Способ получения цефалоспорановых производных или их солей, или сложных эфиров

 

О0 ИСАН И Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Рестгублик

|" | 563918 (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 25.01.74 (21) 1989477/04 (23) Приоритет — (32) 31.01.73 (31) 7303315 (33) франция (43) Опубликовано 30.06.77. Бюллетень № 24 (45) Дата опубликования описания 02.11.77 (51) М Кл г С 07D 501/06

С 07D 501/60//

А 61К 31/545

Государственно|й комитет

Совета Министров СССР но делам изобретений н открытий (53) УДК 547.89.06 (088;8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жак Мартель, Рене Эймеси Андре Люц (Франция) Иное пр анная фи рм а

«Руссель-Юклаф» (Ф ра нция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ЦЕФАЛОСПОРАНОВЫХ

ПРОИЗВОДНЫХ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, ИЛИ СЛОЖНЫХ ЭФИРОВ

II

R-сн-с -чн

C00P

10 где R — фенил, замещенный одной или несколькими оксигруппами, сид|нон или сиднон, замещенный фенилом;

R — .водород или R", причем R" — оста ток лепкоудаляемой кислы|м гидролизом илп гидрагенолизам группы сложного эфира, та:кой как алкил нормального или разветвленного строен|ия с 1 — 6 атомами углерода, кото- 20 рый может быть замещен одним или несколькими атомами хло|ра, или aipa.ткил с 7 — 15 атомами углерода; R! и R2 — алкил с 1 — 3 атомами углерода; R — вадород или алкил с 1 — 3 атома мы углерода; У вЂ” аминагруп па или У, причем У вЂ” водарад или радикал формулы NHC0OZ, где Z — алкил с 1 — 5 атомами углерода нармального или разветвленного строения;

В виде рацемическаго соединения или оп 30

Однако в литературе отсутствуют .какиелибо, сведения о синтезе цефалоспopBHOBbIx

25 производных формулы I.

Изобретение относится к способу получения новых цефаласпоранавых п|роизводных общей формулы (I) тически активных изомерав, à та|кже в,виде цис- или транс-изомера или,их смеси, в форме свободных соединений или солей с ми не. ральными или органическим|и кислота|ми или основае|иями, которые обладают ценными фармакол|агичеакими свойствами и некоторые из которых превосходят по своим свойствам известные цефалоспо|рановые праизводные, такие, например, как цефалекси н.

Известны способы получения |различных

7-ацилпроизводных цефалоспоранового ряда, основанные на взаимодействии ",-аминссоединения с ацилирующи|м агентом. Например, 7-ациламидо-3-цефем-4-карбоновые кислоты, имеющие этерифицированную 3-сксиметилгруппу, получают взаимодействием соответствующего 7-oìèíîïIðîèçâîäíoão с ацилирующим агентам, например свободной, кислотой, хлара нгидридом, ангидридом пли смешанным ангидридом этой кислоты.

Предлагаемый способ получения новых соединений формулы 1, обладающих ценными фармакологическими свойствами, основа и .на гом, что соединение фор1мулы (II) 56391

S

Ri

Бr С вЂ” R2

C00R

5 где Rl, Rz, Ra и R имеют указанные выше значен,ия; ,или соль этого соединения с минеральной или органической кислотой подвергают взаи- 10 модействию с кислотой формулы (III)

15 где R и У имеют указан ные выше значения; али производным этой кислоты, например хлоранпидридам или ангидридом, с последующим выделением целевого п родукта в желае- 20 мой форме известными методами.

B качестве производного кислоты фо рмулы III используют ангидрид этой кислоты, который получают действием дици клагексилкарбодиимида на кислоту; галогенгидриды и дру- 25 гие ангидриды, образованные действием диалкилкарбодиимида или другата дициклоалкилкарбоди имида,на кислоту формулы Ш;,производные кислот, такие .как азид, амид или сложный эфир кислоты формулы III.

Если соединение формулы П,взаимодействует с галогенангид1р)идам кислоты формулы

III, то реакцию про водят в .присутствии щелочного агента, например карбо ната щелочного металла, или третичного органического основания, такого как триалкиламин или пиридин. Когда берут соединение формулы II в виде соли .минеральной,или органической кислоты, реакцию этой соли с кислотой формулы III или с производным этой кислоты проводят в присутствиями аналогичного щелочного агента.

В целевом продукте формулы I, где

R =R", à R" имеет указанные выше значения, У=NHCOOZ, где Z,Hèååò указанные выше 45 значения, сложноэфирную связь расщепляют действием на указан ное соединение реагента кислого гидролиза или гидрагенолиза, причем в качестве реагента кислота гидрализа можно применять соляную кислоту, в частности, в 50 смеси с уксусной кислотой, а в качестве реагента гидрогенолиза — восстанов)итель системы IIHIHK — уксусная кислота; предпочтительно использовать реагент кислого гидролиза, особенно трифта руксусную к ислоту. 55

Соединения формулы I, где R — водород, У вЂ” аминогруппа, превращают в производные, например сложные эфиры или соли, известными мета дами, П р имер 1. Получение (2 R, 6R, 7R)-7- 50

- (а-ами но-и-оисифенилацета м идо) -3 -изопрапилцеф-3-ем-4- карбонавай кислоты, 3,3 r nR-трет-бутаксикарбоксамидо-и-оксифенилуксусной кислоты растворяют в 20 см хлороформа, охлаждают до 0 С, прибавляют 55

