4,5-Ь) пиридина.

3,8 г 2 (2,4,5-триметоксифенил) -1,3-дитиоланиййодида и 2,2 г 2,3-диаминопиридина в

40 мл г,тиколя,в течение 10 мин нагревают до

200 С. После охлаждения экстрагируют про стым эфиром и затем хлороформом. Хлороформпый раствор экстрагируют 2 н. соляной кнслотой, желтый осадок отсасывают и перекристаллизовывают из гликоля; т. пл. 278—

280 С.

П р и м elp 67. Хлоргидрат 2- (2,4,6-триметоксифе нил) -1Н- имидазо (4,5-b) пиридина.

А. 2- (2,4,6-триметоксифенил) 1,3-дипиола ниййодид. 33,6 г флороглицинтриметилового эфира и 105 г метосульфата 2-метилмеркапто 1,3-дитиолания в 200 мл ледяной уксусной кислоты в течение 6 час выдерживают при

75=С, осажденные после стояния в течение но

rrr;кристаллы отсасывают, растворяют в воде и Йодид осаждают раствором йодистого калия; т. пл. 153 — 154 С.

Б. Хлоргидрат 2- (2,4,6-тримето ксифенил)1Н-имидазо (4,5-b) пи ридина.

4 г 2- (2,4,6-тр иметоксифенил) -1,3-дитиоланиййод ида, 2,2 г 2,3-диаминопиридина и

5 г среднего уисуснокислого свинца в 75 мл гликоля в течение 10 мин нагревают, затем отфильтровывают от осажденной свинцовой соли, фильтрат разбавляют водой и осажден ный продукт отсасывают. После распворения в метаноле, содержащем НС1 продукт очищают на колонке с силикагелем (растворитель хлороформ — метанол 9:1); т. пл. 241 — 244 С (из эта ноля).

Пример 68. Хлоргидрат 2- (2,4-диоксифенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 67 из 3-окси-4- (1,3 -дитиациклопентилиден - (2 ) - циклогексадиен -2,5) -она- (1) и 2,3-диаминопир иди и а; т. пл. 298 — 301 С.

Пример 69. Хлогидрат 2- (4-диметиламинофенил) 1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

Получают аналогично примеру 67 из 2 (4-диметиламинофенил) - 1,3-тиоланиййодида и 2,3-диаминопиридина в н-прона ноле; т. пл.

337 †3 С.

Пример 70. Хлоргидрат 2- (2-метокси5639!7

17

4-диметпламинофенил) 1Н-импдазо (4,5-b) пнридина.

А. 2- (2-метокси- 4 -диметиламинофенил)

- 1,3-дитиоланиййо дид. 22,6 г 3-диметиламиноанизола, 43,2 г метосульфата 2-метилмеркап"î-1,3-дитиолания, 150 мл ледяной уксусной кислоты и 22,5 мл пиридина, в течение 0,5 час нагревают с обратным холодильником. После охлаждения выливают в водный раствор йоднстсго калия, осажденный продукт отсасывают и сушат; т. пл. 189 — 195 С (нз диметилформ ам яда) .

Б, Хлогидрат 2 (2-метокси-4-,диметиламинофенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина. Получают аналогично примеру 40 из 2 (2-,метокси-4-диметиламинофенил) -1,3-дитиоланиййодида и 2,3-диаминопиридина; т. пл. 258—

260 С (из метанола)

Пример 71. Хлоргидрат 2- (2-метилсульфинилфепил) 1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридиня.

1,35 г 2- (2-метилмеркаптофенил) -1Н-имидазо (4,5-b) п иридина растворяют в 20 мл ледяной уксусной кислоты и по каплям добав. ляют 0,64 г 30 /о-ной перекиси водорода, ра створенной в 5 мл ледяной уксусной кислоты.

После отстаивания в течение ночи разбавля ют водой, нейтрализуют бикарбонатом натрия и осажденный продукт отсасывают и сушат. Путем,доба влония АС1 в эфире к метанольному раствору вещества получают бесцветный хлор гидрат; т. пл. 205 — 210 С.

П р и м е.р 72. Хлоргидрат 2- (3-метилсуль фонилфенил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

450 мг хлоргидрата 2 (2-метилмеркаптофенил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина и 370 мг

30 /о- ной перекиси водорода в 20 мл ледя ной уксусной кислоты в течение трех часов нагре вают до 70 С. После упари вания и растирания с,петролейным эфиром выкристаллизовы вается желаемый продукт; т. пл. 259 — 262 С (из пропанола).

Пример 73, Хлоргидрат 2 (2- (2-.метилсульфинилэтокси) фенил) -1Н-ими дазо (4,5-b) пиридина.

A. Хлоргидрат 2- (2 (2-метилмеркаптоэтокси) -фенил) 1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 26 из морфолидметилйодида 2 (2-метилмер каптоэтокси)тиобанзойной кислоты и 2,3-диаминопири дина; т. пл. 138 — 140 С.

Б, Хлоргидрат 2- (2 (2-,метилсульфинилэтокси) -фенил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

4,3 г хло ргидрата 2- (2 (2-метилмеркапто этокси) -фенил) -1Н-имидазо (4,5 b) пиридина и 1,5 г 30 /о-ной перекиси, водорода в 100 мл ледяной уксусной кислоты перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре и исходную смесь оставляют стоять в течение ночи. Затем разба вля1от водой, нейтрализуют бикар бонатом и экстрагируют хлороформом.

Хлороформный экстракт упаривают, остаток растворяют в ацетоне и хлоргидрат осаждают раствором НС! в метаноле; т. пл. 163 — 165 C.

Прям ер 74, Хлоргидрат 2 (2- (2-метил5

50 ь

18 сульфонплэтоксн) 4-метокснфенил) - Н-нмидазо (4,5-b) пнрндина.

Получают аналогично примеру 73 нз хлор гидрата 2- (2 (2-метилмеркаптоэтокси) 4-ме токоифснил) 1Н-нмидазо (4,5-b) пиридина; т. пл. 231 — 232 С.

Пример 75. 2- (2- (2-этнлсульфинилэтокси) 4-метоксифеHèë) -1Н-имндазо (4,5-b) пнридин.

