Способ получения пенициллинов или их солей или гидратированных форм

 

ПИСАНИЕ „„„„„ изОБРетения (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 19.01.72 (21) 1739249/04 (23).Приоритет (32) 20.01,71 (31) 848/7 1 (33) Швейцария (43) Опубликовано 05. 2у7. Бюллетень ¹45 (45) Дата опубликования описания,. 29,12„77 (51) М. Кл.

С 07 0 499/12

С 07 )3 499/564 /А 61 К 31/43

f асндарстеенный намнтет

Совета Инннстрав СССР аа делам нзааретеннй н аткрытнй (53) УДК 547,789,,6.07 (088,8) Иностранцы

Андре Фурпенмейер, Петер Квитт, Карл Фогпер и Паун Ланд (Швейцария) (72) Авторы изобретеиня

Иностранная фирма Ф. Гоффман-Ля Potu и Ко АГ (Швейцария) (71) Заявитель (54) способ получения пенициллинов или их

СОЛЕЙ ИЛИ ГИДРАТИРОВАННЬИ ФОРМ

Изобретение относится к способу попучеwtt аципьных производных 6-аминопенициплановой кислоты (6-AHK) или их солей ипи гидратнрованных форм, которые могут найти применение в медицине. 5

Известны способы попучения разпичных . адипьных производных 6-АПК, например, аципированием поспедней карбоновой киспоты ипи ее функциональным производным.

Предпагаемый способ получения пеницип- l0 динов обшей формулы

СН, ii-coo- es-асан-1 — 1 д

0 СООИ

)б в которой T - -Cg-C - алкип ипи апкенип, цикпопропипметип, цикпобутипметип ипи цикпопентип; A - -фурип, тетрагидрофурип, пирропнп, пирропидинип, тиенип, оксазопип,иэоксазопип, тиаэопип, 1,2,3-тиадиазопип, ими- 20 дазопип, пиразопип, пиридип, 1-оксидопиридип, тетрагидропиранип, пиримидинип, пираэинип, бензофуранип, индопип, хинопип ипи изохинопип, которые могут быть замешены на галогены, оксо-, окси-, аминогруппы, Се-Ctt - 25

2 апкипы, С -Сь — апкоксигруппы, Се -Са - апкоксикарбонипы и/ипи СЕ-С> -апканоипаминогрупгы, ипи их солей ипи гидратированных форм заключается в том, что 6-АПК, карбоксипьная группа которой замешена сопеобразованием с органическими аминами, подвергают взаимодействию с кнспотой общей формулы

<- «О — Ж- coom Я1

Т где А и Т имеют вышеуказанная значение, -ипи с ее функциональным производным пра

5-(40)оС в органическом раствотжтепе, таком, как хлороформ; диметип формамид (ЛИФА), бензоп, диоксан, и выдепяют целевой продукт в свободном виде ипи в виде cdпей ипи гидратированвых форм.

Иэ гапогентых заместителей могут быть названы фтор, хлор и бром.

В апкоксигруппах, апкоксикарбоннпах я апканоипаминогруппах апкип обычно содержит

1-3 атома углерода.

Апкип ипи апкенип в заместителе Т могут быть нераэветвпенными ипи разветвпен ными. QHH представля}от собой., например, этип, и=пропил„- изопропил„- н=-бутил, изобутид, н-нентил.„ З=метилбутил, неопентил ипи вчнил, алдил, металлид, бутенил и пентенил.

Предпочтительнь1} соединения формулы в которых А — 3-пиридил, 2=метил=-4=пири=. дил, З-изоксазолил,. 4=оксазолил, 2=оксо-2-пирропидинил, пиразинил, тетрагидро-2=-фурип, 2-ацетамидо-4-тиазолип, 1, 5-диметил.=

-3-циразопил, тетрагидро=4-пиранил, 1,2,3--=-тиадиазол-4-ил, 2=фурил или 4-пиридил, а

Т =алкил или алкенип с 4 ипи 5 атомами

y T.HBpO}Ia.

