Фосфорилированные амино-1,3,4-тиадиазолы, обладающие фунгицидной активностью

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ

Союз Советснин

Социапистичесиик

Республик (и)594722 (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22)Заявлено 01.07.76 (21) 2380312/30 05 с присоединение(и заявки М— (23) Приоритет

Опубликовано 30 ° 05. 82. Бюллетень Юе 20

Дата опубликования описания 30.05.82 (51) М. Кл.

С 07 F 9/44//

А 01 N 9/36

3Ьсудерстееиный комитет

СССР ао делен изабретеиий н открытий (53) УДК547.26 118// 632 952 (088.8) (72) Авторы изобретения

H. Н. Мельников, А. Ф. Грапов, Л. В. Разводовская, В. Д. Лй, В. И. Абеленцев и Е. И. Андреева (7l) Заявитель (54) ФОСфОРИЛИРОВАННЫЕ АМИНО- 1,3,4-ТИАДИАЗОЛЫ, ОБЛАДАЮЩИЕ ФУНГИЦИДНОЙ АКТИВНОСТЬЮ (Н

XОб,нь

Z — Н, метил

Х вЂ” О, S.

Соединения, где вовать в виде двух

Z-F1, могут суще ст таутомерных форм.

Изобретение касается синтеза биологически активных химических соединений, в частности синтеза фосфорилированных амино- 1,3,4-тиадиазолов, которые обладают фунгицидной активностью и которые можно применять в сел(г ском хозяйстве.

Известен фунгицид, действующим веществом которого является 0,0-диэтил-$-бензилтиофосфат (кетацин), который применяется для борьбы с пирикулярией риса Г1).

Известны 2-амино-1,3,4-тиадиазолы общей формулы р — С б — юнлх, ! где R - алкил, арил;

Х - галоген, являющиеся наиболее близкими по структуре к новым соединениям и,применяющиеся как полупродукты синтеза фармацевтических препаратов f2).

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм;

Указанные свойства определяются .новой химической структурой фосфорилированных амино-1,3,4-тиадиазолов, которая выражается следующей общей формулой

N — Б — Z

+в

1О

3 — с .. С-М-Р у где R — Н, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил, трифторметил;

15 метил;

У вЂ” фенокси, 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолил;

59472

3 — (=Я Р ж" х

В-c -, . б=нн — p

ОЗ

Синтез соединений осуществляется при реакции хлорангидридов фосфоно- 10 вых (тиофосфоновых) кислот с 2-амино-5-алкил.(арил, галоидметил)-1,3,4-тиадиазолами в присутствии акцептора хлористого водорода в растворителе и без растворителя. 15

Фосфорилирование 2-амино-5-алкил-1,3,4-тиадиазола проходит по.экзо- . циклическому атому азота:

N — Ю

lJ 3 20

З, — Q . d NH22 ) N — М и, 0 II 1 — Р В с С-мн-Ф

В реакциях тиофосфорилирования наблюдается образование смеси продуктов моно- и бис-фосфорилированных ти- адиазолов: 30 бн, 3 — С б 3Ö2 + 3-(" бI(II + 1 р Ii I! (н, юн-,, .+

- pg я 3 С г1=g р СНз

01pis . 3 11

0б н5"

Строение полученных соединений подтверждено методом ИК-спектроскопии и ЯМР на ядрах Н и Р .

В примерах приведены способы получения фосфорилированных амина-1,3,445

-тиадиазолов и их свойства.

Пример I. 5-Пропил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилфосфонат.

К раствору 5,3 г (0,037 моль) 2-амино-5-пропил-1,3,4-тиадиазола и

3,73 г (0,037 моль) триэтиламина в

200 мл хлороформа при перемешивании прибавляют по каплям 7,1 г (0,037моль) хлорангидрида О-фенилметилфосфоновой кислоты при комнатной температуре.

Реакционную смесь оставляют на ночь, затем промывают 54-ной соляной кис2 4 лотой и 200 мл воды. Органический слой сушат над Na>SO< °

Растворитель упаривают, оставшееся масло обрабатывают метанолом и получают 5-пропил-1,3,4-тиадиазолил-2-.амидо-О-фенилметилфосфонат. Выход

32,4"ь; т. пл. 120-122 С.

