Способ получения гетероциклических амидов или их солей

 

ОП ИСАНИ Е

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАвЕН7У

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 57б927 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 30.04.74 (21) 2020311/04 (23) Приоритет — (32) 02.05.73

Х (51) M. Ka С07 0 213/81

Государственный иоиитвт

Совота Министров СССР

fl0 долом иэобрвтвний и открытий (33) Великобритания (31) 20842 (53) УДК747,826.! (088,8) (43) Опубликовано 15.10.77. Бюллетень № 38 (45) Дата опубликования описания 22.11.77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Жильбер Ренье, Роже Каневари и Ксавье Паско (Франция) Иностранная фирма

Сьянс Юньои э Ко, Сосьете Франсэз де Решерш Медикаль (Фри) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИХ

АМИДОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

x t Oz сн, онч-+ и где Х-СН или !ч, Йзобретение относится к области получения амидов кислот пиридина и пиримидина которые могут найти применение как физиологически активные соединения.

В литературе широко описан способ получения амидав кислот действием амина на галоидангидриды, ангидриды или сложные эфиры в среде органического растворителя.

Использование указанной выше реакции применительно к производным никотиновой или 1о пиримидиновой кислот дало возможность получить новые амиды этой кислоты общей формулы союн-(сн,) „-Я н к-

Н где Х - СН или N; и- Оили 1

R - радикалы, соответствующие формулам

-сн-м„. СН,-я, СН -сн- й, К! 71 где R> — водород или метильный радикал;

Нг и R3 означают каждый этильный радикал нлн вместе означают-(CH>) в- или-(СНг) г O (СНг) г

Ri — алифатический углеводородный радикал, насыщенньгй нли ненасыщенный, с JINHcHHQH нлн разветвленной цепью содержащий 1-4 атома углерода или циклоалкильный радикал с числом атомов углерода З-б, или дифенил - 3,3 - пропиловый радикал или радикал. с общей формулой

Аг — д-, в которой А означает простую связь, \ алифатический углеводородный радикал, насыщенный или ненасыщенный, с линейной или разветвленной цепью, содержащей 1-3 атома углерода, или группу -О -СНг — СН-,, Аг означает фенильнь|й или метилеидиоксифенильный радикалы, нлн их солей.

Согласно изобретению соединение общей формулы f получают взаимодействием соединения общей формулы !

576927

Нгц (сну) Р

50

Z — aToM хлора, или брилаi и:и рядчик а t

-О-СООУ, в котором Y — алкильный радикал, имеющий 1-4 атома углерода, с амином общей формулы I l I где и и R имеют указанные значения.

Полученный амид общей формулы I V где Х, п, R имеют указанные значения, диацетилируют, например нагреванием в течение короткого промежутка времени при температуре <80" С, в присутствии водо- спиртов ого раствора гидроокиси натрия или калия.

В случае когда первую стадию реакции провводят с галоидангидридами кислот или их солями обшей формулы II, в которой Z означает атом хлора или брома, в качестве растворителя используют полярный растворитель, такой как диметилформамидили диметилацетамид. Процесс ведут при 50-100 С в присутствии акцепторов протона, например триэтиламию, пиридина или избытка исходного амина формулы I I I.

В случае, если первая стадия реакции осуществляется со смешанным ангидридам, соответствующим общей формуле II, в которой Z— радикал - О - C00Y, где Y имеет приведенные выше значения, процесс проводят в полярном растворителе, например, диметилформамиде, в присутствии избытка амина, соответствующего общей формулы I! I.

Смешанные ангидриды кислот формулы II могут быть получены из соответствующих кислот общей формулы 11, где Z — гидроксил, взаимодействием с алкилхлорформиатом, например с этилхлорформиатом, при (-5)- (-10) С.

Целевые продукты общей формулы 1 выделяют в виде основашгй или в виде солей с физиологи- 40 чески приемлемыми кислотами, например соляной, бромистоводородной, серной, фосфорной, уксусной, пропионовой,малеиновой, фумаровой, винной, лимонной, щавелевой, бензойной, метансульфоновой и изотионовой кислотами.

Производные обшей формулы 1 очищают кристаллизацией или хроматографией или переводят соединения формулы 1 в соли килсот, кристаллизуют их и затем действием щелочей получают свободные основания.

П р и м e p 1. 2 - (6- Аминоникотинамипомстил) ° 1 - зтилпирролидин. о

К раствору 12 г 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 13,4 г триэтиламина в 250 мл безводного диметилформамида добавляют в течение 15 мин при (-10) С раствор, 14,4 г этилхлорформиата в

20мл безводного диметилформамида. Эту смесь оставляют стоять при (-10) С в течение 2 ч, затем при этой температуре добавляют раствор 17,1 г 2аминометил - 1 - этилпирролидина в 150 мл диметилформамида. Оставляют смесь стоять в течение

17 ч при комнатной температуре, затем фильтруют образовавшийся осадок хлоргидрата триэтиламина.