Особенно интересны соединения формулы

g где А — 2-фурил и Т вЂ” 2-метиппропил, t .е. 1 =(2-фуроилокси)==-=-метилбутилпеницип лин, особенно R -энантиомер, и егo сспи,,Опя получения солей целевых соединений уъотребпяют те же основания, ко" îðûå используют в синтезе солей других пеницилпи- д нов, Примерами солей могут служить соли щелочных металлов,, (натриевая и калиевая), аммония, щепочноземельных метадлов (каль-циевая), сопи с органическими основаниями,. такими,. как амины, например ф-зтилпипе= ридин прокаинд дибензиламины зтилендиамин простого Я, Я -дибензипового эфира, моно==, ди=- или триапкиламины.

» Î}1H соединений фОрмулы 1 МОгут быть 39 гидратированы. Гидратирование можно прово, дить в ходе синтеза. Кроме того, .постепенное гидратирование наблюдается при дпитепь ном хранении безводной соли на воздухе вследствие гигроскопичности. 35

Соединения формулы 1 и их соли сущест вуют в форме оптических изомеров и смесей. диастереомеров (рацематы), Карбоксипьная группа в 8-AfIK может }1О быть защищена, например.- гереводом и легко расщепляемый сложный эфир, такой как сложный бензиловый эфир,. сложный сипидо=

Вый эфир (сложный тримет. лсилиловый эфир), или солеобразованием с неорганическим ипи 5 третичным органическим основанием, таким. как триэтипамин.

В качестве реакционноспособных функци-

Ональных прОизводных кислоты форму лы И. могут быть названы гапогенангидриды .Хлор-,у бром- и фторангидриды), азиды, ангидриды (в частности смешаные ангидриды с более сильными кислотами), реакционноспособные сложные эфиры, например сложный эфир 5

-оксисукцинимида, и амиды, например имида- 5}, золиды, Взаимодействие 6=АПК с кислотой форму= лы И иди ее реакционноспособным функциональным производным проводят известным в лептидной химии методом. 54

Коиденсируют,„. например, свооодную кисло у формулы }И с одним из легко расщеп»:}яемых сдожм.}х эфиров 6-АПК в присутстBHH карбодиимида, гакого, как дицнклогек= силкарбодиимид Б инертно}л растворителе„. например сложном уксуснокл эфире„- ацетонит:- риле, диоксане,, хлорофОрме, метипснхлОриде1 бензоле иди,БМФА, H GBTBM oTIIIBIIIIHIor сложноэфир}}ую группу. BMBcro карбодиимида MO ;-Ro "лотребдять В качестве 1.;ОцденсHpy}om=-, -» агента о}ти Окс аз Ода„например В --эти И, »=фен}л»лизоKсаsoл" 3 — судьфОнат

Можно также соль 6-ЛПК., например соль

6=-АПК с триалкипамином,. Обрабатывать ре-акциОнноспосОбнь}м функционипьным произйсд нь}м кислоты формулы И в инертнсм раствс— рителе (см- Выше).

Взаимодействие защищенной 8-АПК с ки-. потой формулы I или ее реакционноспособ=

НЬIМ функциональным прОизводны}л прОВОдят при 5-(-.40) ОС например О- 0ОС

:Если карбоксипьная группа в 8- }»ПК за= щищена методом сопеобразования (на.. с триэтиламином), можно отщеплять эту за= шитную группу путем обработки кислотой при сравнительно низкой температуре, HaïpHìåp при 0-1ООС. Б качестве киспоть! Можно ис=. пользовать соляную, серну1О,- фосфорную или лимонну}c кисл»оту, }сходные кислоты формулы }} исполь;=," ют В форме оптических изо}.еров, предлоa т дьно Я--=-нантиомеров,, «НН рацематов

Пример 1. 22,6 г (R)-2-(2-Фуро— илокси)-изокапроновой кислоты., ЯО мл аб= сопютного бензола и 38 мл тионидхлорида нагрева}от 2,5 час, упаривают, сушат и получают 24,5 г хлорангидрида К-2-(2=фурсилокси)-изокапроновой кислоты„которы& ".Вст воряют в 70 мл мегиленхдорида, При 0ОС и перемешивании прикалывают подученный раствор к раствору 21»8 г 8=АП».» в смеси 1 ..»О мл мети»пе}гх}}О»».:;ч мл триэтиламина. выдерживают 20 час пр1-:;

ООС и упаривают в вакууме при 20ОС, Рас. воря}от Остаток в 150 }лл ледяной Водь} к зкстрагиpy}oò = х 5 С мл IIpocroI с эфи:,эа

K водной фазе при О С прибавдя}от 3 о серную кислоту до рН . и экстрагиру}от - : х х ЯО мд этилацетата, промывают зкстракть

Зх20 мл хоподногс, как пед, 5%-ного ра=,, вора хлорида }татрия, сушат над сульфатом о магния и упаривают в вакууме при О С.

