Способ получения производных индола или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ

- = — .ъ (ii) S77988

Союз Советских

Социалистических

Рескубпик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 11.07.74(21) 1843832/

/204316 1/04 (23) Приоритет20.1072(32) 03.11.71 (51) М. Кл.н

С 07 209/20

Государственный квинтет

Совета Мнннстрав СССР во делан нвобретеннй и открытий (3>) 51086 (33) Великобритания (43) Опубликовано25,10.77.Бюллетень №39 (4б) Дата опубликования описания 17.10.77 (53) УДК 547.757..07 (088,8) Иностранцы ,Ржордщ-:Ричард Бирчал, Вальтер Хенвус и Стефен Коллер Смит (Великобритания } (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма Империал Кемикал Индастриз Лимитед" (Великобритания ) (7!) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ИНДОЛА ИЛИ

ИХ СОЛЕЙ д5 в !

Изобретение относится к способу получения новых производных индола, которые могут найти применение в качестве лекарственных препаратов.

Известен способ получения индольного кольца дегидрированием производных индолина в присутствии катализаторов дегидрировання (1 f.

Применение известного способа позволило получить новые соединения индола формулы то или их сопи где R — 4,6-ди- С -С - алкоксипиримидин- 20

М

Ф

»»2-ил; или циримидин-4-ил, имеюший два заместителя, выбрантпах из амино-, хлор-, С,-С--алкокси«или Ст-С -алкил радикалов; или незамвшенныв хинол-2-an, хинол-4.-ил, изохиноп-1-ип, хиназопин 4- ип ипи хиноксапин-Ж

-2ип; или радикалы, хинол-2-ил, хинол-4-ил или хиназолин-4-ил, имеюшие один или два заместителя, выбранных из радикалов

С -С -алкил, С -СР--алкоксил, С<-С,-алкилтио, галоген, трифторметил и трихлорметил; или 6-хлор-4-феннлхиназолин-2-ип; или 7-хпорциннопин-4-ип К-СН R a R — водо2, в +

3 род ипи СН; К - карбоксип ипи С вЂ” С апков ъ ксикарбонип, R -водород кни,э, Ь-диоксиметнпен 5,6-диоксиэтипен, 4,6-диметип, 5,6-диметип ипиС-С апкип, С вЂ” Ср-апкоксип, га4 поген ипи диметнпамии, находяшиеся в попожвнии 4,5 ипи 6 в икдопьном копьце.

Согласно изобретению с цепью попучения целевых продуктов формулы 1 проводят дегидрирование икдопиновых производных формулы т. пл. 121-123оС т. пл. 160-162 С

Хиназолин-4-ил

ЯМi: 0СН,, Е6 15

2-СН, т 786

Хинол-2-ил

3 ь где g, Я, Р, Р, R и Р имеют указан ные значения, взаимодействием с 2„3 5,6-тетрахлор-1,4-бензохиноном ипв 2,3:-гихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном в расъ ворителе, например, в суком ксилоле, 1,2- б

-диметоксиэтане или диметилформамиде, при температуре 29-16ОоС.,Пегидрирование проводят также в присутствии палладин на угле, в среде органического растворителя. при нагревании. Исходные соединения: индолина формулы (21), кроме гидразидов -у которых Я» означает группу — СОМН@Н мокнут. быть получены по следующей реакцж

1

И ь @, 6 " 3 я + 3" я໠— -1п)

М я:

В

20 ф Ф и где К, Р, К, Я, К и Р имеют вышеуказанные значении, а H»»f — хлор., бром или иод. Гидразиды получают путем a=-аимодействия соответствующего эфира формулы (П ) с .ждржом.

Если соединение формулы Д) имеет, по крайней мере, один е симетрическнй атом углерода, оно может быть разделено на опти-. ческие изомеры обычными метьдами. ЗО

Если соединения формулы (I) обладают основными свойствамиР Ро целевые продукты выделяют в виде солей фармацевтически приемлемых кислот, таких как соляная, бромистоводородная или лимонная кислоты, Соединения формулы (I )» обладающие кислыми

Заместитель Р в соединении формулы Щ

4-Метил-2-фенилпирамидин-6-ил

Хинол- àï (получен при удалении С из соответствующего

7-хлорхинол-2-ила, описанного

»») Палее будет упоминаться как система Л. свойствами, выделяют в виде фармацевтически приемлемых солей со щелочными или щелочно-земельными металлами, аммиаком или в виде солей с органическими основаниями, например, триэтиламином.