Получают аналогично примеру 73 б из хлоргидрата 2- (2- (2-этилмеркаптоэтокси) -4.метоксифенил) 1Н-имидазо (4,5 Ь) лиридина; т. пл. 188 — 189 С.

Пример 76. 2 (2- (3-метилсульфинилпропокси) 4-.метоксифенил) -1Н-имидазо (4,5Ь) пиридин.

Получают аналогично примеру 73 б из хлоргидрата 2 (2- (3-метилмеркаптопропокси) 4-метоксифенил)- -1Н- имидазо (4,5-Ь) пи ридина; т.,пл. 132 — 133 С.

Пример 77. 2- (2 (3-этилсульфинилпропскси) 4-метоксифенил) - 1Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Получают аналогично .примеру 73 б из хлоргидрата 2- (2- (3-этилмеркаптопропокси)4-метоксифенил) -1Н-имндазо (4,5-Ь) пириднна; т. пл. 126 — 127 C.

Пример 78. Хлоргидрат 2- (2-метокси

-4-метилсульфинилфвнил) 1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

6,6 г 2- (2-метокси-4-метил меркаптофенил) .

-1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина растворяют в

100 мл хлороформа и при температурах от — 15 до — 20 С в течение 5 час по,каплям прибавляют раствор 2,96 г З-.перекиси хлорбензойной кислоты в 600,мл хлороформа. 3атем экстраги руют разбавленным раствором бикарбоната натрия, хлороформный раствор сушат н упаривают. Остаток очищают на колонке с сили кагелем (раствор итель хлоро форм — метанол 9: 1). Путем добавления раствора НС1 в эфире к метанольному раствору основания, получают желтый хлоргидрат; т. пл. 154 — 155 С.

Пример 79. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4-метилсульфонилфенил) - 1Н-имидазо (4,5-b) пирндина.

Получают аналогично примеру 72 из хлоргидрата 2-(2-метокси-4-метилмеркаптофенил)-! Н-имидазо (4,5-b) пиридина; т. пл. 240—

242 С.

Пример 80. Хлорги драт 2- (2-метокси-4-этнлсульфннилфеннл) -1Н-имидазо 14,5-b) пнридина.

Получают аналогично примеру 78 из 2-(2метокси -4-этилмеркаптофеннл) -1Н -имидазо (4,5-Ь) пиридина; т. пл. 121- 123"C.

П р им е р 81. 2 (2 (2-метилсульфинилэтокси) 4-метилмеркаптофенил) 1Н-нмидазо (4,5-Ь) пиридин.

Получают аналогично примеру 78 из 2 (2- (2-,метилмер каптоэтжси) - 4-метилмеркад тофенил) 1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина и 1 эквивалента 3-хлорнадбензойной кислоты; т. пл.

191 192 С (из ацетона).

5639

19

П р и м с р 82. 2 (2- (2-мет илсульфинплэтскси) -4-метилсульфинплфенил) -I H-имидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 78 из 2(2- (2-метилсульфинилэтокси) -4-метилмеркап- 5 тофенил) -IH-имидазо (4,5-6) ппридина и одного эквивалента 3-хлорнадбензойной кислоты; т. пл. 190 †1 С.

П р.и мер 83. Хлоргидрат 2- (2 (2-метилсульфинилэтоксп) - 4 - метилфенил) - IН-ими- to дазо, 4,5-6) пиридина.

Получа|от аналогично примеру 73 б из хлсрп1драта 2 (2- (2-метплмеркаптоэтокси)

-4-метилфенил) I Н-пмидазо (4,5-Ь) пиридпна; т. пл. 191 — 192 С (из ацетонаэфира). 15

П р и м ер 84. Хлоргидрат 2- (2- (2-метилсульфинилэтоксп) -4-хлорфенил) — IН-имидазо

14,5-6) пиридина.

Получают аналогично,примеру 73 б пз

i.toðãèäðàòа 2- (2- (2-метплмеркаптоэтокси) -4- 20 хлорфг пил) I Н-имидазо (4,5-6) пиридина; т. пл. 22! — 222 C (из ацетопаэфира) .

Пример 85. 2 (2-метокси-4- (2-метилсульфинплэтокси) -фснпл) - I Н-пмидазо (4,5-Ь) и tpttZtttt.

Получают а.tnлогпчно примеру 73 о из хлорпгдрата 2 (2-ме1:сксн-4 (2-метилмеркаптоэтокси) фснпл) -I Н-нмпдазо (4,5-6) пириднп1; т. пл. 204 — 205 C.

П р и м с р 86. 2- (2-метокси-4- (2-этил- 3() сульфипплэтокси) -фенил)- I Н-имидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 73 б из хлоргидрата 2 (2-метокси-4- (2-этилмеркаптоэтокси) -фенпл) IН-имидазо (4,5-6) пиридина; т. пл. 217 — 219 С.

Пример 87. 2- (2 метокси-4- (3-метилсульфипилпропокси) -фенил) -IH-имидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 73 î oиз 4р хлоргидрата 2- (2-метокси-4 (3-метилмеркаптонропок"и) фенил) -IН-имидазо (4,5-6) пиридииа; т. пл. 179 — 180 С.

П р и м ер 88. 2- (2-.метокси-4 (3-этилсульфиннлпропокси) -фенил) -I Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 73 б из хлоргидрата 2- (2-метокси-4- (3-этнлмеркаптопрспокси) -фснил) -I Н-имидазо (4,5 6) .пиридина; т. пл. 167 — 168 С. 5О

П.р и м е р 89. 2 (2-метокси-5-метилсульфинилфенил) IН-имидазо (4,5-6) пи ридин.

Получают аналогично примеру 78 из хлоргндрата 2- (2-метокси-5-метилмеркаптофенил)

- I Н-,имидазо (4,5-6) пиридина; т. пл. 211—

212 С.

Пример 90. 2 (2-метокси-5-метилсульфонилфенил) - I Н-имидазо (4,5-Ь) пиридин.

Получают аналогично примеру 72,из хлоргидрата 2- (2-метокси-5-метилмеркаптофе нил) - 5о

-I Н-имидазо (4,5-6) пиридина; т. пл. 240—

241 С.