Растворяют остаток в 300 мп абсопютнот" прос.гого эфира, фильтруют, добавлчют при цЕрЕМЕШИВаНИИ 50 МЛ 2 Н.растВОра КатрИ.."":=

2капроновоа Гидов.1ГО эфира В зтьлацетат" отсасывают ((Р)-1-(2-фуроипокси) =3-ме— тилбутил (-пеницилдиннатрий, промывают B - =: абсолютным простьпл эфиром и низкокипя-щим петропейнь}м эфиром„. сушат и п}ерекр:с

-583759 таллизовывают из смеси вода«изопропанол.

Т, пл, 182-183оС (разл.); (с()й =+221,5о (с — 2,0, вода). Выход 75%.

)Зля получения исходной {Й)-2-(2-фуроилокси)-изокапроновой кислоты 55,5 г сложного бензилового эфира (М)-2-(2-фуроилокси)-изокапроновой кислоты в 400 мл спирта гидрируют в присутствии 5 r 5%-ного палладия на угле до поглощения теоретического количества водорода, отсасывают катализатор,щ упаривают фильтрат в вакууме при 40оС, растворяют остающееся масло в 250 мл

8%-ного раствора бикарбоната натрия, промы- веют 2х 80 мл простого эфира, прибавляют концентрированную соляную кислоту до рН 2 15 и экстрагируют Зх 100 мл этилацетата. Промывают экстракты 2х50 мп воды, сушат над сульфатом магния, упаривают в вакууме при 45оС, сушат 2 час при 40оС/0,4 мм и выделяют масло; сЦ = +7,0о (с - 4,0, 20 спирт). ,Оля синтеза сложного бензилового эфира (R)-2-(2-фуроилокси),. -изокапроновой кйсло» ты в трехгорлой колбе с мешалкой, термометром и обратным холэдильннком, снабжен- 25 ным хлоркальциевой трубкой, растворяют

264 г (R)-2-окснизокацроновой кислоты в

1,8 л абсолютного диоксана, прибавляют

285 мл триэтиламина и затем 326 мл бензилхлорида. 30

При переыешивании нагревают 20 час на масляной бане (температура в колбе 100 С}, о дают остыть, отфильтровывают гидрохлорид триэтиламина, промывают его 500 мл этилацетата уп арив ают фильтрат В Вакууме IIpH

50 С, растворяют остающееся масло в 800 мл этилацетата и промывают последователь.но 2 х 150 мл 3 н.соляной кислоты, 2 х 100мл

5%-ного раствора хлорида натрия, 2х 150мл

10%-ного раствора бикарбоната калия и -х х-100 мл 5%-ного раствора хлорида натрия, причем после каждой из указанных промывок дополнительно промывают 200 мп этилацета-. та. Сушат этилацетатные растворы над суль ф том магния и упаривают в вакууме при

50оС.

Сырой продукт перегоняют при 112115оС/0,3 мм и получают сложный бензилдвый офир (g)-2-оксиизокапроновой кислоты, feQ ) р =+18,0 (с ".1 метанол); Аф.,498.

К раствору 23,6 г фуран-2-карбоновой кислоты в 100 мл пиридина при перемешивауми и 25оС в течение 20 мин прикалывают

27 мл бензолсульфохлорида. Перемешивают

30 мин при 250 С, прибавляют по каплям при перемешивании 44,4 г сложного бензилового эфира ()-.2-оксиизокапроновой кислоты, нагревают 2 час до 60оС или перемешивают 20 час при 25оС, отгоняют пиридин в вакууме при 30-50оС, прибавляют лед, растворяют остаток в 600 мл 3 н.соляной кислоты и экстрагируют 2 х 250 мл этилацетата. Промывает экстракт l х 100 мл Зн.соляной кислоты, 2х 100 мл воды, 2х 100мл

5%-ного раствора бикарбоната натрия и 2 х х 100 мл воды, сушат над сульфатом магния, отгоняют этиладетат в вакууме при 40 С и сушат остающееся масло 60 мин в вакууме при 60 С, Получают сложный бензиновый эфир R -2-(2-фуроилокси)-изокапроновой кислоты, faQ >,=. +9,0о (с — 4,0, спирт).