Пример 1, Смесь 2,6 r 1-хиназолин-4-ил-индолин-3-ил-зтилацетата и 1,3 г

10 вес.7 налладия на угле в 20 мл дифениловом эфире нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, Смесь охлаждают до комнатной температуры, смешивают с 50 мл диэтилового эфира и фильтруют-Твердый остаток промывают 50 мл диэтилового эфира.

Эфир отгоняют под вакуумом и остаток чистят хроматографически на 150 г силикагеля, используя в качестве злюанта петролейный (T, лл,. 40-60 С), содержащий значительное количество дизтилового эфира Д ифениловый эфир выделяют из первых фракций, богатых петролейным эфиром, После упаривания под вакуумом псследних фракций получают сироп, который кристаллизуется из смеси диэтилового эфира и петролейного эфира (т.пл, 40-60оС). Получают 3.-хиназолин-4-кл-ин; дол-3-ил-этилацетат с т,пл, 65-67оС. ВыXGg, 1,1, Тем же способом из соответствующих про изводных индолина3 получают соединения Формулы

I 1è-О з Й(- О О.Я5

F7 QQ

З свойства которых приведены в табл. 1, чистый при анализе методом тонкослойиой хроматографии (TCX) на спликагеле; элюан эфир:петролейный эфир — 1: 1 и) 0 6,->о ЯМ " 0СК„, 6,12

2 СН, r749 чистый при анализе ТСХ (система А) 577980

Смесь 2,0 r 5-метоксч-2-метнлиндолин-З-ил-этилацетата, 1,75 г 6-хлор-4-метил-2-фенилпиримидина и 0,5 мл концентрированной соляной кислоты в 50 мл этанода нагревают с обратным холодильником в течение 5 ч, Раствор охлаждают, добавляют 3 мл насыщенного раствора ацетата натрия и упаривают под вакуумом. Остаток разбавляют

30 мл воды и 3 раза акстрагируют по 30 мп этилацетата, Экстракты промывают водой, сущат b}d,PQ, растворитель отгоняют под ва-, куумом и в виде сиропа выделяют хроматографически чистый (система A) 5-метокси-2-метил-1-(4-метил-2-фенил 1-(4-метил-2-фенил-пиримндин-6-ил )-индолин- 3-ил-этилацетат, ЯМР: 0СН,, Г 6,23.

Таким же способом, исходя из соответст вующего хлоргетероцнклического соединения, получают исходные индодины формулы

Таблица 2

Заместитель К в соединении формулы lV

Свойства соединения Pl

Хинол-2-ид (система А) 7-Хдорхинол-4-ид (система А). т, пд. 91-93ОС

Бензтиозод-2-ид диэтидового и петродейного (т.кип,40-60 С) о эфиров, растворитеди отгоняют в вакууме, Получают 1-(7-хлор-хинод-4-ил)-5-метокси-2-метидиндод»З-ил-этилацетат и виде жедтого масла, ЯМР:-0СН, < 6,12 и 2-СН Г 7,S3.

Выход 5,0 г, 5

1-хиназолин-4-ил-индодии-3-ид-этидацетат, используемый в качестве исходного материала получают следующим образом, Смесь 2,3 г 4-хлорхинозодина, 2,6 г индолин-3-ил-этипацетата и 30 мл 1,2-ди» метоксиэтана нагревают с, обратным хопс дильником в течение 15 мин. Смесь охлаждают и фильтруют. ТВердый остаток растворяют в 40 мд ледяной воды. К раствору прибавляют 10 мд насыщенного раствора ацета- о та натрия, экстрагируют 3 раза по 50 мд этидацетата. Экстракты сушат Ha SO< и растворитедь упаривают в вакууме. Получают

1-хинозодин-4-ид-индодин-3-ид-этидацетат в виде сиропа (чистый при анализе на ТСХ, д система А). Выход 2,2 г.

5-Метокси-2-метил-1-хиназодин-4-an-индолин-3-an-этипацетат (т.пд., 126-128оС), используемый в качестве исходного материапа, получают аналогичным способом из 5-метокси-2-метил-индодин-З-an-этидацетата.