Пip и м eip 91. 2- (2,4-,диметоксифенил)- I Н-имидазо (4,5-6) пиридинокись- (4).

1 г 2 (2,4-димето ксифенил) -IН-имидазо 55

17

20 (1,5-6) пирндпна и 1,35 г 3-хлорнадбепзойной кислоты В 15 мл ледяной 3 ксуспои кис 1оты В течение 15 час перемешивают при 60 С. Затем перекрнсталлпзовывают пз 2 и. уксусной кислоты при добавлении активированного угля.

Очищают путем кипячения с ацетоном; т. пл. 66 — 267 С.

Пример 92. Хлоргидрат 2- (2,4-димето ксифепил) 3-метил-ЗН-имидазо (4,5-6) пиридипа.

3,5 г хлоргцдрата 2-(2,4-диметоксифенил)

-1H-имидазо (4,5-6) пиридина и 2,7 г третич него бутилата калия вводят .в 40 мл диметилформамида и по каплям добавляют 3,6 г йодистого метила. Затем перемешивают в течение 2 час при комнатной температуре, зат м упаривают, остаток растворяют в смеси

Y.tîðñôoðì/Bîçà, органичеокую фазу отделяют, сушат и упаривают. Продукт очищают хи;матографией на колонке, затем из раство ра в ацетоне осаждают .продукт, прибавляя

Н С I в э фир е; т. ил. 196 — 197 С.

П р и м eip 93. Хлоргидрат 2- (2-оксифенпл) -3-метил-ЗН-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 92 из 2- (2скспфшгил) I Н-имидазо (4,5-Й) ппрпдппа и йодн того метила; т. пл. 215 — 216 С.

Пример 94. Хлоргидрат 2- (2-окси-4-метоксифснил) -3- (3-оксипропил) - ЗН-имидазо (- 1,5-6) пирпдина.

Получают аналогично примеру 92 из 2- (2-окси-4-метоксифенил) 1Н-имидазо (4,5-6) пирпдина и 3-бромпропанола; т. пл. 154 — 155 С.

Пример 95. Хлоргидрат 2 (2,4-диметоксифенил) -З-o=,íçèë-ЗН-имидазо (4,5-h) пиридина.

Получают аналогично примеру 92 из 2(2,4- ргметсксифенил) -I Н-имидазо (4,5-6) пиридина и бензилбромида; т. пл. 148 — 150 С.

Пример 96. Дихлоргидрат 2- (2,4-диметок "ифепил) 3- (2-диэтиламиноэтил) -ЗН-импдазо (4,5-6) пир идина.

Получают аналогично примеру 92 из 2-(2,4-диметоксифенил) -IН-имидазо (4,5-6) пи ридина и 2-,диэтилам и ноэтилхлорида при температуре 80 С; т. пл. 185 С.

Пример 97. Дихлоргидрат 2- (2,4-диметоксифенил) 3 (3-диметиламинопро|пил) -ЗН

-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично .примеру 92 из 2-(2,4-диметсксифенил) IН-и мидазо (4,5-6) пиридина и 3-диметиламинопропилбромида при температуре 70 С; т. пл. 190 — 192 С (разложение) .

Hip и м е р 98. 2- (2-метохои-4-бе нзилоксифенил) I H-имидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 10 из морфолида 2-метокси-4-бензилс ксибензойной кислоты и 2,3-,диаминопиридина; т, пл. хло ргидрата 218 — 219 С (разложение).

Пример 99. 2- (2,4-диметоксифенил) -3

-бутил-ЗН-ииидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 10 из морфолида 2,4-димето к сибензойной кислоты и 3563917

21 амино-2-бутиламинопиридина; т. пл. хлорпидрата 218 — 219 С.

П,р и м е р 100. 2 (2-метокои-4-Оксифе нил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Получают аналогично примеру 10 из морфолида 2-метокси-4-оксибензойной кислоты и

2,3 диаминопиридина; т.,пл. хлоргидрата

230 — 231 С. ,Пример 101. 2- (2-этокс1»-4-этилмеркаптофенил) -1Н-и|мидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 10 из морфолида 2-3TQKclI- 4 3Tилмер кяптобензОЙИОЙ кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. пл. хлоргидрата 198 — 199 С (разложение).

П!р и м е р 102. 2- (4-метокси-2 (3- (4-метил - 1 - пиперазинил) - пропокси) - фенил-)

1Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Получают аналогично примеру 21 из 2-(4-метокси-2 (3-хлорпропокси) — фенил) -1Н-имидазо (4,5-b) !пирид||на и 1-метилпиперазина; т. пл. трихлоргидрата 248 С (разложение).

П р и,м е.р 103. 2- (4-метокси-2- (2-тиомор фолиноэтокс1!) фенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пи-! р иди н.

Получают аналогично |примеру 21 из 2-(4-метокси-2 (2-хлорэтокси) -фенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина и тиоморфолина; т. пл.

158 †1 С.

П,р и м е р 104. 2 (2-фтор-4-метоксифеиил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Получают аналогично, примеру 1 из 2-фтор-4-мето!ксибензойной .кислоты и 2,3-диаминопиридина; т. пл. хлоргидрата 237 — 238 С (разложение) .

П!р им е р 105. 2- (4-фтор-2-метоксифе нил) -1Н-имидазо (4,5-b) пириди!н.

Получают аналогично примеру 1 из 4-фтор-2-метс!ксибензойной кислоты и 2,3-диа минопи рид ина; т. пл. хлоргидрата 235 — 236 С (разложение) .

Пример 106. 2 (2,4-,диметилфенил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридин.

Получают аналогично примеру 1 из 2,4-ди метилбензойной кислоты и 2,3-,диъминопиридина; т. пл. хлоргид!рата 185 С.

П р и м е,р 107. 2 (4-аминофенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пириди н.

Получают, аналогично 1пр!Имеру 1 из 4-ацетоаминобензойной кислоты и 2,3 диаминопи ритина и последующего нагревания в течение

15 мин с 2 н. соляной кислотой; т. Ил.,дихло ргидрата 300 С.

