Способ получения производных изоиндолина или их солей

 

А Н И Е („, ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистнчвскин

Республик

К ееА з ЕНТУ (61) Дополнительнйй н патенту (22) Заявлено 31.03.75 (21)1993952/2117225 04 (51) М. Кл.

С 07 Р 209/48 (23) Приоритет 0702.74 (32)08.02.73

Ъ (31) 7304460 (33) Франция

Государстеенный номнтет

Совета Мнннстрое СССР оо делам нзобретеннй н отнрьФтнй (43) Опубликовано 05.08.77. Бюллетень 34с29 (45) Дата опубликования опнсання12.07.77 (sa) з дк

547,759.4 (088 8) (72) Авторы изобретения

И иост разщы

Клод Котрель, Клод Жаимар и Майер Наум Мессер (Франция) Иностранная фирма

"Рон-Пуленк С. А. " (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИЭОИНДОЛИНА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ г .%=А Г 1

О-Т-К

0Е

Изобретение относится к способу получения новых производных изоиндолина или их солей, .которые могут найти применение в фармацевтйческой промышленности.

Известен способ получения простых фе ниловых эфиров взаимодействием щелочных солей фенола с галоидными алкилами (т ) .

Основанный на известной реакции, предлагаемый способ получения производных изоиндолина общей формулы где Ar — фенил или пиридил;

Т вЂ” С,-С, ° алкилен с прямой или развет-, вленной цепью;

Н, и R, — одинаковые или разные, водород или С,-С, ° алкил с прямой или разветвленной

I цепью, или нх солей заключается в том, что соеднне. ние общей формулы

Â(z-т-м

В где Т, R, н R, — как указано выше; Е— галоген, подвергают взаимодействию с солью ще. лочного металла соединения общей формулы

10 (}

II где Ar имеет указанные выше значения, в среде безводного диметилформамида (ДМФА) и выделяют целевой продукт в виде.-оатовання или соли.

Ю . Реакцию вв;фт обьт ам при 20 — 80 С.

Целевые продукты Могут быть очищены физическими (перегонка; кристаллизщия, хроматогра.

Фия) или химическими (образование солей, кристаллизация последних и разложение в щелочной

25 среде) методами.

568364

О

О

Соли могут быть получены при взаимодействии оснований с кислотами а растворителе, таком, как спирты, кетоны, простые эфиры или хлорированные углеводороды, с последующим отделением, фильтрованием или декантацией.

В качестве солей можно использовать соли минеральных и органических кислот например хлор» гидраты, сульфаты, нитраты, фосфаты, ацетаты, пропи онаты, сукцинаты, бензоаты, фумараты, малеаты, тартраты, теофиллинацетаты, салицилаты, фенол фталеинаты, метилен - бис - P - оксинафтоаты.

Особый интерес представляют производные изоиндалина, в которых Ar — фенил, R, — водород и R, — изопропил, Исходные 3-окси-2- (Ar) - 1 - изоиндолинонь, могут быть получены при восстановлении фталимида общей формулы где Ar имеет указанные выше значения, магнием в смеси метанола и раствора, насыщенного хлоридом аммония, или щелочным боргидридом в водкой или водна-спиртовой среде, Фталимиды указанной формулы в свою очередь получают при обработке амина общей формулы

Ar-NH,, где Ar — как указано выше, ангидридом о- фталевой кислоты.

П р и.м е р 1. К суспензии 3,9 г гидрида натрия в 50 o-ном минеральном маспе и 40 мл безводного

ДМФА добавляют раствор 17,85 г 3 - окси - 2 - (2-пиридил) - 1 - изоиндолинона в 100 мл безводного

ДМФА, поддерживая температуру 25 С. После прекращения вьщеления газа добавляют 11 г 1 - хлор2 - диэтиламннозтана, выдерживают 2 час при

50 С, охлаждают, выливают в смесь 750млдистиллированной волы и 50 мл 4 н. метансульфокислоты, промывают 2 х 100 мл хлороформа, подщелачивают 60 мл 4 н.едкого патра, экстрагируют выделившееся масло Зх100 мл хлороформа, промывают экстракт 50 мл воды, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха в вакууме. Остаток растворяют в 250 мл этанола, добавляют 10 мл водного раствора 7,3 н. йодистоводородной кислоты, отделяют осадок, промывыот 25 мл этанола, перекристаллизовываюг нз этанола и получают 16,5 г йодгидрата 3 - (2 - диэтиламиноэтокси) - 2- (2- пиридил)-l - юоиндолинона, т.пл, 170 С..