5-Метокс и-2-метни-l-(4-метил-2-фенидпирими дин-6-ид )-индодин-З-ид-этидацетат, применяемый в качестве исходного соединения в этом примере, получают следующим путем. у, П р и- м е р 2. Смесь 7,0 г 1-(7-хлоркинод-4-ил )-5-ма токси»2-метидииодиц-3-ид-этилацетата и 5,3 г 2,3,5,6-тетрахдор-1,4-бензохинона в 50 мд сухого каидода бО нагревают с обратным хододидьииком в течение 1,5 ч, охлаждают и фильтруют, Фидьтрат промывают 2 раза по 30 мд холодного

2 н, раствора гидрата окраса натрия и 2 раза 50 мп воды. Органический спой высушивают ь5

hhg ЬО и упаривают в вакууме досуха. Остаток растворяют в минимальном объеме диэтицового эфира и чистят на хроматографической колонке, заполненной сипикагедем (размеры кодонкп 15х 3,5см) эдюируют смесь 1:3 60 Н4 свойстве которых приведены в табл. 2.

ЛМР: — ОСН, Г 6,20 3 чистый при анализа методом ТСХ

ЯМР: 0СН, Г 6,1 чистый нри анишзе методом ТСХ

Способ получения производного индодина, применяемого в качестве исходного соедине ния описан в примере 1.

Аналогичным путем из соответствующих исходных веществ получают соединения формулы 1, где g - CH, свойства которых

g. приведены в табл, 3.

577980

Таблица 3

Ц II

CCODES CCHHç

СО Н

СОH л 103-103 и 179-180 и 193-195

СО H

90- 93

104-106

--Л ми но-6-метил-пири ми пин-4-ил

-6-Рихлор-пири мидия-4-ил

Хынол-4 ыл

Хинол-2-ыл

Хиназолин-4-ил

7-Хлорхи назолы н-4-ил

6«Хлор-4-метилхн кол-2-ил

7-хлор-2-метил-хинол-4 нл

7-Хлор хи н оп-4-и н

7-Хл ории ннолин-4-ил

Хиназолин-4-ил

Хннол-4-ил

2-Фенилхинол-4-ил

6-Хлорхинол-2-ил

1)-Хлорхинол-4 ил

7-Хлорхынол 4-ил

7-Метоксихи мол-4-ил

7 Мезилхинол-4-ил

6-Метокси-4-метил-хинол-2-ил

Изохинил-1-ил

7-Хлорхиназолин-4-ил

7Трффифметыл-хинол-4-ил

6,7-43 ихлорхинол-4-ил

6-Хлор-4-фенил-хнназолин-2-ил

7-Хлорхиназолин-4-ил

7-Фторхиназолин-4-ил

7-Бромхиназолын-4-ил

И II

СН СОС Н

Н 154-155 л 205-207 и 2 35-240

%-СН О 162-165 и 173-175

101-103 и 94- 95 н 225-227

)1 2 58-2 59

«1 13-1 15

7 - СН О 190-193 н 240-241

«272-273 н 251-253

1) 123-125

268-269

)) 108- 1 10

)1 195

f -СН, 115-118 -СК 180-182 н 258-260

98-100

5-СИ O. ЯМ), f 6,20

-ЯМР: OCH

О С 6,20

)!

-С-С Н3 дуплет

СИЗ

B,35;чистый .при ТХС (система С) 577980

ЯМР: Г 6,2;

СОСН

22 9

ОСН СН квадCCQQ2C CНН3

COSH

II

ОСН CH СН мультиплет при Г 8,1 чистый при TCX (системы А, 1) ) -СН О

С2)

r-CÍ О

108-109

12 3-1 30

10З-108

8-Хлорхиназопин-4-ип

7-Метипхиназолин-4-ил

2-Метипхиназопин-4-ип

7-Хпорхиназопин-4-an

7-Хлорхиназолин-4-ил

7-Хлорхинаэолин-4-ип

7-Хпорхиназопин-4-ип

7-Хлорхинаэопин-4-ил,7-Хпорхинол-4-ил

2 6-33иметоксипиримидин 4-an

7-Хпорхинвзопин-4-an

7-Хпорхиназопин-4-ип

6, 8- П ибром-хиназ олин-4-ип

7-Хлор-2-метипхиназопин-4-ил

Продолжение таблицы 3

102-105

95-100

95-100

115-118

У-CH 0 ЯМР: 5-0СН,, Г 6,2

0СН СН СН, триплет при

Т5,86; чисть!й при 7Т Х (системы А, С)

103-5

ЯМР; Г 7,7

%-(H О ЯМР: 2-СН 1 7,70; руплет при ; 5,83; чистый при TCX (системы А, ) )

103-5

197-8

122-3 и 5-СН 0 155 8

С02С2Н 7

3 7 3

<7т65;