П р им е.р 108. Хлоргидрат 2- (2,6-диметоксифенил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

9,1 г 2,6-диметоксибензойной кислоты и

5,5 r 2,3-диаминопиридина в 100 мл хлорокиси фосфора !в течение 3 час нагревают с обрат ным холодилыником, затем хлорокись фосфора центрифугируют и остаток осторожно разлагают ледяной водой. Полученный раствор фильтруют, нейтрализуют ка рбонато!м !калия и подщелачивают концентрированным аммиаком. Полученную суопвнэию три раза экстрагируют хлороформом, орга!Иическую фазу су21 шят иад су.»ьфато! магии|1, фильтру!От, удаляют,растворитель и оставшийся остаток растворяют .в 50 мл,раст!вора НС! в метаноле, затем добавляют 100 мл изопропанола и оставляют стоять в течение ночи в холодильнике. Осажденный осадок отсасывают и промы вают простьв| эфиром; т.,пл. 250 — 254 С.

П р!И,м е.р 109. Хлоргидрат 2- (2-пропокси-4-метилфенил) -1H-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 108 из морфог!Ида 2-,пропскси-4-метилбензоиной кислоты; т. Ил. 221 — 223 С (разложение).

Пример 110. Хлорп|драт 2- (2-бутокси-4-метилфенил) -1Н-1»мидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналсгпч ic примеру 108 из морфолидо 2-бутокси-4-метилбензойиой кислоты; т. пл. 211 — 213 С (разложение).

П!р,и м е р 111. Хлоргидрат 2- (4-метилмеркаптофенил) -1Н-имидазо (4,5-b) .пирид||иа.

go Получают аналогично примеру 108 из 4метилмеркаптобензойной кислоты; т.,пл.

230 †2 С.

Пример 112. Хлорп!драт 2- (2 (2-метилл!сркяптоэтокси) -5-метилмерк(1птофенил) 1Н-.!мидазо (4,5-b) пиридина.

50 г .морфолидйодида S-метил- (2 (2-мстилмеркаптоэтокси) 5-метилмеркапто) тиобсизсйной кислоты, полученного посредством взаимодействия морфолида (2- (2-метилмеркаптоэтокси) 5-мет11лмеркапто) -тиобензойной к:.» "лоты с йодистым метилсьм в метаноле, и

15 г диаминопиридина в 150 мл гликоля в течение 3 ча= нагревают до 130"С, после охлаж дения разбавляют водой добавляют 30 мл кс»»центрированного аммиака, экстрагируют хлороформом, органическую фазу промывают водой, затем добавляют 2 и. соляную кислоту.

ВыдслившиЙся ОсядОк QTOBOblÂÿþò и перекдистал -.Изс!выва!От из метанола; т. пл. 190—

@ 191 С.

Пример 113. Хлоргидрат 2 (2-,метокси-4-пропилмеркаптофенил) -1Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают яналогич!но примеру 108 из мор фолида 2-метокси-4-пропил|меркаптобензойной кислоты; т. пл. 203 — 204 С (,разложение).

Пример 114. Хлоргидрат 2 (2-этокси-4-пропилмеркаптофенил) - 1Н-имидазо (4,5-b) ппридина.

Получают аналогично примеру 108 из морфолида 2-этокси-4-пропилмеркаптобензой1»ой кислоты; т. пл. 182 †1 С.

П.ри,ьм е р 115. Хлоргидрат 2 (3-метокси

-4-бутплмеркаптофенпл) - 1Н-имидазо (4,5-Ь) пирид||на.

Получают аналогично, примеру 108 из мор фолида 2-метокси-4-бутилмеркаптобензойной к»1слоты; т. пл. 203 — 204 C.

П р п м е р 116. Хлоргидрат 2- (2-этокси4-бутилмеркаптофснил) - 1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 108 из мор фолида 2-этокси-4-бутилмер каптобензой!Ио|! кислоты; т. пл. 207 — 208 С.

563917 3

П р и v. е р 117, 2- (4-метилсульфинплфенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

5,9 г хлор гидрата 2 (4-метилмер каптофенил)-IН-имидазо (4,5 Ь) пиридина растворяют в 100 мл ледяной уклсной ии"=лоты и при 5 температуре 10 С добавляют 2,4 г 30!о-ной перекиси водорода. Затем перемешивают втечение 3 час, сставляют стоять в течение ночи в холодильнике и 10 чаe,ïðè комнатной температуре, подщслачивают а ммиаком и не l0 околько раз экстрагируют хлорофор мом. Исходный материал отделяют хроьмаToграфией на колонке; т. пл. 240 — 242 С.

Пример 118. 2- (2-этскси-5-метилсульфинилфенил) - I Н-имидазо (4,5-b) пи ридин. lз, Получают аиалогично, примеру 117 из 2- (2-этс кси-5-метильмеркаптофенил) I Н-имидазо (4,5-b),ïèðèläèíà; т. пл. 197 — 198 С.

Пример 119. 2- (2- (2-метилсульфинилэтокси) -5-метил меркаптофенил) - I H-имидазо- 20 (4,5-bj |пиридин.

Получают аналогично примеру 117 из хлоргидрата 2 -,(2 - (2 - метилмеркаптоэто.кеи) -5метилмеркаптофенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридина; т. пл. 189 — 190 С.

П р и м ер 120. 2 (2-этокси-4-этилсульфинилфен ил) I Н-ими дазо (4,5-b) пиридин.

Получают аналогично примеру 117 из хлоргидрата 2- (2-этокси-4-этилмеркаптофе,нил) I Н-имидазо,(4,5-b) пиридина; т. пл. зо

166 †1 С.

Пример 121. 2 (2-IMeTolKeè-4-пропилсульфинилфенил) -I Н-и мидазо,(4,5-Ь) пиридин.

Получают аналогично,примеру 117 из хлоргидрата 2 (2-метокси-4-лропилмеркаптофенил) -I Н-имидазо (4,5-Ь),пи|ридина; т. пл.

182 — 183 С.

Пример 122. 2- (2-эток "и-4-пропилсульфинилфенил) - I Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Получают аналогично примеру 117 из 4о хлоргидрата 2- (2-этокси-4-,пропил меркапто фенил) -IH-имцдазо (4,5-b) пириди на; т. пл.