4

1,3 г дициклогексилкарбодиимида, перемешивают 10 мин и прибавляют 1,5 r трет-бутило вага эфира (6R, 7R) -7-амина-3-изопрапил-цеф-З-ем-4-,карбонавой кислоты и 1 aM пири дина. Раствор перемешивают 1,5 ч при комнатной температуре, отфильтровывают осадок, выпаривают.досуха и растворяют в эфире, Эфирный раствор промывают разбавленной соляной кислотой, водай,и 10% ным вод ным раства ром кисла го углекислого натрия, сушат над сернокислым магнием и фильтруют на,колонке двуокиси кремния. После иапа рения эфира получают трет-бутиловый эфир

7- (ccR-трет-бутакаика рбаксамидо- и -а ксифенилацетамида) -3-изопропил -цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты в виде густого масла, к като рому прибавляют 30 ам тр ифтаруксуанай кислоты, перемешивают 15 мин при комнат ной температуре, выпа ривают наибольшую часть трифторуксуоной кислоты в вакууме, прибавляют изопрапилавый эфир и,выделяют образовавшийся осадок, который растворяют в ваде. К раствору прибавляют 8 см "-1 М раствора анианобеннай смолы типа вторичного амина (в виде ацетата) в метилизабутилкетоне, перемешивают 15 мин,и декантируют смолу. Во д ный слой концентрируют в вакууме и полученный осадок растирают в ацетоне.

Отсасывают кристаллы и получают 1,3 г целе ваго п|радукта в виде бесцветных кристаллов; т. пл. 220 С (разл.), (а@О + 114 (с 0,5О/о, 0,1 í. раствар соляной кислоты).

Вычислено, /о: С 55,24; Н 5,41; N 10,74;

8 8,18, С в Нага з0 5.

Найдена, о: С 55,6; Н o,5; N 11,0; S 8,1.

П р и.м с р 2. Получение (6R, 7R) -7- (4фенил) - 3 -сиднонацетамида) 3 -изоиропил-цеф-3-ем-4-карбоновой кислоты, 1,3 г 4-фенил-3-аидноуксуаной кислоты ра створяют в 10 см нитрометана, прибавляют

1 r дициклогексилкарбадиимида и перемешивают 15 мин. Полученный осадок фильтруют, к фильтрату прибавляют 0,75 г трет-бутилавога эфира (6R, 7R) -7-амина-3-изап)ро)пил-цеф-3-ем-4-карбоновай кислоты, перемешивают

1 ч при комнатной температуре и выпаривают. досуха в вакууме. Остаток растворяют ц этилацетате.и раствор промывают раствора) ) кислого углекислого натрия, разбавлен ной са ляной кислотой и водой. После сушки над сернскислым маитием растворитель выпардвают:в ва куу ме. Остаток храматопрафируют на двуокиси кремния, эл)аируя смесью хлористый метилен — эфир (1; 1), получают масло, которое растворяют в 10 см трифторуксуснай кислоты, Перемешивают 15 мин п ри комнатной температуре и выпаривают досуха в вакууме. К остатку прибавляют эфир, осадок,растворяют в метаноле, содержащем 30 /о воды, с легким избытком прибавляют Tp(Hэтиламин, получают осадок,,который отфиль. травывают. Фильтрат подкисляют разбавленной соляной кислотой и отфильтровывают

563918

Формула изобретения

К, С вЂ” В

1 з

20 II- COON

YI

Составитель С. Плужнов

Редактор В. Мирзаджанова Текред И. Карандашова Коррс тор Л. Степанова

Заказ 5806 Изд. № 586 Тираж 563

ИПО Государственного когиитета Совета Мшшстров СССР по делам изобретений и открыт|ш

1!3035, Москва, Ж-35, Раушская паб., д. 4/5

Подписное

МОТ, Загорский филиал

5 продукт, .кото1рый промывают водой и эфиром, получая 0,5 г целевого продукта в виде бесцветзных кристаллов; т. пл. 220"С (разл.).

Выч!ислвно, /,: С 54,06; Н 4,54; N 12,61;

S 7,21.

С20Н20И406S.

Найдено, /о. С 54,3; Н 4,7; N 12,5; S 7,1.

Пример 3. Получение соли диэтиламина (6R, 7R) -7- (3-сиднонацетамидо) -З-,изопропил-цеф-3-ем-4- карбоновой кислоты.

Работая по методике примера 2, но исходя из 1,7 r 3-сиднонуксусной кислоты, замещая триэтиламин диэтилам!и нам !и не производя конеч!но го подкисления соляной кислотой, получают 60 мг целевого продукта; т. пл. 180 С.

Способ получения цефалоспорановых производных бщей формулы (I) где R — фенил, замещенный одной или несколькими оксигруппами, сиднан или сиднон, замещвн!ный фенилам;

R — водород или R", причем R" — остатак легкоудаляемой кислым гидролизом или гид!ротенолизо м группы сложного эфира, такой как алкил нормального или разветвлеи ного строения с 1 — 6 атомами углерода, кото6 рый может быть замещен одним или несколькими атомами хлора, или аралкил с 7 — 15 атомами углерода;

RI и R2 — алкил с 1 — 3 атомами углерода;

5 R> — водород пли алкил с 1 — 3 атомами угле,рода;

У вЂ” аминогруппа или У, причем У вЂ” водород или радикал формулы NHCOOZ, где

Z — алкил с 1 — 5 атомами углерода нормаль10 ного или разветвленного строения; или их солей, или сложных эфиров в виде рацез!ического соедш1ения илп оптически ак тивиых изомеров, а также в виде цис- или транс-изомера пли их смеси, о т л и ч а ю щ и й15 с H тем, что соединение формулы (II)

Н;Я

1 где R!, Rz, R и R :!ìåþò указанные выше значения; нлп соль этого соединения подвергают вза25 имодействию с кислотой формулы (III) 30 где R и У имеют указанные выше значения; или производным этой кислоты, например хлорангидридом или ангидридом, с последую щим выделением целевого продукта в виде

35 свободного соединения, соли или сложного эфира.