Пример 2. 23,7 г -2-(изоникотиноилокси)-изокапроновой кислоты, 80 мл абсолютного бензола и 36 мл тионилхлорида нагревают 2 час, упаривают, затем упаривают трц раза в вакууме при 45оС, используя по 30 мл абсоп1отного бензола, и сушат.

Получают 25,6 г гидрохлорида хлорангидРица gW «(ИЗОНИКОТИНОИЛОКСИ ) «H3OKBIIPOHO вой кислоты, которые растворяют в 80 мл хлороформа, и при ОоС и перемешивании прикапывают полученный раствор к раствору

2l,6 r 6-АПК в смеси 150 мл хлороформа и 42 мл триэтиламина, выдерживают 20 час

° r при ОоС и упаривиот в вакууме при 20 С, Растворяют остаток в 200 мл ледяной воды, экстрагируют 2х70 мл этилацетата, к водной фазе прибавляют при ОоС лимонную кислоту до рН 2,5, экстрагируют Зх 100мл этилацетата, промывают экстракты 3х 30мл холодного, как лед, 5%-ного раствора хлорида натрия, сушат Itatl сульфатом магния и упаривают в вакууме при 20 С. Растворяют остаток в 100 мл этилацетата, при перемешивании добавляют 50 мл 2 1 .раствора натрий-2-капроновоэтилового эфира в этилацеt тате и затем 200 мл абсолютного простого эфира, Отсасывают ((R)-1-(изоникотиноилокси )-3-метилбутил -пенициллиннатрий, пройывают его абсолютным простым эфиром и низкокипящим петролеййым эфиром, сушат и перекристаллизовывают из смеси вода изопропанола. Г, пл. 197-198 С (разл.); fg)P

+227 (с - 1,0, вода). Выход 55%.

Исходную К-2-(изоникотиноилокси)-изокапроновую кислоту, т. пл. 138-139 С; (oC) .= +22,3" (с - 3, этанол), получают, через ее сложный бензиловый эфир аналогич.но примеру 1.

Пример 3. 9 2 г 6-АПК в 100 мл абсолютного хлороформа и 12,0 мл триэтяламина перемешивают 60 мин при ОоС. При

10оС прибавляют 5,2 r пивалоилхлорида (хлорангидрид триметилуксусной кислоты) к раствору 10,4 г (R)-2-((5 )-пироглутамоилокси -нзокапроновой кислоты и 6,0 мл п иэтиламина в 100 мл абсолютного хлорофор ма, переме1пивают 20 ., ин при -10 С, охлаждают до -40 С, прибавляют полученныФ о °

583759

После подкисления экстрактов по конго красному экстрагируют простым эфиром, промывают, сушат, упаривают простой эфир в вакууме, перекристаллизовывают остаток из этилацетата и получают 16 г целевого вещества, т. пл. 155-161оС; ), =+13,1

С вЂ” 1,0, метанол).

Пример 6. 0ля синтеза (g)-2-(2-ацетамидо 4-тиазолипкарбонилокси)-изокапроновой кислоты 14,4 г 2-ацетамидо-4-ти- щ азолилкарбоновой кислоты, суспендированной в 200 мл,ПМФА, растворяют при добавле нии 11,9 мп триэтиламина. При сильном пеЦемешивании и -60 С медленно прибавляют о

38,1 мл 2,86 М раствора фосгена в толу- 5 оле и сразу же добавляют предварительно охлажденный до -50"С раствор 14,6 г сложного трет-бутипового эфира (R)-2-оксиизо-! виироновой кислоты в 50 мл пиридина.,Пают

20 смеси нагреться до комнатной температуры, упаривают в вакууме, растворяют остаток в простом эфире, промывают раствор а ри раза водой и три раза 10%-ным раствором бикарбоната калия, сушат и упаривают в вакууме.