577980

4,6-(CH

4-/б сн,О емесь

4;7-16-(СН ) смесь -аг и 6 -СН О ь л У-Р сон

ЯМР: инлол

%-СН О ГВ,68

-иэопропил, f 8,60 н

8,68; чистый

95-100

А, С) С Н СОдН

- cH30

105-107

7-Хлорхинаэолин-4-ил

Хинаэолин-4"ил

7-Хлорхинаэолнн-4-ил

5, 7- jl ихлорхинаэолнн-4-ил

7-Хлорхинаэолин-4-ил

2-Метилхиноэолнн-4-ил

2-Изопропнлхиназолин-4-ил

2-Метилхинаэолин-4-ил

2-Этнлхинвзолин-4-ил

7-Хлорхиназ олив-4- ил

12

Продолжение таблнны

3 -t-Ñ -Н, 120-122

У- СН 212-216 ь-0(СН ) 0 128-130

94- 98

114-118

95-100

139-135

99-100

105-108

213-217

2-СН Г 7,80, хиназолин

2-СН, Г 7,20; чистый ппи

ТСХ (система C)

ЯМР: С 8,6;

ЯМР: индол 2-СН., Г 7,70 хиназолин-2при ТСХ (системы А, С) ЯМР: 5-0СН, Г 6, 18е

2-СН Г 7,75> чистый при

ТСХ (системы

577980

СО,ИН!! Н индол 2-С Н

Т 7,65 хнлаз оли н 2- Н, Д "=.-,, ° г!203-205

* es 198-261

И 205-207

7-- !СН3

ГО„6Н

С0,H

Ь 202-205

9 -ОСН 110-112

Н 95- 98

СН

tt Н

f-СН 212-216

r- ОС Н 115-120 (полугидрат) и!! 21 3-21 5 (разлож).

2-Метил тиохиназолин-4-ил

2-Метилтиохиназолин-4-ил

2-Зтилтиохиназолин-4-ил

7-Хлорхиназолин-4-ил

2-Метилхиназолин-4-ил

Хиназолин-4-ил о-Хлор-2-метилхнназолин-4.-ил

4эб 43иметоксипиримидин-2-ил

Выход колеблетсн в пределах 30-55%.

Cactемы TCX: А - 1:1 эфир:петролейный эфир (т. кип. 40-60оС); С-эфир 3 - 1:3 эфир:петролейный эфир (т. кип. 40-60оС) все на силикагеле, 0,5 мм.

Пример 3, Способ, описанный в примере 1, был,осуществлен с 5-метокси14

Продо1окенне таблипы 3

98-1 02 аморфное желтое гвердое веществоо ЯМ Р: . 0,66; чистый Вра ГСХ (9 5: 4t 1 хлороформ: мета нбл:

:мураи иная кислота, на снликагеле) 175-178

208-21 1

151-153

214-215

-2-метил-1-(2-фенилхинол-4-ил )-индолин-3-ил-этнлапетатом в качестве исходного соединения. Получен 5-метокси-2-метил-1-(2-феннлхинол-4-ил)-индол З-ил-этилацетат, ЯМР: 5-0CHI., Г 6,12; 2-СН 7,8О.

Выход 60%. Продукт . истый лри анализе мегодом ТСХ на снликагеле, в системе 5:1

577980

Таблица 4

-Хлорхинол-4-ил эфир:петролейный эфир (т. кип, 40-60оС) (ниже обозначена как система В).

Промежуточный индодин, получали способом, описанным выше бЯМР: -ОСН ь 6,15.

Продукт оказался чистым при анализе методом ТСХ на силикагеле 1:1 (система А), Пример 4. Аналогично описанному в примере 2, исходя из 1-(7-хлорхинод-4-ид)-2-метидиндолин-3-ид-метидацетат получен 1-(7-хлорхинод-4-ид)-2-метилиндод- )а -3-илметилацетат в виде масла.I ЯМР: 5-ОСН» Ю 6,21; 2-CH- Г 7,82. Выход 40%.

Также, используя 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон вместо 2,3,5,6-тетрахпор-1,4-бензохинонаб иэ 1-(6-хлор-4-мь- (5 тидхинол-2-ид ) -5-метокси- 2-метил-инд опии-3-пл-этилацетата» получен 1-(6-хлор-4-метидхинои-2-ил)-5-метокси-2-метидиндо@6-Хлор-4-метил-хинон-2-ил

7-Хлор-2-метил-хинод-4-ид

x/

Система А.