Йайдено, 1: Х 43,14; 14,21;

S 10,90; 10,66; Р, 10,81; 10,49.

С., H<<0SP, Вычислено, i: N 14,13; S 10,78;

P 10,42.

Пример 2. 5-Этил-1,3,4-ти.адиазолил-2-амидо-О-фенилметилфосфонат.

К раствору 4,75 г (0.,025 моль) 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола и

2,5 г (0,025 моль) триэтиламина в

300 мл хлороформа прикапывают 5,22 г (0,025 моль) хлорангидрида О-фенилметилфосфоната. Реакционную смесь нагревают в течение 2 ч при 45-50 С, затем охлаждают до комнатной температуры и промывают 200 мл холодной воды, затем сушат над Na SO< .

Растворитель отгоняют, оставшееся масло обрабатывают водой и получают

5-этил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилфосфонат. Выход Iji; т. пл. 112 С (из бензола);

Найдено, 3: N 15,10; 15,0; P 11,16

10,95; S I0,79; 11,07.

С, Р 1,Р4 0 1 1 р.

Вычислено, 3: N l4,83; Р 10,92;

S 11,32.

Пример 3. 1,3,4-Тиадмазолил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфонат.

В реакционную колбу помещают

2,53 r (0,024 моль) 2-амино-1,3,4-тиадиазола с эквимолярным количеством триэтиламина, затем приливают

5 г (0,024 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. Через

30 мин добавляют 300 мл бензола и кипятят 2 ч.

Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло промы- вают гексаном и получают 1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилтиойосфонат. Выход 914; т, пл. 131-132 С (из бензола).

Найдено, 4: N 15,20; 15,14;

Р 11,491 11,76; S 23,59 °

9 2

Вычислено, /: N 15,48; Р 11,41;

S 23,64

Из 2-амино-5-метил-1, 3, 4-тиадиазола и хлорангидрида О-фенилметилтиофосфоновой кислоты ан,нл н-ично по

Ю4722

5 лучают 5-метил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат. Выход 804; т. пл. 121 С (спирт).

Найдено, б: N 15,03; 15,01;

P 10,69; 10,72; S 22,41; 22,47. 5

С II ONNP

Вычислено,

S 22,47.

В спектре ПМР 1,3,4-тиадиазолил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфоната наблюдается дублет метинового протона с химическим сдвигом 8,52 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия у,„ 3,5 Гц (спектр снимался в растворе CDClg). !

При снятии спектра этого соединения в дейтерированном диметилсульфоксиде наблюдается также дублет для метинового протона с химическим сдвигом d 8 6 м.д. и константой спин- 2о спинового взаимодействия ЯРн 3,5 Гц.

При гетероядерном II-(Р) резонансе подавляется спин-спиновое взаимодействие метинового протона с атомом

;фосфора и для метинового протона на- 25 блюдается синглет.

В спектре наблюдается также дублет для метильных протонов с химическим сдвигом d" 1,96 м.д. и константой спин-спинового взаимодействия "p„ 30

10,5 Iц.

Пример 4. Реакция 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазола с хлорангидридом О-фенилметилтиофосфоновой кислоты. 35

В реакционную колбу помещают 6 г (0,029 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты 3,8 r (0,029 моль) 2-амино-5-атил-1,3,4-тиадиазола и эквимолекулярное коли- 4О чество триэтиламина. Смесь оставляют на 1 ч, затем приливают бензол и кипятят в течение 7 ч.

Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло подвер 4 гают колоночной хроматографии на силикагеле, вымывая смесью ацетон-гексан, получают 5-этил-1,3,4-тиадиазолил-2-амид-О-фенилметилтиофосфонат.

Выход 26,13; т. пл. 85 С ;спирт), 50

Найдено, 3: N 14, 18; P 9,86;

S 21,53; 21,30.

С,и II 4охз s21

Вйчислено, б: N 14,04; Р 10, 35;

S 21,42.

Кроме того, получают, ч-3-феноксиметилтиофосфинил-5-этил-1,3,4-тиади- азолинил-2-амидо-О-фенилметилтиофосфо нат. Выход 55,2:;.; т. пл. 9?вС (спирт)..

Найдено, 4: N 9,11; 9,13; Р 12,23;

12,58; S 20,81; 20,52.