Остаток (26 F кристаллической массы), содержащий сложный трет-бутиповый эфир (Я)-2-(2-ацет ами до-4-тиазолиякар боиипокси)-изокапроновой кислоты, и 100 мл трифторуксусной кислоты выдерживают 30 мин З0 при комнатной температуре, удаляют растворитепь в вакууме, растворяют остаток в простом эфире и исчерпывающе экстрагируют

10%-ным раствором бикарбоната калия. Подкиспяют водный раствор до рН 3, экстрагируют три раза этилацетатом, промывают экстракт водой, сушат над сульфатом натрия, упаривают в вакууме и получают целевую кислоту в виде некристаплизующейся смоль1.

Пример 7. Употребляя К -окись 40 (R)-2-(никотиноилокси)-изокапроновой кислоты, аналогично примеру 1 получают ((Й)-, -l- (1-оксидоникотиноил)-окси)-3-метил-бутип -пенициллиннатрий, т. пп. 175 С (разл.)3 fag +168,3о (c — 1, вода). Выход 17%. ,Пля получения исходной К -окиси (R)-2-(никотиноилокси)-изокапроновой кислоты

17,8 г гидрохлорида хлорангидрида никотиновой кислоты растворяют в 150 мл пиридина и 50 мл ПМФА, при перемешивании и максимум при 15оС медленно прибавляют 22,2г сложного бензилового эфира (R)-2-оксиизовалериановой кислоты (получен при взаимодействии (R)-2-оксиизовалериановой кислоты с бензилхлоридом аналогично примеру 1).

Затем перемешивают 2 час при комнатной температуре, упаривают в вакууме, растворяют остаток в простом эфире, промывают раствор три раза водой и экстрагируют шесть раз холодной, как лед, 3 н.соляной кислотой.

Готчас выливают солянокислые фазы в насыщенный раствор бикарбоната калия, экс рагируют основание три раза простым эфиром, промывают, сушат, упаривают в вакууме и получают 27 F смолы, содержащей сложный

1 бензиловый эфир (R)-2-(никотиноилокси)-изокапроновой кислоты.

Гидрируют эту смолу в 200 мл этанола в присутствии 2 r 5%-ного палладия на угле до поглощения двух эквивалентов водорода. Фильтруют на нутч-фильтре, упаривают остаток, растворяют его в 10%-ном растворе бикарбоната калия, промывают полученный раствор два раза простым эфиром и прибавляют лимонную кислоту до рН 3. Экстрагируют простым эфиром, промывают, сушат и упаривают экстракт, получая кристаллизующееся масло. Из смеси сложный уксусный эфир-петролейный эфир кристаллизуют 14 г (К).-2-(никотиноилокси)-изокапроновой кислоты, т, пл. 101-103 С; 54 g =+18,8о (с — 1,0> метанол) °

26>4 г полученной кислоты в 70 мл ледяной уксусной кислоты обрабатывают 11 мл

30%-ной перекиси водорода в течение 3 час при 70-80оС. Прибавляют еще 8 мл 30%-ной перекиси водорода и выдерживают в течение ночи при той же температуре. Осторожно упаривают в вакууме, выпаривают два раза, используя по 50 мл воды, но не досуха. Растворяют остаток в хлороформе, промывают четыре раза водой, сушат и упаривают в вакууме. Из этипацетата выкристаллизовывают

19 F Х -окиси (К)-2-никотиноилоксиизокапроновой кислоты, т. пл. 132-134 С; faQ g< о . яа .=+20,8о (с — 1,0, метанол). Пример 8, Исходя из (RS )-2-(изоникотиноипокси)-изокапроновой кислоты, аналогично примеру 1 получаюr. I (R S}-1-(изоникотиноилокси)-3-метилбутил) -пенициллин:натрий, (ьЦЯ- -=-+197,5о (с — 2, вода). Вы:ход 62%: для синтеза исходной кислоты к раствору

12,8 r изоникотиновой кислоты в смеси60мл ,ПМФА и 14,8 мл триэтиламина в течение

15 мий при перемешивании и 60оС прикалывают 29,5 г сложного бензилового эфира (R3 )-(4 бромизокапроновой кислоты. Перемешивают 5 час при 90 С, отсасывают гидробромид триэтиламина и упаривают фильтрат в вакууме при 60 С.