182 — 183 С (разложение) .

П р и м с р 123. 2 (2-этокси-4-бут илсульфинилфенил) I Н-имидазо (4,5-Ь),пиридин. 4;

Получают аналогично примеру 117 из хлоргидэата 2- (2-этскси-4-бутилмеркаптофенил) -IН-имидазо (4,5-b) пириди на; т пл.

185 — 186 C.

П р и,м е р 124. Хлоргидрат 2- (4-метил сульфîHèëôåHHë) -I Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

6,95 г хлоргидрата 2- (4-метилмеркаптофенил) -I Н-имидазо,(4,5-Ь)пиридина растворяют в 100 мл ледя ной уксусной ки "лоты, добавляют 8,5 г 30 /о-ной перекиси водорода и в течение четырех дней выдерживают при комнат ной rc,мперат i ре. После очистки ra j

Пример 125. 2- 2-этокси-4-этилсульфонилфенил) I Н-имидазо (4,5-Ь) пи ридин.

400 мг хлоргидрата 2- (2-этокси-4-этилмеркаптофенил) - I H-имидазо (4,5-b) пиридина 66

<) 4 вмссге с 0,5 мл 30".о-цой перекиси водорода растворяют в 30 мл ледяной уксусной кислоты, оставляют стоять в течение ночи и затем в течение 1 час нагревают до 90 С, после ох лаждения разбавляют водой, нейтрализуют бикарбонатом .натрия, экстрагируют хлороформом и органическую фазу после сушки упари вают и остаток очищают; т. II;I. 207—

208 С (из ацетона) .

Пример 126. 2- (2-метокси-4-пропилсульфонилф:нил) I Н-имидазо (4,5-b),ïèðèäèí.

Получают аналогично примеру 125 из 2(2 метакси-4-пропилмеркаптофенил) -I Н-имидазо,"4,5-Ь),пи ридина; т. пл. 219 — 220 С.

Пример 127. 2 (2-этокси-4-бутилсульфонилфенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридин.

Получают аналогично примеру 125 из 2.

- (2-этокси-4-бутилмеркаптофенил) - I Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина; т. пл. 156 †1 С.

Пример 128. Дихлоргидрат 2 (2-.метокси-4- (2-диметиламиноэто кси) - фенил) - I Н

-имидазо (4,5-Ь) пиридина.

А. Хлоргидрат 2- (2-метокси-4- (2-хлорэтокси) -фенил) IН-имидазо (4,5-b) пиридица.

14 г морфолида 2-метокси-4- (2-оксиэто кси) бензойной,кислоты с 7,1 г 2,3-,диамино пиридина в 100 мл хлорокиси фосфора в течение 1,5 час нагревают с обратным холодильником, Затем добавляют ледяную воду, постепенно кристаллизующии=я осадок отса сь . вают и промывают ацетоном; т. пл. 266—

268 С (р азложен ив) .

Б. 2 г хлоргидрата 2- (2-метокси-4- (2-хлорэтокси) -фенил) - I Н-имидазо (4,5-b) пиридина с 5 г диметиламина в 100 мл этанола в течение 12 час нагревают до 120 С. После с паривания остаток очищают хроматографией на колонке. Хлоргидрат осаждают из ацетонов раствором HCl,в метаноле и перекристаллпзовывают из метанола; т. пл. 250 С.

П р и м с р 129. Дихлоргидрат 2- (2-метокси-4- (3-диметиламинспропокси) фенил)-1Н-имидазо,(4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 128 б из хлоргидрата 2-, 2-метокси-4- (3-хлорпропокси) -фенил) -I Н-пмидазо (4,5-b) пиридина; т. пл. 238 — 242 С, Пример 130. Дихлоргидрат 2- (2-метоксн-4- (3-диэтиламинопропскси) -фенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получазот аналогично примеру 128 б из хлоргидрата 2- (2-метокси-4- (3-хлорпропокси) -фенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридина; т. пл. 222 — 224 С.

Пример 131. Дихлоргидрат 2- (2-метокси-4 (3-пиперидинопропокои) - фс) - 1Н-имидазî (4,5-b),ïирид|ина.

Получают аналогичио примеру 129 пз хлоргидрата 2 (2-метокси-4- (3-хлорпропокси) -фенил) -I Н-имидазо (4,5-Ь),пириди; т. пл. 225 — 226 С (разложение).

Пример 132. Дихлоргидрат 2- (2-метоксп-4 (3 (4-фенилпипеоазин-1-ил) пропокси)фенил } - I Н-и ми дазо (4,5-Ь) ппридина.

Получают аналогично примеру 129 из

563917

25 хлоргидрата 2 (2-,метокси-4- (3-хло рпропокси) -ф=нил) - I Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина; т. пл. 19, — 200"С.

Пример 133. Трихлоргидрат 2 } 2-метокси-4- (3- (4- (2-метоксифенил) -пиперазин-1-ил) -пропокси) -фенил, - I Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 129 из хлоргидрата 2- (2- метокси-4- (3-хлорпропокси)фспил) -IН-имидазо (4,5-Ь) пиридина; т. пл.— спекание, начиная с 180 С.

При м ер 134. Хлоргидрат 2- (2,6-дихлорфснил) I Н-Бмидазс (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 108 из 2,6дихлорбензойной кислоты. Очистку произво дят хроматографией на кслснкс; т. пл. 262—

264 С (разложсние) .

Пример 135. Хлоргидрат 2 (2-метокси-4-морфслинофенил) - I Н-имидазз, 4,5-Ь) пиридина.

Л. 2 (2-метокси4-морфолинофенил) - 1,3

-дитиоланиййцдид.

10,5 г 3- мсрфолинсанпзсла и 15,7 г метсульфата 2-метилмеркапто-1,3-дитиоланпя в

cìåñè 60 мл ледя ной уксусной кислоты и

8,3 мл пиридина кипятят в течение 1 час и после охлаждения .вводят .в насыщенный раствор йодистсгс калия. Красный осадок отсасывают,,промывают водой iH используют без дальнейшей очи=тки.