С в Н „О 1 г

Вычислено, . : N 8,95; Р 13,19;

S 20,49.

Пример 5. 3-Метил-1,3,4-тиадиаэолинил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат.

В реакционную колбу помещают 6,,6 г (0,027 моль) йодгидрата-2-имино-3-метил-l,3,4-тиадиазолина и 5,6 r (0,054 моль) триэтиламина и добавляют

5,58 г (0,027 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты.

Затем добавляют 200 мл бенэола и кипятят 6 ч.

Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, вес оставшегося масла

7,2 г.

При помощи колоночной хроматографии выделяют 3-метил-1,3,4-тиадиазолинил-2-имидо-0-фенилметилтиофосфонат. Выход 123; т. пл. 50-51 С (эфир).

Найдено, 3: С 41,53; 41,78;

Н 4,22; 4,29; N 14,52; 14,66; Р 11,07

10,83.

Вычислено, б: С 42,09; Н 4,23;

Р 10,85.

Пример 6. бис-(5-Этил- 1,3,4-тиадиазолил-2-амидо)метилтиофосфонат

В реакционную колбу помещают 3,87г (0,03 моль) 5-этил-2-амина-1,3,4-тиадиазола и эквимолекулярное количество триэтиламина, затем добавляют

4,8 г (0,03 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты.

Через 30 мин приливают бензол и кипятят 4 ч.

Раствор отфильтровывают, растворитель отгоняют, оставшееся масло через сутки закристаллизовывается, кристаллы представляют бис-(5-этил-1,3,4-тиадиазолил-2-амидо)метилтиофосфонат.

Выход 36,6"; т. пл. 174- 175 С спирт

Найдено, б: Н 5,26; 5,63; N 25,72;

25,53; P 8,93; 8,76; S 28,37; 28,18. . " ь Э "

Вычислено, 3: Н 4,52; N 25,13;

Р 9,26; S 28,76.

Пример 7. 5-Метил-2-амидо- 1,3,4-тиадиазолил-О-этилметилтиофосфонат, В реакционную колбу помещают 6,1 г (0,053 моль) 2-амино-5-метил-1,3,4-тиадиазола и 8 r триэтиламина, затем добавляют 5,6 r (0,0353 моль) хлорангидрида 0-этилметилтиофосфоновой кислоты. Смесь нагревают при 805947

90 С в течение 1 ч30 мин,,затем добавляют 200 мл бензола и кипятят 6 ч.

Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, вес оставшегося масла

7,4 г.

При помощи колоночной хроматографии выделяют 5-метил-2-амидо-!,3,4-тиадиазолил-О-этилметилтиофосфонат.

Выход 47,74; т. пл. 103-104 С (спирт).

Найдено, : С 30,3 1; 30,27;

Н 5,59; 5,11; N 17,89; 17,62;

Р 13,70; 13,93.

Вйчйслено, ь С 30,36; Н 5 09;

N 17,70; Р 13,05.

Il р и м е р 8. N-Феноксиметил-тиофосфинил-5-трифторметил-1,3,4-тиадиаэолйнил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат.

В реакционную колбу помещают 3,5 г 20 (0,02 моль) 5-трифторметил-2-амино-1,3,4-тиадиазола и 2,1 r (0,02,моль) триэтиламина, затем приливают 4,2 г (0,02 моль) хлорангидрида 0-фенилметилтиофосфоновой кислоты. Через 1 ч 2s добавляют бензол и кипятят 6 ч.

Раствор отфильтровывают, отгоняют растворитель, оставшееся масло промывают гексаном и эфиром. Получают N-3-феноксиметилтиофосфинил-5-трифтор- эв метил- 1,3,4-тиадиазолинил-2-амидо-0-фенилметилтиофосфонат. Выход 43,3i; т. пл. 124 С (эфир). Найдено, 3: С 40,11; 40,32;

Н 3,23; 3,08; N 8,28; 8,03. 17 16 2 3 Ъ 3 .

Вычислено, 3: С 40,07; Н 3,16;

N 8,24, Полученные соединения представлены в табл. 1.