Пример 5. Раствор 7,9 г 1-(7-хдорциннодин-4-ид)-5-метокси-2-метил-индолин-3-ил-метидацетата в сухом 1,2-пимен оксиэтане смешивают с раствором 4,5г 2,3-aaxBop-5 6-пи пиано-1,4-бензохинона в 30 м 5 сухоГо 1,2-диметоксиэтане. Раствор Bar ревают с обратным холодильником в течение

20 мин, упаривают,в вакууме. Остаток экстрагируют 5 раз по 50 мд хлороформа, После упаривания экстрактов подучают масдооб-5О разное вещество, которое очищают хроматот рафнчески на 360 г силнкагепя (система С).

Получают 2„1 г хроматографически чистого

1-(7-хлорциннолин-4-ил)-5-метокси-2-ме. тидиндод-3-ид-мeтиnацетатa в виде красного сйропа. ЯМР: 5-0СН, 7 6,13; СО СН 3 6»28»4 2-СНЗ 7 7 65.

Таким же способом из соответствующих производных индолина цодучают 1-(7-хлорхиназодин-4-ид)-5-метокси-2-метилиндол- 0

-З-ил-этидацетат, т. пд. 137-138оС, Выход 50%.

Из f- (7-хлор-2-метидхинол-4-ид ) -5-меч окси-2-метилиндодин-3-ил-этидацетата получен 1-(7-хлор-2-метидхинод-4-ид)-5-меч окси-2-метилнндод«3-ид-этилацетат в виде масла, ЯМР: 5-0СН, Г 6,17; индод-2-СН®» Г.7,80. Выход 52%, уб

В табл, 4 приведены свойства производных индодина, используемых в качестве исходных материалов (получены, как описано в примере 1) общей формулы

CH (6g CHg (и1

М Щ.

@1 (й ЯМР: -ОСЦ "Г 6,22

Оказался чистым при анализе методом TCX

ЯМР: ОСН Г 6,15 чистый при анализе методом

ТСХ

ЯМР ОСН 6 18 чистый при анализе методом на ТСХ х/

-З-ид-метидацетат, т. пд. 112-1/4оС, (вы ход 60%) ° 1-(6» 8-дихлорхин&зодин»4ид)-5-метокси-2-метили ндод-3-ид-метидацетат с т. пд. 135-137 С (выход 50%) и 2-метил-1-хинозодин-4-ил-индод-3-ил-метидапетат в вид& capGB& (чистый Вра анализе»СХ» системы А и С), ЯМР: -ОСИЗ, 2 6,1;2-С3ф Г 7,6 (выход 55%).

В табл. 5 приведены свойства производных индолина» используемых в качестве ис ходных соединений (получены как описано в примере 1) общей формулы к си,ак ,, 1

X 6Í

5 и

577980.18

Таблица 5

Свойства

Оранжевый сироп, ЯМР:-OCH при 6,15 Т чистый при анализе методом ТСХ (система С) 7-Хпорциннолин-4-ил

Желтый сироп; ЯМР:-ОСН при 6,13 Г

3 чистый при анализе методом ТСХ (система А) 7-Хлорхиназопин-4-ил

Желтое твердое вещество, т. пл. 109-110 С о чистый при анализе методом ТСХ (системы

Л иС).

Желтый сироп; чистый при анализе методом

ТСХ (системы А и С) Хи н &золя н-4- ип

Пример 6. 1»(7-Хлорхинол-1-m)-5-метокси-2-метилиндод-3-ил-уксусная кислота.

Смесь 1 г 1-(7-хлорхинолин-4-ил)-5-метокси-2-метилиндолин-3-илуксуаной кислоты и 1 г 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохинона в 50 мл сухого ксилола нагревают с обратным холодильником в течение 2 ч, Растворитель отгоняют под вакуумом и остаток чистят хроматографически на колонке,. зацолненной 50 г силикагеля, элюируют хлорофор- мом, постепенно добавдяя до 5% метанола.

Получают 0,6 г 1-(7-хлорхинол-1-ил)-5-мвтокси-2-метилиндол- Э-идуксусной киспопл 248 250îiПример 7. 1-(7-Хлорхиназолин-4-ип)-5-метокси-2-мвтилиндол-3-ил-метилацетат.

К раствору 2,15 г хлоргидрата l-(7-хлорхиназолин-4-ил)-5-метокси-2«метилиндолин-3-ил- -метилацетата в 50 мл сухого диметилформамида, высушенного над гидридом кальция, добавляют 1,2 г 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон. Смвсь нагревают на кипящей водяной бане 2 ч и добав ляют 0,6 г бензохинона, нагрввают 1 ч. Раст- щ . вор выпивают 500 мл воды, содержащей

10 г безводного ацетата натрия. Смесь экст рагируют 3 раза по 1 0 мп хлороформа, твердый остаток на поверхности раздела расЗаместитель в формуле М!