Б. 22 г 2- (2-метоксн-4-морфолинофенил)-1,3-дитиоланиййодида, 10,9 г 2,3-диаминопи ридина и 60 мл гликоля в течение 2 час нагревают до 130 С, после охлаждения добавляют воду и экстрагиру ст хлороформом. Послc упаривания с"таток очищают хроматографией на колонке и хлоргидрат осаждают из ацетона, прибавляя раствор ICI в эфире; т. пл.

207 — 209 С (разложение) .

Пример 136. Дихлорп|драт 2 (2-метокси-4- (4 метилпиперазин-1-ил) - фенил) - I Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 135 из 3 — (4-метилпиперазин-1-пл) - анизсла; т. пл.

279 †2 С.

П.р и м е р 137. Дихлоргидрат 2- (2-мето кси-4 - (4-этилпиперазин-1-пл) - фенил) IH-имидазо (4,5-Ь) пиридпна.

Получают аналогично примеру 136 из 3(4-этилпиперазип-1-ил) анизола; т. пл. 218—

222 С.

Пример 138. Дихлоргидрат 2- (2-метокси-4- (-4-пропилпиперазин-1-ил) -фенил) -IНимидазо (4,5-Ь) пиридина.

Получают аналогично примеру 135 из 3- (4-пропилпиперазин-1-ил) - а низола; т. пл.

256 †2 С.

Пример 139. Дихлоргидрат 2- (2-этокси-4- (4 метилпиперазин-1-ил) -фенил) -IН-имидазо (4,5-b) пиридина.

Получают аналогично примеру 135 из 3- (4-метилпипер азин-1-ил) -1-этоксибензола; т. пл. 26.9 — 271 С.

26

П р и,м е р 140. Дихлоргидрат 2- (2-этокси-4-(4-этилпиперазин-1-пл) -фенил) IH-имидазо, 4,5-Ь) пиридина.

Получают аналогично примеру 135 из 35 -(4-этилпиперазин-1-ил) -1-этоксибензола; т. пл. 257 — 259 С.

Пример 141. Дихлоргидрат 2-;2-метокси-4 (4-фенилпиперазин-1-ил) фенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридина.

i0 Получают аналогично;примеру 135 из 3- (4-фенилпиперазин-1-ил) - анизола; т. лл.

217 †2 С.

Пример 142. 2 (4-метокси-2- (2-мо рфолиноэтскси) фенил) -IН-имидазо (4,5-b) пири15 дин.

Получают из 6.3 г 2- (4-метоксн-2- (2-хлорэтскси) -фенил) -IН-имидазо, 4,5-b) пиридина кипячением в течение 3 час с обратным холодильниксм в 60 мл морфолпна, отгонки мор фолина в вакууме и перекристаллизации из изопропанола; т. пл. 188 †1 С.

П р и м е.р 143. 2- } 4-метокси-2 (3- (4-фе ннлпиперазин-1-ил) -прспокси) феннл } -IH-имидазо (4,5-b),пиридин.

10 г 2 (4-метоксп-2 (3-хлорпропокси) -фенпл) -I Н-имидазо (4,5-b),ïèðèдина, 10,2 г 1-фенилпиперазина и 5 г карбоната калия в

100 мл этанола в течение 8 час нагревают с обратным холодильником. После отгонки этазо пола,в ва кууме остаток перекристаллизовывают из этанола — воды 3: 1; т. пл. 162 — 163 С.

Пример 144. Дихлоргидрат 2-, 4-метокси-2 (3 (2-фенилэтиламинс) -:пропокси) - фенил } - I H-имидазо f4,5-Ь) пиридина.

35 Получают путем нагревания 1,5 час 1,77 г

2- (4-метокси-2- (3-хлорпропокси) -фенил) I Н-имидазо (4,5-Ь) пиридина в 10 мл 2-фенилэтпламина .до температуры 180 С. Свободное оснсвание обработкой раствором НС! в мета<с ноле переводят в дихлоргидрат. ПерекристаллизоBûâàþò из изопропанола, т. пл. 238 С.

П р им е,р 145. Дихлорп|драт 2- { 4-метоксп-2- (3- (N-метил-N-2-фенплэтпламино) -,про покси) -фенил } -IH-имидазо (4,5-b) .пиридина.

45 Получают из 3,2 г 2- (4-метокси-2- (3-хлорпропокси) -фенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридина, и 2,7 г М-метил-2-фенилэтиламина нагреванием 6 час в этаноле до 120 С. Дихлоргидрат осаждают из раствора этилацетата пос>о редством прибавления раствора НСI в эфире и перекристаллизовывают из изопропанола; т. пл. 212 — 215 С.

Пример 146. Дихлоргидрат 2- } 4-метокси-2- (3 - (N-метил-N-/2 - (3,4-диметоксифе55 нил -этил/-амино) -пропокси) - фени:, -IН-имидазо (4,5-b) пиридина. ,Получают из 5,0 .г 2 (4-,метакси-2-(3-хлорпропокси) -фенил) -I Н-имидазо (4,5-b) пиридина и 8,5 г U- (2-(3,4-,диметоксифенил)-этил) ж -метиламина путем кипячения 12 час с обратным холодильником в этиленгликольмонометиловом эфире. Дихлоргидрат осаждают из этилацетата, прибавляя раствор НСI в мета ноле; т. пл. 169 С.

65 Пример 147, 2- (4-метокси-2- (З-тиомср.

2О

40

Г! м р,- ) ) ) К

К Я

27 фолинапропоксн) -фенил) 1Н-илидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 146 из 2-(4-меток=и-2 (3-хлорпропоксн) фенил) 1Н

-имидазо (4,5-6) пиридина и тиоморфолина путсъ! !1яг ревз!!н!! 30 час. Дл!1 очистки из этил<1ЦС1 аТа ОсакчдаЮТ СОЛЬ,

П р и м о р !48. 2-; 4-метокси-2 (2 (4-мстнлпппсразин-1-ил) этокси) -фенил (1Н-ими дазо .4,5-6),ïирид!!4!.

Получают из 3,0 г 2-(4-,метоксн-2 (2-хлорэтоксн) -фсннл) 1Н-имидазо (4,5-6) пир дина и 2,0 г мстилпиперазина путем,кипячешш

40 час = ооратным холодильником в этанолс.