Растворяют остаток в 100 мл этилацета- та, фильтруют и промывают фильтрат Зх 15 мл 1 H,ðañòâîðà бикарбоната калия и 2 х х 20 мл воды. Сушат этилацетатный раствор над сульфатом магния, упаривают в вакууме при 45оС и получают сложный бензиловый эфир (Б.З)-2-(изоникотиноилокси)изокапроновой кислоты в виде масла, 583759 с-157ро (с=2-, Вода>

5-Метил- 2-фуроцлоксн.

3-Бензомер оцлоксц

+2 1 1 д 3 (с-1, ВОдб)

+1 83рЗ (с 1р ВОди) +214,З (с-2, вода)

12 1 Орб (с-Ор5р Вода) Начиная со 15О

Иачиная, .2 О для очистки полученн и сложный эфир растворяют в 1О мл этилацетата, смешива=. ют с раствором 19 г и-толуолсульфоновой кислоты в 35 мл этилапетата и крцсталлци ОоС

Отсасывают п-толуолсульфонат сложного бензилового эфира (gg )-2-(изоникотцноилокси)-изокапроновой кислоты, промывают его

1О0 мл простого эфира и сушат в вакууме прц 6ООС, Т. пл. 13G C. Растворяют и-толуолсульфонат в ЗО мл воды, прибавляют кар.бонат калия до рН 9 ц экстрагируют 2 х х 5О мл зтцлапетата. Промывают экстракт

2 х 1О мл воды, сушат над сульфатом магния и упаривают в вакууме при 4ООС, После кристаллизапии масла цз ннзкокипяшего петролейного эфира получают сложный бензиловый эфир (R 8 )-2-(изоникотиноилокси)«. изокапроновой кислоты, т. пл. 49-58 С. о

8,2 г сложного бензилового эфира (Я)-2-(изоникотиноилоксц)-цзокпароновой кислоты В 5О мл спирта гидрируют в присутствии 8ОО мг 5%-ного палладин на угле до поглощения теоретического количества водо= рода. Отфильтровывают катализатор И упари- F5 вают филътрат в вакууме при 45ОС. 1 астворяют масло в избытке раствора бикарбоната натрия, экстрагируют 2 х 2О мл простого эфира и прибавляю 3 н.соляную кислоту до

1 рН 2,5. Экстрагируют кислый раствор 2 х A

7О MA этцлапетата, промывают BKcrpBKT

2 х 2О мл 5%-ного раствора хлорцда натрия, о сушат над сульфатом маг ко, унарцваю . в

5-Бром-2 =фуроцлоксц

8) б)

9 Я Дцметоксиц онцкотцноцлок чц

З-.Метил -5-изоксазолилиарбонилокси

З-Фуроилокси

12 вакууме при 45ОC ц крцсталлизуют полученное масло из смеси простой эфир — петролей. алый эфир. Получают (РВ )-2-(-изоникотиноилокси)=цзокапроновую кислоту, т. пл, 98 = ООО П р ц и е р 9. Используя (k,5 )-2-(2-фуроилокси)-валериановую кислоту, аналоги 1но примеру 1 получают f (R 5)-1-(2-фуро= илокси)=бутцл -пенцднллиннатрий, т. пл. 165 1?О C (разл.) (4) =+209 (с — 1 во=

va),. Выход 73%.

Исходную (Б 8 )-2-(2-фуроилокси)-валериановую кислоту, т. пл. 53-56ОС, синтезируют через ее сложный бензиловый эфир аналогично примеру 8.

П р ц м е р 10. Исходя из (RS)-2(цзоникотиноилокси)-валериановой кислоты, аналогично примеру 2 получают t. (RS )=1-(изоникотиноилокси)-бутил1-пенипцллиннатй, (,ц йЮг +222о (2 в ход 68%.

Исходную (В3 ) -2-(изоникотиноилокси)— валериановую кислоту, т. пл. 152-153ОС, получают через ее сложный бензиловый эфир .-аналогично примеру 8, П р ц м е р 11. Используя (R)-2-(М-изокапроновую кислоту, аналогично примеру

1 получают Г(й) -1=(Х)-3-ме тцлбутил)-пе--нипцллицнатрий, константы которого приведены в табкще.

