Способ получения аминов, или их солей, рацематов или оптическиактивных антиподов

 

ОП ЙСАНйЕ

8305i> ET E H N Q

И At.7ÅÍ1Ó () )) 602 т. 12 (61) Доп олн1> те t bit i t >) к иатеп i g (22) Заявлено 070 >76 (21) 2355954;> ;>3-.1 ({",{) М, Кл. С 0- -, 8.1/40

/(! 6 зl/13 (23) Прт1ор11тет — (32) 08, 05, 75 (31) 19348/75 (33) Великобритания

Гооударатванний ноатнтвт

Соната й{ннострав СССР

go двнаат наоврвтвннй н отнрытнй (53) У){1,54 .233,0-;

{088. 8) (43) Опубликовано05.04.78. 17 оллетень А)3 (45) Дата опубликона11ил онисання1003 т8 (72) Авторы изобретеиия

Иностранцы

Дэвид Кристофер Хорвелл и Грэхэм Хащ7и Тнммс

{13eëикОбританиЯ) Иностранная фйрма Лилли Индастриз Лимитед

{Великобритания) (71) Заявитель

{54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АМИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, РАЦЕМАТОВ ИЛИ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ А11ТИПОДОВ

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литературе аминов или их солей, рацематов или оптически активных антиподов, которые обладают . биологической активностью и могут поэтому найти применение в медицине.

В патентной и технической литературе широко описаны различные методы алкилирования аминов, например восста новительное алкилирование (11 .

Основанный йа известных реакциях, предлагаемый способ получения аминов общей формулы где - % — алкил с 1-4 атомами угле4 рода; — водород или алкил с

1-4 атомами углерода;

R и>а — водород находящийся в

3 . 4

Е цис-положении,.или вместе означают простую связь;

М вЂ” фенил общей формулы б где К и Я вЂ” o.öH >аховы>Н. или разли.-.—,-5 6 ные, водород, галсген, трифтсрметил, нитрсгруппа и алки>» с 1-4 aтсмами уГлерОда р или R> и н вместе — алкиленди10 Оксигруппа c - 1-3 aTQYat:!H углерода, или их солей р 17ац матсв пли Оптически активных антк>лсдсэ,. заключается в том, чтс амин сашей формулы

>5 . где RÄ,R,R„è At: имеют выаеукаэан20 ные значения, подвергают алкилирсванию в присутствии инертного ОрганическОГО раствОрителя при температуст 0 С дс температ;ры кипения реакО

ЦИОННОЙ СРЕДЫ С ПСС7>ЕДУЮЩИМ ВЫДЕЛЕнием целевого продукта.

Алкилирсвание может быть проведено Обычным способам, например восстановительным алкилирсванием,- взаимодействием с галоидалкилсм, алкилсульфатсм или алкилхлорфсрмиатсм с

602112 последующим восстановлением получаю"- 1,2-дихлорбензола, запаизают ампулу щегося уретана или, когда проводят и нагревают при 150-160 С в течение метилирование, взаимодействием с 2 недель. Маслянистый продукт-промуравьиной) кислотой H формальдегидом мывают несколько раз холодным петролейПодобным образом моноалкилированные 8 ным эфиром (т.кип. 40-60 С} для предпродукты, где я - водород, могуg быть варительного удаления высококипящих проалкилированй до образования диалки- растворителей,а затем повторно промывародуктов где Я - алкил с ют горячим петролейным эфиром(т.кип.602

1-4 атомами углерода. 80 С) . Эти последние промывки собирают

Целево пр

Ц и п одукт можно выделять в (О и упаривают до образования вязкого свободном виде или переводить в соль, масла (15 г сырого продукта, используя для этого такие кислоты, Кристаллизация малого количества этокак соляная, Ром, б истоводородная азот- го масла приводит к белому кристаллие

g Офорная или органичес- ческому твердому веществу, .i . 5кие карбоновые кислоты, например гли- )5 106 С. Остаток использу . у