6, 8-Дихпорхин&золин-4-ип творитепя удаляют. Хлороформные экстракты промывают водой, насыщенным раствором бикарбоната натрия, водой и сушат Мц 60, растворитепь отгоняют, Получают маслообразное вещество, которов очищают хроматографически на 100 г силикагеля, элюируют петролейным эфиром при добавлении до 10% диэтилового эфира. Получают 1,2 г 1-(7-хлорхиназолин-4-ил)-5-метокси-2-метил-индол-3-ил-метилацвтата в виде жесткого твердого осадка с т, пд. 112-114оС, Исходное соединение получают при нагревании в течете 1 ч с обратным холодильником, смесь 9,5 г 5-метокси-2-метилиндолин-3-ил-метилацетата и 8,0 г 4,7-дихлорхиназокина в 100 мп сухого 1,2-диметоксиэтана, высушенного над алюмосиликатом натрия. Смесь охлаждают до 20-25оС, фильтруют и получают хлоргидрат 1-(7-хлорхиназоп ин-4-ил ) -5-ме токс н-2-метил-и идолища-3-ил)-метилацетат с т. пл, 18Ь-190оС (с разложением) .

Пример 8. Аналогично описанному в примере 1 получают соединения формулы

В CN COR"

Свойства которых приведены в табл .6

577980 о

Таблица 6

Соединение, N.

Свойства

1 Хиназолин-4-ил

Метокси

ЯМР: ОСН при 6,1 Г выход 3070

Метокси

Метокси

Метокси ход 55% пд 110 112оС

4 Хцноксадин выход 55%

Заместитель в формуле Vll

2 6-Метокси-4-метилЗтокси хинод-2-ид

3 7-Метпдхи иод-4-ид

Исходное производное индодина для получения соединения формуды (g ) — îëó÷àþò сле дующим образом.

Рас- р 6.83 1- цетил- - " инд - Зо лин-3-илметидацетата в- 4. 5 мл концентрированной серной кисдоты, охдаждают до ООС и добавляют по каплям раствор 2,67 г. нитрата натрия в 20 мч концентрированной серной кислоте в течение 0,5 ч. Смесь переме шивают при ООС 0,5 ч и выливают на лед (300 мл), Полученный осадок фильтруют, тщательно

lIpoM5388IoT водой, перекристаллизовывают HG метанола. Получают 1-ацетид-2-метил-5- 10

-ютроиндолин-З-ил-метилацетата, т. пл, - 6 ОС

Раствор 12,3 г полученного mTpolIpoHaводного в 400 мл метанода, содержащего.

7 мл 37%-НОГО p&cTIBopB формалина, Встря-,д хивают с 10,5 г 40%ным падладием на уг ле и пропускают водород при комнатной температуре и атмосферном давлении (поглощение водорода составляет 5150 мд), катали затор отфильтровывают, фильтрат упаривают под вакуумом. Остаток кристаллизуют из бензола. Получают 1-ацетил-5-диметиламино-2-метилиндолин-3-ил-метидацетат с т. пл. 122ОС.

Через раствор 8 r полученного производ- g ного диметиламиноиндолина в 125 мд метанола при нагревании в течение 1 ч с обратным холодильником пропускают хлористый водород. Затем к оеакционной смеси добавляют 5 г безводного ацетата натрия, метанол 60,Пиметидамино т. пп. 142-145ОС

Чистый по ТСХ (система Э ) ЯМР: 2-СН Г7,75;

3 выход 88%

ЯМР: 5-ОСН при 6,1 Г;

2-СНЗ, Г 7е8 ээ чистый па ТСХ (система С) выг отгоняют под вакуумом при температуре 40ОС.

Остаток растворяют 50 мл в эфире и промывают последоватедьно 20 мл насыщенного водного раствора ацетата натрия и 20 мл воды, Эфирные растворы сушат Ng 50 и пос» ле растворитель отгоняют. Получают маслообразный 5-диметиламино-2-метилиндолин-3-ил-метилацетат, чистый при анализе методом ТСХ (система С), Из полученного производного индолина и

4-хлорхииазолина.по методике примера 2 по. дучают 5-диметиламино-2-метил-1-хиназолин-4-ил-индолин-3-ил-метилацетат в виде сиропа, чистый при анализе методом ТСХ (система А и И).

