Внутрикомплексные ( -имидиол- -фениламидино) диалкилбораны, проявляющие антивирусную активность, и способ их получения

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советских

Социалистических

Республик (11)573014 (53) УДК 547.244 (088.8) (61) Дополнительное к авт. свид-ву (22) Заявлено 16.0376 (21) 2334397/04 с. присоединением заявки ¹ (23) Приоритет— (43) Опубликовано 050б78.Бюллетень ¹ 21 (51) М. Кл.

С 07 Г 5/02

Гиитйиритнииный ннинтнт

Вввнтн Мнннстрнн ВИР нн денна нзайрнтнний и атнрытни (45) Дата опубликования описания 100578 (72) ) вторы изобретения

Б.M. Михайлов, В.А. Дорохов, Л.И. Лавринович, Н.И. Митин, Н.A Лагуткин, М.М, Зубаиров и В.А. Старовойтова (71) ЗаяантЕЛЬ Институт органической химии им. H.Ä. Зелинского (54 ) ВНУТРИКОМПЛЕКСНЬ|Е (N -ИМИДОИЛ- N -ФЕНИЛАМИДИНО)

ДИАЛКИЛБОРАНИ ПРОЯВЛЯЮ!ЦИЕ АНТИВИРУСНУЮ АКТИВНОСТЬ, И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ г 1

В .В

1т — 0

1 Й

Р1т Х= С ВУХ- Я

R R

1

К г изо-САНЯ, H C НЗ

СН, С,Н„

СН З, изо-СЗ Н,, трет-CqHgy

В

„д Ъ.-C н, R Р).тт С

Где

С Н5 .. 1

PhN-C 1 С р 1 1

В

Изобретение относится к новому классу циклических координационных соединений бора-()т-имидоил-М -фениламидино)диалкилборанам общей формулы

Н, СН у изо-Сг Н, С Н5, 15 проявляющим активирусную активность, и к способу их получения. Характерная особенность их структуры заключается в том, что атом бора связан с углеродным атомом амидиновой х0 группировки.

Известны координационные соединения бора, содержащие имидоиламидиновый фрагмент — диалкилборилимидоиламидинаты. Однако последние имеют 25 шестичленное циклическое строение и атом бора связан в них с азотными атомами имидоиламидина. Присоединение триалкилборанов или алкилмаркаптодиалкилборанов к изонитрилам также З0

,дает циклические координационные соединения бора иного строения.

Внутрикомплексные (N-имидоил- N-фениламидино) диалкилбораны получают взаимодействием триалкилборана с N,N -диалкил(арил) — или N -алкиламидином при 80-100 C в среде органического растворителя с последующей обработкой полученного при этом N -диалкилбориламидина фенилизонитрилом где R,,Я, к имеют указанные зна1 2 Ь чения. Получаемые соединения стабилизированы внутренней координацией, осуществляемой атомами бора и азота и имеют пятичленное циклическое строение. Это подтверждается спектрами ЯМР

ВП,которые дают сигналы, характерные для координационно связанного бора

573014

Найдено, Ъ: С 76,16; Н 8,70; В 3,18,:

N 12,10.

С21 Н ЪО 8@/

Вычислено, Ъ: С 76,08; Н 8,71;

В 3,11; N12,10. Спектр ПМР в CDCt> ((о м.д. ): 0-1, 18 (изо-С Н мультиплет); 2, 72 (CH N= С > сийглет);

2,88 (CH>-11 > синглет) р 6,68 — 7,70 (С Н вЂ”, мультиплет) . Спектр ЯМР В " (в ТГФ, t=80 С) : +2 0 м д. отно- 66

60 (от -0,3 до +4,0 м.д. относительно эфирата трехфтористого бора). В масс спектрах наблюдаются пики, молекулярных йонов слабой интенсивности, а основным направлением распада этих соединений является отщепление в виде радикала одной из алкильных групп V атома бора с образованием йонов (М вЂ” R ).