0 ют в след ющей колевая, малеиновая, оксималеиновая, реакции. яблочная винная, лимонная, с. салицило- в} цис-2-орто-Хлорфенил-3-циановая, орто-ацетоксибензойная, никотиI бицикло-(-(2 2 2)-октан. новая или изоникотинова и овая .или органи- СЫрой цис-5-(орто-хлорфенил)-6-циа2 2 2 -окт-2-ен (5,9 г, ческие сульфокислоты, например метан- 0 но-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен (, г, сульфоновая, этансульфон фоновая 2-Окси- 243 ммоль) растворяют в абсолютном этансульфоновая, пара-т

-толуолсульфо- этаноле (40 мл) и восстанавливают при я или нафталин-2-сульфоновая атмосферном давлении над 5Ъ-ным паллановая или на гле (О 6 г 10 вес,Ъ). После

Полученную соль снова. можно пере" днем на угле (, г, вести в свободное соединен ение напри- поглощения теоретического количества

25 ме и тем обработки ее осн ованием водорода катализатор отфильтровывают м Р У и раствор упаривают до получения масили перевести s другую соль. одукт выделяют в виде ла,, r, . (4 72 .80%) . Перекристаллизацией

Целевой пр из этанола получают белое кристаллирацемата. ческое твердое вещество, т. пл. 96-98 С. 8 и К - водороД, "0 . z)- цис-3-аминомЕТИЛ-2-(арто-хлор-КРоме того, когЦа з и +- воД Р

2 2 2 -октан хлоргиднаходящи а я ийая в ция-положениир целевые.. Фенил)-бицикло-(,, )-окта соединения могут существовать В двух рат, ных фо Мах (антиподы), ко цис-2-(орто-хлорфенил)-3-,цианобиэнантиомерных ор х

2 2)-октан (4,0 г, 16 4 ммоль! то ые выделяют при разделении маце- цикло-(2,, )-о б например пУ З5;в сухом тетрагидрофуране (10 мл) по мата известным спасо ом, ох ажденному и каплям прибавляют к охла тем обработки О тво литийалюмиОЛЬ З Cj и ОНФИГУРаЦии с После . ПеРемешиваемому Рас РУ ей дробной кристаллизацией обра"," нийгидрида (0,87 г, 23,2 мм ) ски активных: хом тетрагидрофуране (20 мл}. После зующихся солей. Иэ онтичес кислот могут быть испо (+). И .«О заверя)ения добавления раствор нагреат ыи (-) — винная, яблочная; я миндальная или вается до комнатной температур т в течение ночи. ф фоновая кислота, использе- :его перемешивают в течение ванне которой предпочтительнее. После добавлени д р я во ы аствор декан:тируют от твердого вещества, которое тил-2"(орто хлорфенил) -би- 45 промывают эфйром растворы объед бъе иняют тиламинометил- - орто2 н соляной кислотой.

- (2 2 2) -октан, хлоргидрат. и промывают 2 н. о цикло-( ис-о то-Хлорциннайонитрил. B ный слой отделяют, подщелачивают одни а) цис- р

2 н. едиким натром и амин экстраги-Хло бензальциануксусную кислр- руют этилацетатом. После высушивания орто- ор т (40 г, 0,193 моль) тщательно сме- 50 обьединенных э р экст актов над сульту гю фатом магния, фильтрации и удалешивают с порошком меди г кисью меди (1 г и на () гревают под ва" ния растворителя получают этанольном раст к мом при температуре, ч

240 C что Торое при растворении в этанольн

УУ выделениеМ воре соляной кислоты и медлен м д но осопровождается энергичным в ает целевое соединеЛОГО газа» Дистиллат светло 55 бавлении эфира дает целевОе с уклекислого га желтое масло, которое содержит 713 ни цис-нитрила. Проводят фракционную ис-3-)4 Й -Диметиламинометил-2перегонку смеси, собирая я начальные д) цисчистый цис-изо- -(орто-хл держ