Пссле хроматографии на колонке с силикагелем псрекристаллизовывают из:воды; т. пл.

136 — 137 С.

Пример 149. Т;„знхлоргидрат 2- { 4-меток н-2- (3- (4 /2-фен!!г!этил)- пипсразин-1-нл)-пропокси) -феинл, -1Н-нми дазо (4,5-6) пиридн!!а.

Получают аналоги

-(4-метокс!1-2 (3-хлорпропс кои) - фенил) 1Н

-нмндазо (4,5-6) пиридица и 1- (2-фенплэтил)-пиперазина; т. пл. 236 — 238 С.

Пример 150. Хлортидрат 2 (4-.меток<сн-2 (3-метпламинопропокси) фе»шл) 1Н-и<мидазо (4 5-6) пиридина.

Получают аналоги

215 С.

Пример 151. Дихлоргидрат 2- (4-мстокси-2 - (2-ди<метиламиноэток<си) фенил) 1Н-имидазо,4,5-6) пиридипа.

Получают аналогично примеру 145 из 2-(4- метокси-2 (2-хлорэтокси) -фенил) 1Н-,ими дазо (4,5-6) пиридпна и димстиламина; т. пл.

240 — 242 С.

П р и мер 152. 2- (2-метилами<нофенил)-1Н-имидазо <(4,5-Ь),пиридин.

1,77 г а1!гидрида Х-метилизато!вой кислоты и 1,09 г 2,3-диаминопиридина сплавляют и в течение 10 1!ин нагревают до температуры

180 С. Перекписталлизовывают из уксусного эфипа; т. пл. 262 — 263 С.

П р и<м е р 153. 2- (2,4-!диметоксифе!пил)-3 (2-фенилэтил) -ЗН-имидазо (4,5-6) пиридин.

0,17 г 2- (2-окси-4-метоксифенил) -3-(2-фенилэтил) -ЗН-имидазо (4,5-6). пиридина растворяют в 7 <мл,диметилфовмамида. В течение

5 мин перемешивают с 0,02 г гидрида натрия (80%-ная суспензия в масле) и при охлаждении льдом подвергают <взаимодействию с

0,07 r метилйодидом. По истечении четырех часов,до ба!вля!от воду, осажденный ппод кт .растворяют,в этплацетате, овганическ ю фазу пвомьтва!от 2 EI. раствором едкого патра и водой и упарива!от, затем перекристаллизо вы ают из этанола — воды; т. пл. 157 С.

П р ныл е и 154. Хлоргидоат 2- (2,4-диметоконфсш!л) 3- 12 (3,4-д!1метоксифсн!!Л) этил)-3Н-имидазо (4,5-6) пиридина, l0 !

25 зо

17

28

Получают аналогично примеру 108 из 3- и.;шно-2 (2 (3,4-диметоксифенил) этиламино)

-!!нриднт!а н 2,4-диметоксибензойной кислоты.

Хг!оргидрат оса кда!от из эфира: т. пл. 195 С.

П р н м с р 155. 2- (2-фтор-5-метилмеркап-! офе нил) 1Н-нмидазо (4,5-6) пирндин.

Получают аналогично приьмеру 108 нз 2,3—:!1! !е!!!ноги!ридина и 2-фтор-5-метилмеркаптобснзойной кислоты; т. пл. 195 С.

Пример 156. 2- (2-фтор-5-метилсульфи-!!нлфснил) -1Н-имидазо (4,5-Ь) пиридин.

Получают пз 2- (2-фтор-5-метилмеркапто фс<ннл) -1Н-имидазо (4,5-6) пцридина путем окисления перекисью водорода в ледяной ук. сусной кислоте при комнатной температуре, очистку осугцсст!вляют хроматографией на коIo!E! c с силпкагелеьм с хлороформом — метанолом (19: 1) в качест!вс растворителя; т. пл.

190 †1 С.

Пример 157. 2- (2-фтор-5-метилсульфоннлфенил) -1Н-имидазо (4,5-6) пнридин.

Получают из 2- (2-фтор-5-метилмеркапто фенил) -1Н-имидазо (4,5-6) пиридина аналог!1чно примеру 156, однако при температуре

40 С; т. II!л. 242 С.

П р н м е р 158. Хлоргидрат 2- (2-фтор-4

-мстилмеркаптофен!!Л) 1Н-и<мидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 108 из 2-фтср-4-метилмеркаптобензойной кислоты и

2,3-диаминопиридина; т. пл. 257 C.

П и и м е р 159. 2- (2-фторфснил) -1Н-имилазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично примеру 108 из 2

-фторбензойной кислоты и 2,3-д1!ами нопириgIIEIa; т. пл. 201 С.

Пример 160. Хлоргидрат 2- (2-хлорфснил) -1Н-имидазо (4,5-6) пиридина.

Получают аналогично примеру 108 из 2

-хлорбензойной кислоты и 2,3-диаминопириди на; т. пл. 233 С.

Пример 161. 2- (2-фтоп-4-метилсульфи шпионил) -1Н-имидазо (4,5-6) пиридин.

Получают аналогично прих!ер < 156 из 2- (2-фтоо-4-метилмепкаптофенил) -IH-имидазо (4,5-6) пиридина. Кристаллизацию осу!цест вля!от путем растирания в петролейном эфире.

Пример 162. Дихло11гидпат 2- l2-ïooïo ксн-4 (4-метил пипеп азин-1-ил) фенил1 -1Н-имидазо,(4.5-6! пиридина.

Пол чают аналогично пвнмецу 135 из 3- (4-метилпипепазин-1-пл) 1-пропо ксибензола; т. п1. 237 — 238 C.

