Способ получения производных бензоксазола

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

Союз Советских

Социалистических

Республик ((i) 577 S92

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено22,10.74 (21) 2074061/23-04 (23) Приоритет (32) 23,10.73 (И) 49260/73 (33) Вепикобритания (51) М. Кл.

С 07 D 263/58

Гасударстаанныа номнтат

Оааата Мнннатраа СССР аа данам нэобретвнна н аткрытнй (43) ОпУбликованЖ5. 0 77.Бюллетень № 39 (53) УДК 547.787.3. .07 (088.8) (45) Дата опубликования описания 19.10.77

Иностранцы

Депми Эванс, Дзвид Випьям Данвепп и Теренс Апан Хикс (Вепикобритания) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Липпи Индастриз Лимитед" (Вепикоб итани (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

BE Н ЗОКСА ЗОЛА

R1

СНХ

Ri1

ЯНСООН

Предпагается способ попучения не описаниых в питературе производных бенэоксаэопа обшей формупы I

НА Ов

l"+ где группа -CHCOOH находится в 5 ипи 6 попожении бенэоксазопьного ядра; 1р

R - водород ипи метин;

К фенин, неэамешенный ипи замешенный одним ини двумя атомами гапогена;

А» метипен, -CP - ипи -МН вЂ” группа, обладатоилх фармакологической активностьто @

Известен способ получения карбоновых киспот, закпючаюшийся в том, что спожный эфир ипи нитрип подвергают гидронизу(1).

Однако в питературе отсутствуют сведе- йО ния о способе попучения производных бензо-, ксазсп» указанной обшей формупы, обпадаюших фармакопогической активностью.

Предлагаемый способ попучения производных бенз ксазопа указанной общей формупы 25 закпючается в том, что соединение общей формупы Il где R, Р и А имеют укаэанные значения; Z -нитрипьная ипи спожноэфярная группа, подвергают гидропизу в присутствии ще.лочи в этанопе в спучае, еспи E- cnoms apная группа, ипи в присутствия сопяной киспаты, еспн 7- нитрипьная группа. Гидропиз ни,трипов предпочтитепьно проводить пря температуре кипения реакционной смеси.

Пример 1. А, 2,2 мп феняпацетнпхнорида добавляют к перемещиваемому раствору 3,15 г этип-2-(3-амино-4-оксифейип) пропионата в 50 мн безводного пиридина и раствор нагревают при 100 С 2 час. Избыток пиридина отгоняют н остаток нагревают до тех пор, пока температура паров не достнго нет 200 С. Попученную темно-корнчн вую смопу растворяют в 75 мп эфира и промывают водой 3 раза flo 50 мп. Эфирный раст577992

3 вор экстрвгируют 50 мп 1 н. едкого натрв, промывают водой 2 реза по 50 мп и поспе выпаривания попучвют зтип-2- (2-бензин-5.

-бензоксвзопип) пропионвт в виде светпокоричневой подвижной смолы. б

Б. 5,5 r 4-хлорфеннпацетипхпорида добавляют по каплям к раствору 5,5 г 2-(3-амино-4-оксифенип)пропионата в 20 мп пиридина. Раствор нагревают нв паровой бане 2 час, избыток пиридинв отгоняют и щ остаток нагревают до тех пор, пока темпео рвтура паров не достигнет 230 С. Полученную темно-коричневую смолу растворяют в хлороформе, раствор промывают 2 н. едким натром, водой, 2 н. соляной кислотой и водой, затем смешивают с активироввнным угпем и безводным сульфатом натрия, фипьт» руют и поспе выпаривания получают 2- (2-(4-хпорбенэип)-5-бенэоксвзопип1 пропионат s виде коричневой смолы. s0

Пример 2. А. 15 мп 2 н. едкого натра добавляют к 3,1 r атил-(2-бензил-8-бенэоксаэопип)пропионата в 20 мп зтанопа, через 2 час при комнатной температуре добавляют 50 мп воды и смесь упвривают ц на три четверти по объему при 40 С. Полую ченный.колодный раствор экстрагируют эфиром 2 раза по 25 мп, подкиспяют конценч рированной соляной кислотой и снова акстрвгируют эфиром 3 раза но SO мп. Эфирные 30 экстракты промывают водой 2 раза по 25 мп, сушат сульфатом натрия и выпаривают, осадок перекристаппизовывают иэ ацетона, попучают 2-(2-бензин-8-бенэоксазолип)про о пионовую кислоту, т, пп. 136-138 С. 35

Б. 30 мп 2 н. раствора едкого натра добавляют к 5,8 r эфира, попученного в примере 1 Б, в 40 мп)зтвнопв. После перемешиввния в течение 2 час при комнатной температуре реакционную смесь упвривают 40 при 40 С и разбавляют 120 мп воды. 3етем экстрагируют 2 раза афиром, подкиспяют концентрированной соляной кислотой и затем экстрагируюг хлороформом 3 раза.