Производные индолина, используемые в качестве исходных для получения соединений (2) и (3) получены как в примере 1. Оба соединения чистые при анализе методом TCX (системы A.Ñ. и )) ), ЯМР— OCH (6,2.

Производное индолина, используемое в качестве исходного для получения соединения (4) следующим образом.

Ç,6 г безводного ацетата натрия добавляют к смеси 8,0 г 5-метокси-2-метилиндолин-3-ил-метидацетата и 6,8 г 2,3-дихлорхиноксалина в 150 мд диметилового эфира диэтиленгликоль нагревают с обратным холодильником в течение 12 ч, смесь охлаждают и выливают в 800 мл. Полученную водную суспензию экстрагируют 3 раза по 50 мл этилацетата, экстракты промывают 4 раза. по 30 мл воды и 50 мл насыщенного раст вора хлористого натра, сушат le S0+ и раст577980

Табли па 7

Заместитель в формуле ЧЙ

Хинон

Свойства

7-Хлорхинаэолин-4-ил Метокси

ЯМР; 5-СН при Г 7,6

2-СН Z 7,83; чистый, 3

ТСХ (система А) Метил т. Пл, 104-105 С

ДДБХ

6-Хлорхннол-2-ил

8-Хлорхинол-4-ил

Метокси

ЯМР- 0СН> при 6.182

2-СН, Г 7,80; чистый, ТСХ (система С) ЯМР: 5-ОСН при 6,20 Ю

2-СН,,Т7,85; чистый

ТСХ (система С ) 7-Бромхинол-4-ил

8 Хлор бфенилхина зол ин-2-ил т.. 143-144 С

6,15 1 g 2 СН, Г 7,80; чистый, ТСХ

6,7-йихдорхиноп 4 йл Мвтокси (системы А и С) 7-Трифторметил

-хинол-4-ил

7 Метоксихинол4-ил

6,18 ) 2-СН, 2 Ã 7,803 чистыйэ ТСХ (система С) Изохи ион-1-ил

Выход колеблется в пределах 48-75%, шеств, приведенных в табл. 7, получают как

Исходные соединения формулы (Ч ), где это описано в примере 1, Свойства этих cQ9«

У - СН О, используемые при получении ве- Е дннений приведены в табл. 8, воритель отгоняют. Полученный сироп очищают хроматографически (силикагель, элюантпетролейный эфир, содержащий увеличивающееся до 10% в пронессе хроматографнрования количество диэтилового эфира), апюанты упа- 5 ривают и получают 1=(Зклорхиноксалин-2-и и )-5-метокс и-2-метили идели н- З ил-метилI апетат с т, пл. 155-157 оС, Пример 9. Аналогично способу, описанному в примере 5, получают соединения формулы (%1 ) из соответствующих исходных . веществ и 2, З-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинона (3Ц) БХ) или 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бенэохинона (ЧХБХ).

Свойства полученных соединений приведены в табл. 7.

6,20 2 2-СН ) Г 7,822 чистый, ТСХ (системы А и С) ЯМР: 5-0СН, m

6,22 Ю, 2=CH» Г 7,852 чистый, ТСХ (системы А н С) 577980

Таблица 8

Свойства

6-Хлорхинол-2-ил т. пл, 128-130оС

Метокси

; чистый при

; чистый TCX

7-Бромхинол 4ил г пл 174-175оС

-2-an

Этокси чистый ТСХ

6,7-Дихнорхиноп 4-ил Метокси чистый ТСХ

7-Метоксихинол-4-ил чистый TCX, чистый TCX

Изохи пол-1-ил

Заместитель в формуле V

6-Хлор-4-фенилхиназолин7-Трифгорметилхинол-4-ил

1-(7-хлорхиназолин-4-ил)-2, 5-диметилин- долин-З-ил-метилацетат, используемый в качестве исходного соединения для синтеза первого вещества в табл. 7 является хромато рафически чистый при анализе методом ТСХ (сестер А и В), ЯМР: - CHйпри 7,6 Г, >

Пример 10, Аналогичйо тому, как онисено s цримере 5, получают метиловый эфир 1-(2-метоксихиназолин-4-an)-5-метокси-2-метилиндол-3-ипуксусной кислоты с т. пл. 152-154оС. Выход 65%.