В согласии с приписываемой структурой находятся также ИК- и ПМР-спектры предложенных соединений. !О

Способ получения внутрикомплексных

I (N -имидоил-Х -фениламидино)диалкилборанов является новым. Что касается описанных в литературе реакций борорганических соединений с иэонитрилами, 16 то тут нет аналогии илй сходства с предложенной реакцией. В литературе не описаны реакции соединений со связью В- N с изонитрилами. Известные реакции соединений типа ВН, BR или

Ж ЪЬ с изонитрилами протекают по механизму 1,2-присоединения и ведут к образованию продуктов совершенно иного строения. В предложенной реакции имеет место 1,4-присоединение И-дкалкилбориламидина к изонитрилу, в результате чего становится возможным образование циклических соединений с

BHóòðåííåé донорно-акцепторной связью.

Внутрикомплексные (g -имидоил- К

-фениламидино)диалкилбораны — кристаллические вещества, бесцветные или слегка желтоватого цвета. Они устойчивы при умеренно продолжительном пребывании на воздухе, не разрушают35 ся при перекристаллизации из этилового спирта.

Пример 1. Получение внутрикомплексного (М вЂ (g -метилбенэимидоил)-1(-метил- N -фениламидино) диизопропилборана (1). Смесь 7,6 r триизопропил- (О борана и 5,9 г Я,1(-диметилбензамидина в 15 мл абсолютного тетрагидрофурана кипятят до прекращения выделения газа в течение 3 ч. После удаления растворителя перегонкой выделяют 7,8 г 45 (выход 81Ъ) М -диизопропилборил- »", g

-диметилбензамидина с т.кип, 82-83 C (1 мм рт.ст.). К нему медленно прибавляют 3,5 мл фенилиэонитрила. Образовавшееся кристаллическое вещество 50 переносят на фильтр, промывают абсолютным метанолом и высушивают. Получено 9,8 r (выход 87Ъ) вещества 1 с т,пл. 143 †.44 C (из абсолютного зтанола) . . 1, сительно 7К>0 6F . ИК-спектр (в СНС():

1517, 1597„ 1620, 1635 см

Ъ

Пример 2. Внутрикомплексный

Ц вЂ (N -изо-пропилбензимидоил)- Я -иэо-пропил-N --фениламидино) дибутилборан (11 ) получают аналогично соединению 1 иэ 1(-дибутилборил-R,Ì-диизопропилбензамидина. Выход 89Ъ, т.пл. 130131. С (из абсолютного этанола).

Найдено, Ъ: С 77,73; Н 9,72;

В 2,78; N 9,56.

С,Н„ В»4 Ъ, Вычислено, Ъ: С 77,94; Н 9,81;

В 2,51; N 9,74.

Спектр ПМР í C)3C(; 1,08 (CH от (СНз) СН")(=С, дублет ); 1,34 (СН от (СНз)д СН-NH-С „ дублет ) ; 3,30-4,05 (2 CH-М, мультиплет) .

Спектр ЯМР В<< в ТГФ): — 0,3 м.д .

ИК-спектр (в КВ .): 1596, пл. 1592, 1622, 1640 см "

П v и м е р 3. Внутрикомплексный (N — (5 -фенилацетимидоил, — 1(,М -дифениламидино) дибутилборан (1Ц) получают аналогично соединению 1 из g -дибутилборил-И,N-дифенилацетамиднна. Выход

77Ъ, т.пл. 140-142 С (из абсолютного бензола) .

Найдено, Ъ: С 79,80; Н 8,30;

В 2,65; N 9,61.

Сгз Нь в1(Вычислено, Ъ: С 79,62; Н 8,30;

В 2,48; И 9,60.