-3- -2- ( б) цис-5- (орто-Хлорфенил) — -ц

В Ф

-6- иано- К цис- -а

Фенил) -бицикло)- и икло- (2,2,2) -октану (2,3 г

-бицикло- (2 2,2) -окт-2-ен. ил (13 г, 8 1 Ль) добавляют бикарбонат натцис-орто-Хлорциннамонитри ( сия (1,55 г, 18,5 ммоль) и 50 мл

Ф

I е б ляют смесь 90% ной вместе со следами гидрохинона и

602112 муравиьной кислоты (2,03 мл, 45 ммоль и 3,87 мл (45 ммс ль) формальдегида.

После завершения добавления раствор медленно нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Через 4 ч paczaop .охлаждают, прибавляю1 к 50 мл воды, одщелачивают до рН 8 твердой гидроокисью калин и экстрагируют этилацетатом. Объединенные этилацетатные экстракты промывают водой, высушивают над сульфатом магния, филь труют и выпаривают при пониженном давлении, получая коричневое. масло (2,2 r

При обработке этанольным .раствором соляной кислоты образуется соль, которую перекристаллизовывают из смеси зтанол-эфир. Выход 1 7 г, . т.пл. 215217 С.

Аналогично получают

Хлоргидрат цис-3- (,)(-диметиламино20 метил- 2 (мета-хлорфенил) -бицикло-(2,2 2) -октана, т.пл, 206-207 С, Хлоргидрат цис-3-)(,8 -диметиламинометил-2фенилбицикло-.(2,2,2) -октана, т«пл» 220 223 С

Пример 2. Хлоргидрат цис-3- Й,И -диметиламинометил-2-(пара-фторфенил)-бицикло-(2,2,2)-октана. цис-3-Аминометил-2-(пара-фторфенил)-бицикло-(2,2,2)-октан (3 г, 0,0128мольк получают, как в примере 1 r за исклю- @ чением того, что пара-фторциннамонитрил синтезируют из пара-фторбензальдегида и цканоуксусной кислоты, уксусную кислот9 (39 мл), ЗО мл этанола, 4 -ный формальдегид в воде (10 мл, @

0 051 моль) и 5Ъ-ный палладий на угле (1 г) гидрируют в аппарате Парра (4,219 кг/см ). После 4 ч катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривают.

Масло растворяют в разбавленной соля- 40 ной кислоте и экстрагируют эфиром.

Эфйрную вытяжку промывают водой, высу. шивавт над сульфатом магния и выпаЮиваЮт для получения масла, из 2,6 r (86,4%) которого после растворения 45 в этанольном растворе соляной. кислоты и добавления эфира получают соль. Выход .1,9 г (503}, т.пл. 232-234 С.

П р и и е р 3. Хлоргидрат цис-2-{пара-фторфенил)-3- И -метиламинометил60 бйцикло-(2,2,2)-октана.

К смеси 1,34 r (0,006. моль) цис-3-аминометил-2-(пара-фторфенил)-бицикло-(2,2,2)-октана, полученного тем .же способом, что и в примере 1 r, и 7,92 г (0,078 моль) карбоната йатрия в 25 мл эфира при 0 С прибавляют по каплям 12,0 (0,06 моль) трифторуксусного ангидрида. Перемешивают при комнатной температуре в течение

2 ч, приливают к смеси льда и воды и зкстрагируют хлороформом. Хлороформ . -ный экстракт промывают водой, высушивают над сульфатом магния и выпаривают для получения 2 r масла. После растворения масла в 50 мл ацетона добавляют 4,6 г (0,03 моль) йодистого метила, затем 1,4 г (0,03 моль) гидpooKITcH калия, кипятят.с обратным хо» лодильником в течение 1 ч, выпаривают к о татку прибавляют. 50 мл воды и кипятят с обратным холодильником в течение 20 мин. Экстрагируют эфиром, эфирные экстракты промывают, высушивают, выпаривают для получения масла, которое после растворения в этанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира дает белые кристаллы. Выход

0,4 r (24,6 ), т пл 236-238оС.