Исходную (Р)-а -(X)--цзокапроновую кис лоту получают через ее сложный беизцловьй эфир аналогично примеру 1.

583759

Т. пл., ОС (раэл.) 29 град

Выход, %

210

150

44

183

205

47

220

-200

150

140 со 162

62,69

177

143

135

120

170

1,2, 3-Тиадиаэол-4-илкарбонилокси и) 1-Метил-4-имидазолилкарбонилокси

4-Иэохинолилкарбонилокси

Тетрагидропиран-4-илкарк) бонилокси

1,5-Диметил-3-пиразолилл) карбонилокси

2-А цетами до-4-тиазолилкарм) бонилокси (Р3 )-Тетрагидро-2-фурон) илокси

1,6-Дигидро-б-оксоникотио) ноилокси и)

Пир азинилкарбонилокси

4-Хлорпиколиноилокси Р р) 2,6-Цихлоризоникотиноилс) окси

4-Оксазолилкарбонилокси к)

2-Метилиэоникотиноилокси

3-Иэоксазолилкарбонилокси

3-Индолилкарбонилокси т)

Изоникотиноилокси

2,6-Диметилизоникотиноилу) окси

Бинхониноилокси

7-Хлорцинхониноилокси

2-Хлорникотиноилокси ф) к)

Хиналь доил окси

Продолжение таблицы..

+240 2 (с 1 вода) +182,8 (с-l, этанол) 136 в)

+192,7 (с-l, хтанол) +218,5 (с-1, вода) +196,7 (с-l, вода) +151,5 (с-1, вода

170-185 +200,0 (с-l, вода) +191,0 (с-1, вода) +186,5 (с-1, вода)

+146,7 (с 1, вода) Начиная +164,6 (e-2, вода) 173 +150,8 {с-1,этанол о

195-200 +188,0 (с-l, вода) 188 +209,6 (с-l, этанол) +131,2 (с-l, этанол) +225,0 (с-2, вода) + 1 59 0 (с-2, вода)

+208,7 (с-2, этанол) +196,4 (с-1, этанол) +167,3 (с-l, вода)

+119,3 (с-1, этанол) Продолжение таблииьг

I, Bn о (разл.) Х)

Никотиноилокси и)

2-Тйеноилокси

+210,4 (с-l, вода)

+103,0 (с-l, вода)

+187,5 (с-l, этанол)

+187,0 (с-2, вода) 195

208

+225,0 (с-l, вода) 185

5-Ниримиди нилкарбонилокси

+237рО (с-1, этанол) 80

+195,0 (с-l, вода) +203„0 (c 1, вода) (9)-5-Оксотетрагн дрс== я) 2- щронлоксн

+235,0 (с-l, вода) ч)

2-Пирролилкарбоннлокси щт)

1-Оксидоизоникотиноилокси

2, 4-Диметил-5-пиримидиннлщ) карбонилокси

2-Метоксикарбонилникотинвэ) нлокси а (g )-5-Оксотетрагидро=ы) 2-фуронлокск 21 а)

Синтезируют смесь Д- и ф -энантиомеров, используя исходную кислоту, которую получают, KBK B прнмере 4. б)

Используют соответствующую исходную (К)-2-(В )-изокапроновую кислоту, т.. и.

-79 81ос, да + 2 о(„2 той эфир). в)

Продукт плавится без разложении. г)

Берут исходную (К) 2-()-изокапроновую кислоту, т. пл. 59-62оС; (аЦй .180о (2 .а л) д)

Применяют исходную (ИЯ )-2-(Х)-изокапроновую кйслоту, т, an. 85-87оС, р полуЧают смесь Й - и З -энантиомеров.. е)

Используют (Э )-2-(g )-нзокапроно=вую кислоту, (aq 25= -7,оо (с — 4, этянол), и получают Q --энантиомер. ж)

Используют соответствующую исходную кислоту, т, пл. 94-96 С; bQ

+1 5, 5о (с - 2, метанол) . н)

Синтез исходной кислоты дан в при== мере 4.