4О

Пример 9. Опыты по изучению фунгицидных свойств предлагаемых соединений против пирикуляриоза риса проводят в оранжерейных условиях на сорте риса ВРОС 3716 . Растения выра- 4> щивают в горшках до стадии 3-4-х листьев. Заражение проводят споровой суспензией гриба Pirictilari;t огул:11, 22 8 выращенной на морковной среде. Густота суспензии 150000-200000 конидий в 1 см . После заражения растения выдерживают во влажной камере 24 ч при 26 С и относительной влажности воздуха 1003.

Учет пораженности растений проводят на 7-10 день после заражения.

При изучении защитного действия заражение проводят спустя сутки после обработки растений фунгицидами.

Соединения испытывают в концентрациях 0,05 и 0,0253 по действующему веществу. В качестве эталона берут кетацин.

Результаты представлю:ны в табл. 2.

Из таблицы видно, что соединения обладают высокими фунгицидными свойствами на уровне эталона-кетацина.

Пример 10. Фунгицидная активность соединений для вегетативных органов PiricUlaria oryza1, Препараты растворяют в ацетоне и вводят в расплавленный глюкоэо-морков ный агар (температура среды 50-60 С)

;в стерильных условиях перед разливкой по чашкам Петри. Опыты повторяют четыре раза. В опытах эталоном служит кетацин. Фунгицидность соединений характеризуется способом "единичная доза-эффект" (подавление роста колоний гриба, 3) и определяется по формуле

Аббота.

Результаты представлены в табл

В результате проведенных исследований в опытах in ч1tro выявлена высо кая фунгицидная активность соединений для P. Q zRl, равная или выше эталона-кетацина. Подавление роста мицелия гриба для экспериментальных соединений составляет 82-100/, для кетацича - 82ã..

Следовательно, фосфорилированные амино- 1,3,4-тиадиазолы по фунгициднои активности не уступают эталонукетацину.

CI

Фч

Фч

Ю

Фч

CI (СЪ

Фч

Фч .э сч

ВО и

СО

ОЪ

О о (ч

CO л

СФ л

О сч

СЧ

ВО м

СЧ

ЪО

OC (Ъ

ФЧ м

K

an

С!

СВЪ аА

OO о

ВФЪ м

С1

lA

CO

С!

Фч

° ВС

» о

Фч

ОЪ о ъО

СЧ

ОЪ

СВЪ

ОЪ о

СЧ

ВСЪ

ОЪ

О Ъ сч л

О

» м

СО

-О

О о

ФГ

С \

ВФЪ (ч

t4 л

I м

ФЧ

ФС

ОВ о

В(Ъ

ВО о

С

В(Ъ м

ОЪ о (ч

О м о м л о

1

I 1

В 1

О

1 I

I (., ВЧ

lA (° (Ъ г. г. СВ

Ф иI.т

С СФ

ЪФВ (С (:.

СФ ю

«Вч

° Э г и

СФ

Е

Ъ. о

Й у с O х

ВЧ о

О

C(Ж

3Г о (Р (n сй е

ВГ (4

СС т .ЪВ

ВС\ O и, Ъ (ФФ

Е х

C(1 IC

О С.

l B о х

ЪЪ

М и

Ъ.

4Э

О ВО

ОЪ ВО оо

ОЪ ОЪ

В(Ъ Со м (ч (Ч В! л

-С (ч сч

СЧ СЧ л ФО м

СО СО

СЧ СЧ

О\ ВО о

CO CO о м

M an (ч n(С ОЪ о( о (Ч

In

С! (Ч

М ЪО

ОЪ СО

ФО СО о(»- an

СВЪ (ВЪ лm

O CQ

О\

CD оо

CD

ВСЪ

Фч

ОЪ ВО

О !