П р и и е р 4. Хлоргидрат цис-2-(3,4-дихлорфенил)-3- М,И-диметиламинометил-бицикло-(2,2,2)-октана.

Смесь 4 г (0,012 моль) хлоргидрата цис-З-аминометил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-октана, 30 мл уксусной кислоты, 30 мл этанола, 20 мл (0,1 моль), 40%-ного формальде-. гида в воде и 1 г 5Ъ-ного палладия на угле гидрируют в аппарате Парра (4,219 кг/сьР). После 5 ч катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают..

Иасло"растворяют i разбавленной соля- ной кислоте и экстрагируют эфиром.

Водные экстракты подщелачивают 5 н. едким натром и экстрагируют эфиром.

Эфирные экстракты промывают водой, высушивают сульфатом магния и выпаривают для получения масла, которое после растворения в зтанольном растворе соляной кислоты и добавления эфира дает целевое соединение. Выход

3,2 г (74В), т.пл. 223-225 a„

П р и и е р 5. Хлоргидрат (+)- и (-)-цис-2-(3,4-дихлорфенил-..З-И,Н-диметиламинометил-бицикло-(2,2,2)-акта на. Продукт, полученный в примере 6, растворяют в горячей воде, содержащей достаточное для растворения количество этанола, прибавляют избыток раствора карбоната калия, перемешивают выделившееся свободное основаК ние экстрагируют эфиром, высушивают экстракты над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают, получая масло, которое кристаллизуется при стоянии в течение нескольких дней.

Кристаллическое свободное основание растворяют в холодном этилацетате (2,63 г, 24 мл), содержащем

2,5 мл этанола. K этому раствору прибавляют 1,95 r Д-(+)-камфорсульфоновой кислоты, растворенной в горячем этилацетате (25 мл), Объединенный раствор медленно перемешивают до тех пор, пока не начнут появляться из раствора белые кристаллы соли амина с кислотой. Реакционную смесь оставляют стоять в течение 24 ч и соль извлекают иэ этилацетата и этанола. до тех пор, пока не будет получен про.

602112

: дукт с постоянными температурой плавления и дельным вращекиема

N2 -+ 81О(= 6,5;,. зтанол}; т.пл. 219 С.

Чистую сОль и камфОрсульфонОВОй кислоты расторяют в горячей воде и добавляют избыток карбоната калия для выпеления свободного основания, которое экстрагируют эфиром. Объединенныеэфирные экстракты высушивают-, фильтруют и выпаривают до получения масла, которое растворяют в зтаколе, смешивают с соляной кислотой и затем с достаточным количеством эфира, чтобы кристаллизация соли закончилась B .течение ночи. Выделяют хдоргндрат

2 -изомера, Аj 2„+ 99 (о = 0,4Ъ, . этанол); T. пл. 224-226 С.

Используя 4 -(-)-камфорсульфоковую кислоту „ получают хлоргидрат 4 -изомера,.(Ц =-99 (с = 0,4Ъ, зтанол).

Пример бе Жлоргидрат, 3

-метиламинометил-2-(3,4-дихнорфекил)-бицикло-(2 2@2)-.оит-2-ена а) транс-З-ФОрмил-2-(3,4-.дихлорфе. нил)-бицикло-(2„2 2)-охТ-5-еН71,9 r -0 36 коль) транс-3,4-дихлорциннамалъдегида:, 56 мл 70Ъ-ного раствора 1,3-циклогекоадиека (0,45 моль) и 25 мл бек ола1 нагревают:30 в запаянной ампуле в присутствии нескольких кристаллов гндрохйноиа нри

180 C. После 4 дней раствор выпаривают и оствт цг-обжимают-.-перегонкой— иэ колбы в колбу для получения целе-. % ного соединения,.в виде желтого. масла.