Найдено, %: С 50,35; Н 5,15; М 9,0.

Вычислено,%: С 50,34; Н 5,34; И 9,27.

В примерах 2 и 3 проводят опыт, как в примере 1., Пример 2. Иэ 22 5 г 3 - окси - 2 - (2-пиридил) - 1 - иэоиндолинона, 4,5 r гидрида натрия в 50 ном минеральном масле и 12,5 r 1- хлор - 3-диметиламинопропана получают 15,5 r йодгидрата 3

- (3 - диметиламинопропокси) - 2- (2 - пиридил) -1 - изоиндолинона, т.пл. 128-130 С.

Найдено, %: С 49,45; Н 5,2; N 9,45.

Вычислено,%: С 49,33; Н 4,83;

Пример 3, Исходя из 22,5 r 3 - окси- 2-фенил - 1 - изоиндолинона, 5,3 г гидрида натрия в

50 o ном минеральном масле и 13,5 r 1- хлор - 2-диэтиламиноэтана получают 34 r 3 - (2 - диэтилами10 ноэтокси) - 2 - фенил - 1 - изоиндолинона в виде

85%ного масла, 28 г которого обрабатывают 8,5 ri фумаровой кислоты в этаноле и получают 27,6 г кислого фумарата 3 - (2- диэтиламиноэтокси) - 2-фенил - 1 - изоиндолинона, т.пл, 146 — 147 С.

15 Найдено,%: С 65,45; Н 6,15; и 6,35.

Вычислено,%: С 65,44; Н 6,41; N 6, 36.

Аналогично получают: хлоргидрат 3 - (2 - изопропиламиноэтокси) - 2

- фенил - 1 - изоиндолинона, т.пл. 184 С

20 Найдено,%: С 66,0; Н6,55; N 7,7.

Вычислено,%: С 65,79; Н 6,68; N 8,08. хлоргидрат 3 - (4 - изопропиламинобутокси)-2 - фенил - 1 - изоиндолинона, т.пл. 158 С

Найдено%: С 67,15; Н 7,55; N 7,4, 25 Вычислено,%: С 67,28; Н7,26; N 7,47. кислый фумарат 3 - (5 - иэопропиламиноамилокс+

- 2- фенил - 1- изоиндолинона, т.пл. 150 С.

Найдено, %: С 66,65; Н 6,8; и 5,85, Вычислено,%: С 66,65;Н6,88; и 5,98, хлоргидрат 3 - (3 - изопропиламинопропокси)-2- фенил - 1- юоиндолинона, т.пл. 178 С

Найдено, %: С 66,7; Н 6/i; N 7,45.

Вычислено, %: С 66,57; Н 638; N 7,76. оксалат 3 - (3- изопропиламино - 2- метилпроп;

85 окси) - 2: фенил - 1 - изоиндолинона, т.пл. 150 С

Найдено,%: С 64,55; Н 7,10; N 6,45.

Вычислено,%: С 64,47; Н 6,59; N 6,54.

Формула изобретения

Способ получения проюводных изоиндолина общей, формулы где Ar — фенил или пиридил;

Т вЂ” С, — С, - алкилен с прямой или разветвленной цепью;

R, и R, - одинаковые или разные, водород

60 или С,— С, - алкил с прямой или разветвленной

568364

-А1

Со@ вигель В Ковтун гехРед М. Левицкая

Pegaxrop T. Шарганова

КоРРектоР Л. Веселовская

Заказ 1798/51

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственюго комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытия

113035, Мостеа, Ж-35, Раушская наб., д 4/5

Филиал ППП "Патент", r Ужгород, ул. Проектная, 4 1епью, нлн их солей, о т л и ч а ю щ н и с я тем, что соединение общей формулы гдеТ, R, и R, — какукаэановы1пе;

2 — галоген, подверганп вэммодействию с солью щелочного металла соединения обшей формулы где Аг — имеет укаэаиные выпю эначе1ятя, в среде безводного диметнлформатаида и выде1в1тпт нелевой продукт в виде основания или соли.

Источники инфорваиции, принятые во внимание при экспертиэе:

l. Вейганд — Хилвгетаг, Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 333.