Объединенные хпороформные акстракты про- 45 мызают водой, сушат безводным сульфатом натрия, выпаривают и получают маспо, из которого тонкоспойной хроматографией выделяют 2- (2-(4-хпорбепэип)-5-бензоксазоппп) о пропионовую кислоту, т. пл. 135-137 С. гО

Пример 3. A. Смесь 4 зтип -3-вми1 но-4-оксифениппропионвтв и 3 г 4-фторфенилуксусной кислоты 0,1 г )1 -голуолсульфо киспоты и 50 мп ксипопв нагревают с обратным хоподильником окопо 20 чвс и образую- бО щуюся воду удаляют с помощью насадки ,Пина-Старка. Реакционную смесь выпаривают досуха и остаток растворяют в эфире, раствор промывают 2 н. раствором едкого нвтрв

В

Il водой, затем смешивают с вктивироввнным угпем и безводным супьфвтом натрия, фипьтруют и выпаривают досуха. Оставшееся мвсм, по (3,7 г, 1,5469) растворяют в

ЗО мп зтвнопв и при перемешиввнии в течение 15 мин добавляют 30 мп 2 н. раствора едкого натрв. Реакционную смесь перемешивают около 2,5 час, в течение этого времени медленно добавляют 250 мп воды. Раствор абстрагируют афиром, подкиспяют концентрированной соляной кислотой и затем акстрвгируют афиром, афирные акстрвкты промыBBIoT водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают, из полученного маспв выдепяют тонкоспойной хроматографией 2-(2-(4-фторбензип-5-бензоксаэолип)пропионовую киспоту, т. пн. 91-93 С. о

Б. 15,1 r 2,6-дихпорфенипуксусной киспоты добавляют порциями при нагревании к

ЗО мп тионипхлорида, раствор нагревают на паровой бане 30 мин и затем выдерживают при комнатной температуре 2,5 час.

Избыток тионипхпоридв отгоняют в вакууме, из остатка выделяют хпорангидрид в виде бесцветного масла, т. кип. 143-150зС/

1 5 мм. pTå сто . °

14,8 г атого масла добавляют небольшими порциями к раствору 13 г этип-3-амино-4-оксифениппропионатв в 30 мп пиридина, полученный раствор нагревают на- паровой бане 2 час. Избыток пиридича отгоняют и, остаток нагревают до тех пор, пока темO пературв паров не достигнет 210 С. Остаток растворяют в эфире, эфирный раствор промывают 2 н. раствором едкого натра и водой, сушат безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растирают с небопьшим копичеством эфира и попучвют

1,6 г белого твердого вещества, которое отфипьтрсвывают. Выпариванием эфирного

1аствора получают масло.

l 1 г атого мвспв растворяют в 40 мп этвнопв и добавляют к 40 мп 2 н. раствора едкого нвтрв порциями в течение 15 мин, реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 чвс и затем разбавляют 400 мн воды. Раствор акстрагируют эфиром, подкиспяют концентрированной соляной кислотой и затем акстрвгируют эфиром.

Последние афирные экстракты промывают водой, сушат безводным супьфвтом натрия и выпаривают, из попученного масла выде пяют 2- 12-(2,6-дихпорбензип)-5«бензоксаропип| пропионовую кислоту, т. пп.

122-124 С.

В. 2- (2-(2-хпорбенэип)-5-бенэоксаэопип 1 примоновую киспоту попучвютвусповиях примера 3 6, т. пп. 92-94 С.