ВСЪ ъО

ОЪ OQ

ОЪ О\

Qa сч

ВО л оо о о

0%0

В о

Э

С

>z (Q х

CO м сч о

CQ CO м

ВСЪ

ВВ\ (4

ОЪ (Ф

СО О сч О

an ВО (Ъ

О ФЧ

Ф оо

-о

ВФЪ Ю

СВЪ

o o

В(Ъ В(Ъ

nI n(CO 00

О -О (ч

an an (ЪСО (ч о мм (ч О ъ (! СЧ .и

Ч(В М

СЧ

В(Ъ В(Ъ

О \

В(Ъ

В(Ъ В!Ъ

-Т ОЪ

nI (ч и (М (° о о мm (Ъ

ВЪ о .М (О (Ъ СО оъ л

В- O

Cl CO

В(ъ an о

Г (ВЪ

СВЪ (1

I

I

В

В

I х

В.В ВО

В

В

1

В и х

Ф

В Э

СВ х

М

\ В

Ю и

С1

Ю х

° О

EJ о х

° ВЪ х о

В.В о

Ifl х

О

D и х (В

Ю х

ln

ЧВ

LJ

In х

ВЭ (ВЪ х

В.Ф м х

LJ (В

М (" х э

ВФВ х

LJ х

В! х (!

ln

j м (ВЪ х

В В (В х (1

a(I х

In х

ЪЧ (В и

I х

an х

СЧ!

В\

В I! Э O (В !

1 1

1 1 ! 1

1 У) 1

1 (1 I

В

1 D

I В

1 1

1 °

1 1

1 1

1 В

1»Е °

l l.

1 1

1 I

1 В

1 1

В I

Й.

1 1

1 1

1 1

1 1

1 1

Ж

1 1

1 1

1 I

1 1

О»

I 1 !

В

В I

1 ! 1 ! «!

I

1 1

1 I

В 1

I I

1 В

1 1 (д

1 1

1 В

1 1

I В ! l

l В

1 01 В

1 1

I О".

1 I

I В

I В

l t

1 1

I СФ 1

I 1

I I

594722

В! !

ЪСВ

CO

В(Ъ т т

\С ! (1 I и

r z

В.В В В о ю

1 l („

r r и v г х х

ВВ

О О

М

ФВ

;С о

1 J, БВ! (1 !

1

В

В (1

В

1

l

Ф

1

В

I

I (l

I !

В

I

I

l

l

В

В

В

В

В

В

11 594722 12

Табли ца 2

Эффективность соединений против пирикуляриоза риса

Концентрация действующего вещества, Ф

Соединение

Подавление болезни, 4

dz, Д > od,н,,-осн, ) oo.í, нз

Об Нб

Сн, бн,— C б — жн — 3

Об бН5

$ oH

oz>s — ф- нн

N М

О(- бн 5 !

Ц - g — Nj 4 — 3H=

N N з — m — d 5 —. dн, 0,05

68

О, 925

0,5

0,025

0,05

73

0,025

0,003

0,05

73.

0,025

1 . н

Ю вЂ” р

ОС бНб

Рь — б б=я- р д, 11, О (. бн, бн, н б,— d 1 -мн -р !

Об,кб о бн н б о1.1Л-NH — Ф

od,н

0,003

О, 003

100

0,003

0,003

42 н м-си, Н вЂ” (1. 6 =N — P,Г Н

ОббНУ

0,003

0,05

Кетацин

0,025

0,003

73

13 594722 14 ! Таблица 3

Фунгицидная активность соединений для возбудителя пирикуляриоза риса (P. oryzal) Концентрация по действующе му веществу, ь

Соединение одавление оста мицелия рибов, 100 .

0,05

0,05

0,05

0,05

0,05

Кетацин

П р и м е ч а н и е. Развитие болезни в контроле 304.

К табл. 1Г 2 формула изоЬретения

40

Составитель Н. Кибалова

Редактор П. Горькова Техред M. Гергель Корректор Н. Швыдкая

Заказ 4737/15 Тираж 390 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035,. Москва, П-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, — 3 01)1 11. "Г ц -ьян — т, 0 6Н и б

О,Н, N И !! II

Н вЂ” (б лн Р

, бн.

N N — Р об,н, ,н, — С- -С= — T оС,н, фосфорилированные амино- 1,3,4-тиадиазолы общей формулы т т-е

Я-с гб м-Ф где R — И, алкил с 1-3 атомами углерода, фенил, трифторметил;

à — метил;

У вЂ” фенокси, 2-амино-5-этил-1,3,4-тиадиазолил;

Z — Н, т л, -Р

О бн5 обладающие фунгицидной активностью.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Мельников Н. Н. Химия и технология пестицидов. М., "Химия", 1974, с. 502.

2. Патент Лпонии h" 18745, кл. 16 Е 391, опублик. 1965, РЖ "Химия", 130 147, 1975.