5 +196,0 (с-l, вода), 39

35 к)

Исходную кислоту получают, как в пркмере 7. л)

Получение исходной кислоты приведе= но в примере 5. щ) м)

Полученне исходной кнслоты дано в примере 6. н)

Для синтеза берут К -2-(g )-изокапроновую кислоту, fgC) =-7,0о (с — 4, 45 этанол) . о)

Получают смесь R - и 4-энантиоме=з ров, используя исходную кислоту, r. пл.

167-17ООС, синтезируе ую, как в примере

8о п)

Исходя из кислоты, полученной, как в прнмере 6, синтезируют калневое производное, как в примере 3.

И ) Получают продукт аналогично примеру

3 из соответствующей кислоты, т, пл, 120=

122оС, синтезированной, как в примере 6, с) Исходную кислоту, т. пл. 79-81оС

g(paan.), получают аналогично примеру 5.

5ЭЗ (59

Составитель E. Зинче з;о

Редактор T. Шарганова Техред М. Левицкая Корректор С. Гарасиняк

Заказ 4155/20 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, уп. Проектная, 4 т)

Проводят опыт, как в примере 2, используя гидрохпорид хпорангидрида исходной кислоты, взятой в виде -энантиомера, ко. торий образуется при обработке (3 }-2=-(Х )-изокапроновой кислоты, т. пп. 138-139 С;

-o. 5

Ь4 р = +22,3 (с - 2, эталон), тионипхло= ридом. у), Проводят опыт, как в примере 2, применяя гидрохлорид хлорангидрида (@ф )-2- !о

-{,а )-иэокапроновой кислоты, получаемый при обработке последней, т. пп, 95-96оС, тионилхпоридом. Исходную кислоту синтезируют, как в примере 8. Бепевой продукт попучают в виде смеси. R.- и $ -энантиомеров. g ф)

Попучвют калиевое производное, испопьзуя кислоту, т. пл. 64-67 С;Д Я g

+17,5 (с — l, метанол), синтеэируемую, как в примере 5. х)

Иэ кислоты, полученной подобно примеру 7, синтезируют калиевое производное.

Испопьэуют кислоту, . <С = +1 3>7 (с - 2, этанол), синтезированную, как в примере 5. ч)

Из кислоты, олученной, квк в примере 8, синтезируют смесь диастереомеров, .Исходную капоту, т. пп. 168-169оС; (юЦ р = +4,2 С (с — 2, этанол), получают, ЗО как в примере 7.

m)

Получают целевой продукт, как в примере 3. Исходная кислота-маслянистое ве35 щество, Синтезируют целевой продукт, как в примере 3, используя кислоту, т. пл. 6365оС Щ = +27,1 (с — 1, метанол), которую получают подобно примеру 3. ю)

Используют кислоту, т. пн. 73-74 С, о я)

Исходную кислоту, т пп 115-116оС 12 л д =- +2 2,4 (c — 0,5, диоксан), получа- ют, как в примере 7. и)

Ислonk() ю киспоту (маспянистое Вещество) попучают аналогично примеру 7.

Формупа изобретения

Способ попучения пенициллинов общей форму пы

СН, A — СОО-= CH== СОМН

1 N

0 СООН где T — С -С апкил или апкенил, цикпопропипметил„цикпобутипметип ипи циклопентил;

А - фурип, тетрагидрофурип, пирролип, пирропидикип, тиенип, оксаэолил, изоксазопил, тиаэопип, 1,2, З-тиадиазопип, имидазопип, пираэопцп, пиридип, 1-оксидопиридил, тетрагидропиранип, иримидинип„ пиразинип, бен,зофуранип, индопип, хинопип или иэохинолип,. которые могут быть замещены на гапогены,. оксо-, окси-, аминогруппы, С -Са -алкипы, С С "нлкоксигруппыр С -Cy апкоксикарбО нипы и/ипи С -С>-апканоипаминогруппы, нпи их солей или гидратированных форм, о т л ич а..ю щ н и е я тем, что 6-аминопенициллановую кислоту, карбоксильная группа которой защищена солеобразованием с органическими амниами, подвергают взаимодействию с киспотой общей формулы

@-"o-m-coom Й)

Т где А и Т имеют вышеуказанные значения, нлн c ee функционажным производным при

5-(---40 С) в органическом растворителе, таком; как хлороформ, с последующим выделением продуктов в свободном виде или a âêäå со пей ипи гидратнрованных форм.