Пример 4. A. Смесь 4,86 r 2-(3-вмино-4-оксифенип) пропионитрипа, 5„3 r

Ф зтипксантогенвтв, 30 мп атанопв и 5 мп

577992 воды нагревают с обратным хоподипьником

=- 4 час, фильтруют,разбавпяют 15 мп воды, подкиспяют уксусной киспотой и затем разбавляют водой. Образовавшийся коричневый осадок отфильтровывают и перекристапнизо- 5 вывают из водного этанопа,получая 2-(2-тиоксо-2,3-дигидробензоксазоп-5-ип)пропионитрип, т. пп. 173-176 С. Сухой хлор пропускают через суспензию 8 r этого соединения в 200 мп свежеперегнанного 10 абсопютного хлороформа, через 20 час смесь фипьтруют»фипьтрат промывают 100 мп воды, 50 мп 1 н. раствора едкого натра и водой (Зх100 мп). Органический раст еор, высушенный сульфатом натрия, выпари- 15 б

Ьают и получают 2-(2-хпор-5- бенэоксаэопип) пропионитрип в вице коричневого масла, которое 1перегоняют при 128-1 34 C / . /О, 3 MM. р т. ст.

Смесь 6> 1 5 г полученного соединения 20 и 10 г т»-хпоранипина нагревают при

100 С 3,5 час, добавляют 100 мп сопя9 ной кислоты и экстрагируют 100 мп хпороформа. Хлороформный слой промывают водой (2х100 мп), 1н. едким натром (100мт)25 и водой (Зх100 мп). Выпаривание раствора, высушенного супьфатом натрия, дает 2"(2-(4-хлоранилино)-5-бензоксаэолил йропио- нитрип в виде кремовогЪ вешества.

Подобным образом попучают 2-(2-анипи- 30 но-5-бензоксазопип) пропионитрйп.

Б. Смесь 8,4 г этип-2-(3-амкно-4-оксифенип) пропионата, 6,33 г этипксантогеката капия, 38 мп этанопа и 6,5 мп во- 35 ды нагревают с обратным холодильником около 4 час, раствор выпаривают до половины объема и разбавляют 65 мп воды. Смесь подкиспяют 2 н. сопяной кислотой и экстрагируют несколько раз эфиром. Эфирные раст-40 роры промывают водой, сушат безводным супьфатом натрия и выпариванием попучают этип-2-(2-тн оксо-2,3-дигидр обензоксазоп-5-кп)пропионат в виде маспа. Сухой хлор пропускают через раствор 9 r этого сое- 4 динения в 150 мп свежеперегнанного абсолютного хпороформа при перемешивании»» течение 4 час. Раствор дапее промывают водой, раствором едкого натра, затем водой. Органический раствор, высушенный оО сульфатом натрия, выпаривают и попучают этип-2-(2-хпор-5-бензоксазопип) пропионат в виде коричневого маспа.

В. Смесь 12,5 r попученного соединения и 25 r т1 -хлоранилина. нагревают на водяной бане окопо 1 час, затем растворяют в хлороформе и ра створ промывают 2 н. соляноЮ ккспотой, водой, 2 и. раствором едкого патра и водой. Хлороформный раствор смешивают с активированным угпем и безвод- 60 ным супьфатом натрия, затем фильтруют и BblllBpHBBloT кз остатка выдепяют этип-2T (4-хпоранипино)-5-бензоксазопип) пропиочат, т. пп. 135-137 С.

П р к м е р 5. 2,75 r 2-f2-(4-хпораничино-5-бензоксазопип) пропионигркпа и 20 мн

«онцентрированной сопяной киспоты нагревают с обратным хоподкпьником 2,5 час.

Хоподную смесь нейтрализуют до рН, 5,51 н. едким HBTpDMH попученный осадок огфипьтровывают, промывают небопьшкм копинеством педяной воды и сушат. К полученному вешеству добавплют 0,1 н. едкий натр и экстрагируют хпороформом. Водный спой промывают нескопько раз хпороформом, доводят до рН 3 и снова экстрагкруют хпороформом. Хпороформный экстракт затем промывают водой, сушат супьфатом натрия, выпаривают и попучают 2-(2- (4-хпоранипкно)5-бензолсазопип) пропионовую киспоту, т. пп.

206-208оС

Пример 6. Смесь 2,9 г эгип-2- j2- (4-хп орани пино)-5-бензоксазопи и) пропионата, 10 г сухого йодида пития, 0,4 г цианида натрия к 35 мп метипэтипкетона нагре ваюг при перемешивании с обратным хопочипьником 18 час. Раствор раэбавпяют в;дой и подшепачивают бикарбонатом натрия, промывают нескопько раз хпорофорл»ом, фипьтруют и подкиспяют концентркрованн "й сопяной ккспотой. Г!опученное твердое вешество отфипьтровывают, промывают водой, перекристаппкзовывают из водного л»етанопа и попучают 2- (2-(4-хпоранипино)-5-бензоксазопип)пропионовую киспоту в видо гемножептого порошка, т. пп. 206-208» С.