4б

Исходный продукт получают следующим образом, Смесь 3,2 г 2,4-дихлорхиназолина, 4,0 г этилового эфира 5-метокси-2-метилиндолин-3-илуксусной кислоты и 2,23 мл триэтиламина, высушенного над гидроокисью ка- g) лия в 50 мл сухого 1,2-диметоксиэтане нагревают в обратным холодильником в течение

30 мин, растворитепи отгоняют в вакууме, к остатку добавляют 100 мл воды и 50 мл этилацетата. Водный слой отделяют и экстра- 5 гируют 2 раза по 30 мп этилацетата. Экстракт промывают 30 мл воды, сушат МЯ 50 и упаривают, а полученный сироп медленно кристаллизуется. Получают этиловый эфир 1-(2-хлорхиназол ин-Ф- ил )-5-метокс и-2-м етип-йй

ЯМР: 5-ОСН при 6,20Х

ТСХ (система С) ЯМР: 5-ОСН при 6,18;Г (система С) ЯМР: 5-ОСН при 6,15 Г (система А и С) ЯМР: 5-OCH при 6,20Г (система А и С) ЯМР: 5-ОСН при 6,173 (система С) ЯМР: 5-ОСН при 6,20Х (система А и С) иидолин-3-ипуксусной кислоты с т. пл, 111112оС синтезйрованного эфира добавляют к раствору 0,5 г натрия в 50 мп метанола и нагревают с обратным холодильником 18 ч.

После отгонки метанола в вакууме, смесь выливают в 50 мл воды, подкиспяют уксусной кислотой. Получают полугидрат 1-(2-метоксихиназолин-4-ил)-5-метокси-2-метилиндолин-3-илуксусной кислоты с т. нл, 11512ОоС, 3,0 г продукта растворяют в 40 мп сухого метанола, содержащего 0,1 мп концентрированной серной кислоты, нагревают с обратным холодильником 5 ч, добавляют

2 мл насыщенно о раствора ацетата натрия и упаривают в вакууме, К остатку добавляют 50 мл воды и 40 мл эфира. Водный слой экстрагирувт 2, раза по 30 мл эфира. Эфирные экстракты промывают последовательно

20 мл насыщенно.о раствора кислого карбоната натрии и 20 мл воды, сушат Na2Ь04 .

После отт онки растворителя получают метиловый эфир 1-(2-метоксихиназопин-4-ил)-5-метокси-2-метилиндолин-3-ипуксус ной кислоты в виде темно-желтого сиропа, чистого при анализе методом ТСХ (система А).ЯМР:

5-ОСН при 6,3 ; 2-ÎCH при 0,15 "

577980

26

33

e — H

86

И 2

В

l0

Составитель Ж. Сергеева

Редактор Р, Антонова Техред Н. Андрейчук Корректор А. Власенко

Заказ 3245/52 Тираж 553 Подписное

UHHHFIH Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35 Раушская наб„д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получения производных индола общей формулы

Вз

l с — ó5 в (i)

Х 2

К а где g — 4 6-ди- С -С вЂ” алкокснпиримидинt 1

-2-ил, или пиримидин-4-ил, имеющий два заместителя, выбранных из амино-, хлор, С, -С . -алкокси- или С -Су-алкин радикалов; 15 или незамещенные хинол-2-ил, хинол-4-ил, изохинол-1-ил, хиназолин-4-щ или хиноксалин-2-ил; или радикалы хинол-2-ил, хинол-4-ил, или хиназолин-4-ил, имеющие один или два заместителя, выбранных из радика- 20 лов С -С - алкил, С -С - алкоксил, С—

-С . -алкилтио, галоген, трифторметил и три хлорметил; или 6-хлор-4-фенилхинжолин-2-ил; или 7-хлорциннолин-4-an; R - СН ;

1 и К - водород или СН R карбоксил у б или С -С -алкоксикарбонил; Ц - водород, или группы 5,6-диоксиметилен, 5,6-диоксиэтилен, 4,6-диметил, 4,5-диметил-б б-ди . метил или С -С вЂ” алкил, С -С g -алкоксил, галоген или диметиламин, находящиеся в положении 4,5 или 6 индольного кольца; или их солей, отличающийся тем, что производное ындолина формулы

2,, 3 4 У б где g, R, Р, R, g и Я имеют указанные значения, дегидрируют с 2,3,5,6-тетрахлор-1,4-бензохиноном или 2, 3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном в сухом ксилоле или диметилформамиде, или 1,2-диметоксиэтане при температурах 20 I60оС с последующим выделением целевых продуктов в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Терентьев A. П., Преображенская М.Н. и т. д. Введение заместителей в бензольное ядро индола. ЖОХ 1959, 29, с. 2541.