После отгонки диметилформамида при пониженном давлении остаток растворяют в 400 мл эфира. Полукристаллический остаток растворяют в

150 мл 2 н. раствора метансульфоновой кислоты.

Затем раствор фильтруют, подшелачивают карбонатом калия. Получившийся кристаллический продукт филыруют и выделяют 12,8 r 2 - (6

- ацетамидоникотинамидометил) - 1 - этилпирролидина в форме кристаллов светло-коричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при 163 С, Это соединение деацетилируют нагреванием при наличии флегмы в течение 15 мин в присутствии 4,8 г поташа в 140 мл этанола и 6 мл воды. Получают

6,8 г 2 - (6 - аминоникотинамидометил) - 1 зтилпирролидина в форме кристаллов светло-коричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при

136 С.

2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 этилпирролидин также получается следующим путем.

К раствору 23,5 r (0,1 моля) хлоргидрата 3хлоркарбонил - 6 - ацетамидопиридина (приготовлен из 6 ацетамидоникотиновой кислоты) в

250 мл безводного диметилформамида, добавляют при 20 С смесь 12,8 г (0,1 моля) 2- аминометил- 1этилпирролидина и 22,2 г (0,11 моля) триэтиламина. Когда добавление закончено, смесь нагревают при 50 С в течение 1ч и удаляют диметилформамид при пониженном давлении. Полученный маслянистый остаток растирают 200 мл воды и 100 мл эфира. Полученное основание кристаллиэуют и получают

17,4г 2 - (6- ацетамидоникотинамидометил) - 1этилпирролидина в форме кристаллов светло-коричневого цвета, плавящихся (по Кофлеру) при

162 ° 163 С. Полученное соединение деацетилируется согласно способу, описанному ранее, и получают

9,8 г 2 - (6 * аминоникотинамидометил) - 1 этилпирролидина, плавящегося (но Кофлеру) при136 C.

Пример ы 2-24. Следующие производные аналогично способам, описанным в примере 1.

Пример 2. 2 - (2 - Аминоникотинамидометил) - 1 - этилпирролидин, т.пл. хлоргидрата

235-238 С (этанол), получают из 2 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 этилпирролидина. Выход дихлоргидрата 22%.

Пример 3. 2 ° (2 - Амико - 5 °-пиримидинилкарбоксиимидометил) -1 - этилпирролидин, т.пл, 179-183 С (этилацетат), получают из 2.

- ацетамидо - 5 - пиримидинил карбоновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - этилпирролидина. Выход 34%, Пример 4, 3 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - этилпирролидин, т.пл. 138-140 С (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 3 - аминометил - 1 - зтилпирролидина. Выход 14,2%.

576927

Пример 5. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - бутилпирролидин, т.пл. 64-67 С (эфир), получают из - 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - бутилпирролидина.

Выход 38%.

Пример 6. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - аллилпирролидин, т.пл.106-107 С (этилацетат) получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - аллилпирролидина.

Выход 46%.

Пример 7. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - фенилэтилпирролидин, т.пл. его полугидрата93 — 96 C (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1фенилэтилпирролидина. Выход 50,6%.

Пример 8. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - пиперонилпирролидин, т.пл. его дифумарата 197-199 C (этанол), получают из 6 ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил1 - пиперонилпирролццина. Выход дифумарата 57,7%, Пример 9. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - циклогексилпирролидин, т.пл. 152-150 С (этилацетат), получают иэ 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - амидометил - 1 - циклогексилпирролидина. Выход 48,9%.

Пример 10. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - фенилпирролидин, т.пл. 217-219 С (метанол), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - фенилпирролидина.

Выход 28%, Пример 11. 5- Диэтиламинозтилкарбамоил- 2 ° аминопиридин, т.пл. его полугидратирсванного дихлоргидрата, 137-! 39 С (изопропанол 98%.ный), получают из 2 - ацетамидо - 5 - пиридилкарбоновой кислоты и диэтиламиноэтиламина. Выход 42,1%.

Пример 12. 5 - (2 - диэтиламинопропилкарбамоил) - 2 - аминопиридин, т.пл. 141-145 С, получают из 2 - ацетамидо - 5 - пиридилкарбоновой кислоты и 2 - диэтиламинопропиламэ{на. Выход 24%.

Пример 13, 5 - (3 - Диэтиламино - 2 . пропилкарбамоил) - 2 - аминопиридин, т.пл. его дифумарата 178-180 С (безводный метанол), получают из 2 - ацетамидо - 5 - пиридилкарбоновой кислоты и 3 - диэтиламино - 2 - пропиламина.