П р и л» е р 7. А. Смесь 1,2 r эгип-2-(Э-амико-4-оксифенип)пропионата, 1 г л»кндапьной киспогы и 50 мп ксипопа нагоевают с насадкой Дина-Старка, через 24 час раствор выпаривают досуха и остаток извпекаюг хпороформом. Этот раствор промывают сначала раствором едкого натра, затем соляной киспотой и сушат карбонатом натрия, раствор выпаривают досуха и попучают этип-2- (2-ф - оксибенэил )-5-бензоксазолил1пропяонат. °

Б. Смесь 10 г этип-3-амико-4-окскфениплропионага, 9, 3 r 4-хпормкндапьной киспоты и 150 мп ксипопа нагревают с обратным хоподипьником 24 час и образующуюся воду удапяют с помошью насадки Дина-Старка. Раствор выпаривают досуха и остаток растворяют в эфире. Раствор промывают едким натром, сопяной ккспотой и водой, затем перемешквают с актквированным угпем и безводным супьфа том на три я, фк пьтруют

»» выпаривают досуха. 15 г попученного меспа растворяют в небопьшом копкчестве хлороформа и хроматографируют на си п»каг. — певой копонке с испопьзованием хпороф41л»: 77992 1

СНсООН

Rsh, Составитель Т. Левашова

Редактор О. Кузнецова Техред М. Левицкая Корректор Н, Ковапева

Заказ 3248/54 Тираж 553 Подписное

UHHHHH Государственного комитета Совета Министров СССР по депам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Фипиап ППП Патент, г. Ужгород, уп. Проектная, 4 в качестве элюента. Первые фракции, содержащие карбонипьные соединения, отбрасывают. Палученный сырой продукт очищают на сипикагепевых ппастинках и попучают этип2 (2 (06 оксл-44шорбеизид)-5-бензо

Ксазопип3 пропионат в вице смолы,т1

21,4

1,5681 °

ll р и м е р 8. 28 г фенипацетипхпорида добавпяют в течение 20 мин к хоподному pacw вору 29 r 2-(3-амино-4-окскфенип)пропио- III нитрнпа в 200 мп безводного пиридина пои о

0-3 С, затем смесь нагревают до 100 С в течение 1 час. Выпариванием в. вакууме выдепяют в виде маспа 2»(З-фенилацетипамино-4-оксифенип)пропионитрип. l5

Это маспо кипятят около 30 мин до .температуры паров 200 С, при охлаждении остаток эатвердевает, В реэупьтате перекристаплизации твердого вещества иэ метанопа попучают 2-(2-бенэип-5-бензоксазопип)2п пропионитрип.

Пример 9. 3, 1 r 4-хпорфенипизо,цианата медпенно добавняют к раствору

3,3 г 2-(3-амино-4-оксифенип)пропионит рипа в 35 мп ксипопа при комнатной тем- у> пературе и перемешивании, затем вводят

250 мг топуопсупьфокиспоты и раствор нагревают с обратным хоподипьником и насадкой Дина-Старка. Поспе охпаждения раствор промывают водным раствором бикарбоната 30 иа рия и выпаривают досуха, остаток перекристаппиэовывают и получают 2- (2-(4

«.к%ора ни пи но )-5-бена оксаз оп ип, пр оп и они т й» рип в виде кремового твердого вещества.

Формупа изобретения

1, Способ получения производных бенэоксаэоп и . обще и фор мулы I

Я1 где группа -СНСООН находится в 5 ипи 6 попожении бензоксаэопьного ядра

Э

Р1 - водород ипи метип . К - фенип, неэамещенный ипи замещенный одним ипи двумя атомами гапогена;

) - метипен, -(;Н- ипи,йй-группа, о т и л ч а ю щ л и с я тем, что, соединение общей формупы где R g и, А имеют укаэанные эначе1з ния, 3, -нитрипьная ипи спожноефиру яя группа, подвергают гидропиэу в присутствии щепочи в етанопе в спучае, если 7-спожноефирная группа, ипи в присутствии сопянбй киспоты, еспи 2 -нитрипьная группа.

2. Способ по п. 1, .о т п и ч, а ю щ и @-. с я тем, что в спучае, еспи X-,нитрипьная группа, процесс проводят.при температуре кипения реакционной смеси.

Источники информации, принчтые во вни мание при экспертизе:

1. Вейганд-Хипьгетаг. Методы ексцврв»

Ф мента в органической химии, М., Химйя", 1968, с. 365.