Пример 4. Внутрикомплексный (34 -бензимидоил- 1(-трет-бутил- 1(.Аениламидино)диизопропилборан (1V ) получают аналогично соединению 1 из

И -диизопропилборил- N -трет-бутилбензамидина. Выход 79Ъ, т.пл. 121125 С (иэ абсолютного зтанола).

Найдено, Ъ: С 76,77; Н 9,03;

В 2,79; N 11,21.

Cgg Н ВКВычислено, Ъ: С 76,79; Н 9, 13;

В 2,88; К 11,19.

Пример 5. Внутрикомплексный (N -бензимидоил- N -изо-пропил- N—

-фениламидино)диизопропилборан () получают аналогично соединению 1 из

g -диизопропилборил- N -изо-пропилбенэамидина. Выход 83Ъ, т.пл. 129-133 С (иэ абсолютного зтанола).

Найдено, Ъ: С 76,47; Н 8,92;

В 3,00; N 11,73.

С, Н„В) 1, Вычислено, Ъ: С 76,45; Н 8,93;

В 2,99; N)1,62.

Спектр ПМР в CD U :1,42 (СНЪ от (СН ) СН вЂ” N, дублет ) 4, 17 (CH — 1( мультиплет); 5, 98 (N Н, уширенный синглет) .

Спектр ЯМР В (в CHgCfg3:+2,8 м.д.

ИК-спектр (в КВг): 1516, 1576, 1594, 1611, 1648 см

Антивирусную активность предложенных соединений проверяют в культуре клеток куриных эмбрионов, в десятидневных куриных эмбрионах с вирусами

573014

Формула изобретения г

N С

1 I

Ph-N с

ir 3 — иэо-С Н„> н-С„Чзг

СН, С Ч г

СН>, изо-С Н„ трет-С Н, Я где

Составитель О. Смирнова

Редактор П. Горькова Техред Э Фанта Коооектоо A. Власенко

Заказ 2869/3 Тираж 559 Под пи си ое

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035с Москва, ).-35z Раушская наб.с д. 4 5

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная, 4 болезней гриппа птиц серотипа А и A б штаммы C-68 и Чехов-72, и .Ньюкасла, штамм T-53, а соединение 1 было также проверено на цыплятах, инфицированных вирусом гриппа птиц штамм С-68 . В культуре клеток проявляет выраженную активность препарат 1, который в дозе 15025 мкг/мл подавляет размножение вируса болезни Ньюкасла, штамм Т-53 .

При испытании соединений I, П и g(на 10 десятидневных куриных эмбрионах, инфицированных вирусом гриппа птиц, штамм Чехов-72 в дозе 50-100 Э)1Д в, укаэанные вещества, введенные в алантоисную полость через 60-90 мин 18 после заражения в дозах 125-250 мкг/кэ, защищали от гибели в 45, 20 и 20% случаях соответственно, а соединение (g) также предохраняло 20% КЭ от ги; бели при заражении их вирусом болезни Ньюкасла, штамм Т-53, при 160% гибели КЭ в контроле.

Соединение 1 было испытано на цыплятах, зараженных вирусом гриппа птиц, штамм С-68, в дозе 5001000 ЭЛД о. Препарат птицам начинали давать одновременно с заражением

1 раз в сутки с кормом в течение 21 дня иэ расчета 20,0 мкг/кг веса.

В результате проведенных исследований установлено, что препарат (I )

ЗО защищает птиц от гриппа в ЗОЪ случаев при 100% гибели в контроле.

1. Внутрикомплексные (N -имидоил— К -фениламидино)диалкилбораны обшей формулы

С,Н,, Н, СН > иэо-СэН1, Ca Hs >

3 проявляющие антивирусную активность.

2 ° Способ получения соединения по и 1, отличающий с я тем, что триалкилборан подвергают взаимодействию с Я,g-диалкил (арил) — или

М -алкиламидином при 80-100 С в среде органического растворителя с последующей обработкой полученного N-диалкилбориламидина фенилиэонитрилом.