Формула изобретения

С!пособ,получения имидазо (4,5-Ь) пиридинов формулы 1

563917

Ic

30 !Н., 5 у 1

29 или их изомеров формулы Ia

1де Rl, В2, Ез Одиllаковыс И7и 1)азличныс, означают атомы водорода, атомы галоген 3, 0 к с и -, 3.7 к и л -, 3 л л и;! 0 к с и -, б с н 3 и,я О,к с п -, ал кнлтио-, ялкилсуль11Б1ни 7-, алкилсульфоflIfcIbHóþ гру ппы, замеще1шыс или нсзамещенныс алкильными радикалами аминогруппы, морфолиновые или пиперазинсвыс группы, замещоннь1е в 4 положении фенильным или алкильным о"татком " 1 — 3 атомами углерода, незамсщенныс или замеще>1лныс атсмом гало гена, окси-, алкокси-, алкилтио-, алкилсульфи1гил-, алкилсульфонилалкиласмино-, диалкилампно-, пиперидино-, морфолино-, тпоморфолппо-, 4-алкилпипер азино-. 4-фенилпиперазино-, 4-диметоксифенилпиперазпно-, 4-фснплпиперазино-, 4-диметоксифенил иперяз1гно-, 4-фенилэTèëïèïåðàзино-, фенилэтиламиногруппамп, N-ìåòHëôåíHëýT:I.7амичо- или -метилдиметоксифе нилэтиламиногруппой, алкоксирадикалы с 1 — 4 атомами углерода, илп два из остатков

Rl — R-„. вместе — метилсндисксигруппу, причем по меньшей мере один из радикалов

К1 — К Не означает атома водорода или гало гена, амино- илп метильной гру1шы, если R» означает атом водорода, и каждый из упомянутых выше алкильных радикалов содержит

1 — 4 атома углерода;

R4 — атом водорода, алкильный радикал, неза мещенный или замещенный гидроксиль ой, диалкиламиногруппой, фенильной, диметоксиф" нильной, пиперидиновой морфолиновой, 4-мстилпиперазиновой или 4-фенилпипе рязиновой группой, причем каждый из алKHJIbllbIX радика 70В моя»ет содержать 1 — 4 атома углерода или в случае iHBOoxopf»MocTH замещенный атомом галогена или мето кси группой фснильный остаток;

R; — атом водорода, галогена или снизший алкильный радикал, или их солей, отличающийся тем, что пирид11п фор мулы II где R; имеет,вышеуказанные значения и

У вЂ” R»NH — группа, в которой R4 имеет вышеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы III

4J

1 де Rl — R3 имеют вышеуказанные 31»ачсния и

Х означает карбоксильную группу или ее функцисла7ьное производное, с выделением

ПЕ.7ОВОГО IIP073 KT3 Б C B0007HOBI BIIДC If,111 В виде соли.

2. Способ ио Il. 1, от.7И1як1И1И1"1с11 гсм, чго

Pc3l4llIl1o ИРОВО I>IT B ОРОДс P30TÂ0111ITO IH

Приоритет по признакам 03.02.73:

Rl, Й;, RÄ вЂ” одинаковыс или рязлпчсные ll означак.т атомы водорода, атомы галогена, Окси-, алкил-, аллплокси-, бензплок=п-, алкил тио-, алки.7су,7ьфишп-, à 7кплсульфонильнуlo группы, нсзамещенные или зямсщснные алкильными радикалами ампногрупны, морфо7IfHo- пли пипераз1гиовыс группы, зямсщ llные в 4-положении фенильным 1пи алкпльным остатком с 1 — 3 атомамп углерода, замсщенныс или,нсзамещенны," атомом гялогеня.

Оксп-, ал коксп-, ял кплти0-, à l f»:1,7ñóë ьфпш13-, алкиламино-, диачкпламино-, морфолинÎ-, тпоморфолино., 4-алкилпнперазино 4-фснилпипсразино плн группам;1, илп два пз остатков

111 — R„B. tc"òå образуloT мсппе 1дпокспгруппу, причем, по меньшей мере, один пз радикалов

R,— R.; не означает атом водорода пли галогсн3, амино- пли мсп1льнуlo группу, если Й4 оз;1ачаст атом, водорода и каждый из алкпльнь|х рад»1кя7св содержит 1 — 4 ятома углсро да;

R.l — ятом водорода, гидрокспльная, дпали;памино-, фенильная, морфол1гиовая, замещенный Ifлп незамещенньш атомом галогена плп метоисигруппой фенпльный остаток;

R; — ятом водорода, галогена илп г1пзший алкил.

12.12.73:

Rl, R и R„: — одинаковые илп различные и означают атомы водорода, атомы галогена, 01»СН 371»Hл-, 3 7 7Н 701»CII бPHЗH.701 CH-, 3„7hH.7 тио-, алки 7сульфпнил-, алкилсульфонильныс группы, незамеще1гные или запрещенные алкпльными радикалами ампногруппы, морфолиновые или пиперазиновые группы, замещеннь1е в 4-положении фенильным пли ялкильным остатком с 1 — 3 атомами углерода, замещеннь1е атомом галогена, окси-, алкокси-, 3,7 килтпо-, алкилсульфинпл-, алкилсульфîHHë-, алкиламино-, диалкиламино-, пиперидино, морсЬоли но-, тиоморфолино-, 4-алкилпиперази

Ho-, 4-фенилпиперазпно-, 4-дпметоксифенилпн перазпно-, 4-фенилэтплппперазпно-, феиил этиламино-, К-метилфенилэтиламино-, N-мети 7диметоксифенплэти.7аминогруппы, ялко ксирадика lbl с 1 4 атомами углерода, илн два из остатков Rl — RB вместе метилендиокспгруппу, пвичем по меньшей мере один из радикалов Rl — R> не означает ятом водорода, н каждый из указанных .радикаëîâ содержит

1 — 4 атома углерода.

R4 — атом водорода, гпдрокспльная, диал килампсно-, фенильняя, диметокспфенпльняя, пиперидиновая, морфолиновяя, 4-метплпипе.

563917

Составитель Я. Возный

Редактор Л, Герасимова Текред И. Карандашова Корректоры Л. Котова и О. Тюрина

Заказ 5806 Изд. Хо 586 Тираж 563

11ПО Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская,наб., д. 4/5

Подписное

МОТ, Загорский филиал

31 разнимая или 4-фенилпиперази новая группа, алкильный радикал, содержащий 1 — 4 атома углерода, замещенный или незамещенный

32 атсмом галогена или метоксигруппой фенильный остаточек;

R5 — атом водорода, галогена или низший ал.кил.