Выход дифумарата 35,6%.

Пример 14. 3 - (6 - Аминоникотинамид) - 1

- этилпирролидин, т.пл.,2 18-2 19 С (диоксан), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 3-амино - 1 - этилпирролидина. Выход 24,8%.

Пример 15. 2 - (6 - Аминоникотинамидоме тип) - 1 - циклопропилпирролидин, т.пл. 149-150 С, получают иэ 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1 - циклопропилпирролидина. Выход 5%.

Пример 16. 2 - (6- Аминоникотинамидометил) - 2 - иэопропилпирролидин, т. пл. 152-154 C. (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотино. вой кислоты и 2 . аминометил - 1 - изопропилпирролидина. Выход 43,7%, Пример 17. 2- (6- Аминонв{котинамидометил) - 1 - иэобутилпирролидин, т.пл. 151-152 C (этилацетат), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1- изобутилпирролидина. Выход 48.5%.

Пример 18, 2- (6- Аминоникотинамидометил) - - циннамилпирролидин т.пл. 110-112 С

{О получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2

- аминометил- 1 - циннамилпирролидина. Выход 6%.

Пример 19. 2 - (6 - аминоникотинамидометил) - 1 - (3 - фенилпропил) - пирролидин, r.ïë.93-96 С (этилацетат), получают иэ 6 - ацет{5 амидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1(3 - фенилпропил) - пирролидина. Выход 51,8%.

Пример 20. 2 - (6- аминоникотинамидометил) - 1 - (3 - фенил - 2 - пролил) - пирролидин, т.пл. его дифумарата 181-182 С (метанол), получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2аминометил - 1 - (3 - фенил . 2 - пропил) пирролидина. Выход дифумарата 14,2%.

Пример 21. 2 - (6 - Аминоникотинамидометил) - 1 - (3,3 - дифенилпропил) . пирролидин, т.пл. его дифумарата 179-181 Г, получают из 6 - ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминометил - 1{ 3,3 - дифенилпирролидина. Выход дифумарата

? 5,5%.

П р н м е р 22. 2 - (6 - аминоникотинамидомеР 1 гил) . - феноксиэтилпирролидин, т.пл. его дихлоргидрата 194-196 С (этанол), получают из 6ацетамидоникотиновой кислоты и 2 - аминонометил - 1 - феноксиэтилпирролидина. Выход дихлор35 гидрата 34,2%.

Пример 23. 5 - (2 - Морфолинопропилкарбамоил) - 2 - аминопиридин, т.пл. 162-163 С 2(этилацетат), получают из 2 - ацетамидо - 5 - пиридил40 карбоновой кислоты и 2- морфолннопропиламина.

Выход 42,4%.

Пример 24. 5 - (2 - Пиперадинопропилкарбамоил) - 2 - аминопиридил, т.пл. 161-163 С (этил45 ацетат), получают из 2- ацетамидо - 5 - пиридилкарбоновой кислоты и 2 - пиперидинопропиламина.

Выход 9,2%.

Формула изобретения

Способ получения гетероциклмческих амидов обшей формулы где Х СН или N, и- Оили1;

576927

R — радикалы, соответствующие формулам

c Сонн где Rг — водород или метильаый радикал;

Йг а Йа означают каждый зтнльный радикал или вместе означают — (СНг)q - или" (СНг)a . 0--(СН,),—;

Н Н (СН2) 1т и — алифатический углеводородный радикал, насьпценный или ненасыщенный, с линейной или разветвленной цепыр, содержащий 1-4 атома углерода или пиклоалкильнь1й радикал с числом атомов углерода 3 — 6, или дифенил -3,3 - прониловый радикал с общей формулой Аг — А--, в которой

А означает простую связь, алифатический углево. дородный радикал, насыщенный или ненасыщен. ный, с гаинейной или разветвленной цепью, содер.

Составйтель Ж. Сергеева

Техред А.Демьянова

Корректор А.Жолтани

Редактор Т. Яявятко

Тираж 553 Поднисное

ЙНИИНИ Государственного комитета Совета Министров СССР оо делам изобретений Н открыли»

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4)5

Заказ 2951/702

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная. 4

-сн-м сн,-Я, Я3 О/1О / Я жащей 1-3 атома углерода, или группу — 0 — СН, — СНг —, Ar означает феннльный или метилендиоксифенильный радикалы или их солей, о т л и . чв ю щи и с я тем, что соединение общей формулы

Ц где Х имеет укаэанные значения;

Z — атом хлора или брома,илй радикал - 0

COO V, в котором Y — алкильный радикал, имеющий 1-4 атома углерода, подвергают взаимодействию с амином общей формулы I I I где и и R имеют указанные значения, и полученный амид общей формулы IV

2е и саи н(сн,) „н сн,сани к деацетилируют с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.