Выход 62 г," ткиЪ. 200 C/0 1 мм рт.ст. б) транс-З-Фррмил-2-(3,4-дихлорфенил) -бицикло- (2, 2, 2) -октан, 62 г (0,218 моль) тракс-3-формил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло- (2,2„2)

: -окт-5-ена гидрируют в 400 мл зтилац@ тата при атмосферном давлении в присутствии 6,2 г 5Ъ-ного палладия ка угле. Через З,ч катализатор отфильтро.45 вываЮт и фильтрат выпаривают. для полу-. чения целевого соединения в виде масла которое кристаллизуют "из петролей..

I о ного эфира .(т.кип. 60-80 С) . Выход

51,3.r (81Ъ}, тепл 73 74 Са в) З-Формил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен.

45,7 г (0,205 моль) бромистой меди прибавляют к 29 r (0,102 моль) транс-З-формил-2-(3,4-дихлорфенил) -бицикло- 5

- (2, 2, 2) -октана, растворенного в смеси

355 мл,хлороформа и 355 мл этилацетаt та. После кипячения с обратным холо-: дильником в течение 2 ч раствор фильтруют .и фильтрат выпаривают для полу- 60 чекия З-бром-2-(3,4-дихлорфенил)-3-формил-бицикло-(2,2,2), вЂ,октана в виде коричневого масла. Это масло раство ряют в 350 мл диметилформамида, добавляют 17,8 г (0,204 моль) бромис- 65 того лития и 15, 2 r (О, 204 моль) карбоната лития, кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, выливают в 3 л воды и экстрагкруют хлористым метиленом, Экстракты промывают, высушивают сульфатом магния и выпаривают для получения масла (31 г), которое

Очищают перегОнкОй из кОлбы в колбус

Выход 25,3 г (88Ъ), т.кнп.1906С/

/0,1 мм. Рт.с-. т.пл. 71-71,5 Ñ после кристаллизации из петролейного эфира (т.пл. 60-80 С) ., г) М - (2- (3,4-Дихлорфенил) -бицикло- {2, 2, 2-окт-2-ен-3-ил)-метилиденметиламин.

ЗЗЪ-ный раствор метиламина в зтаноле (250 мл) прибавляют в один прием к 25 r (0,089 моль) 3-формил-2-(3,4-дихлорфенил) -бицикло-(2,2,2}-окт-2-ена в 50 мл хлористого метилена при 0 С. Через 1 ч раствор выпаривают для получения масла. Выход

26 г (100Ъ).

ИК-спектр указывает на полное отсутствие карбонильной группы. Пик при 1630 см указывает на каличие имина (-СН-й -СНэ). М + 292/295. д) Хлоргидрат 3- N-метиламинометил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло-.

-(2,,2)-окт-2-ена. (0,162 моль). боргидрида натрия прибавляют к 26 г (0,089 моль) Я (д

"(3 4"дихлорфенил)-бицикло-(2,2,,2). -Окт -2-ен-3-ил)-метилиденметиламина в 250 мл метанола при 0 С в течение о

45 мин и перемешивают при комнатной температуре в течение ночи. Метанол упаривают,.остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте и смесь зкстрагируют эфиром. Водные фазы подщелачивают 5 н. едким натром и экстра гируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, высушивают кад. сульфатом магния и выпаривают для получения бесцветного масла (21,4 г, 81,3Ъ) °

Образец продукта растворяют в этанольком растворе соляной кислоты и добавляют эфир для получения целевого соединения, т.пл. 247,0-249 С, е) Хлоргидрат З-Н,N --диметиламиноме тил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикло-(2,2-,2) -окт-2-ена.

Смесь 18,5 мл (0,36 моль) 90Ъ-ной уравьиной кислоты и 29,3 мл (О 036 моль) 37Ъ-ного формальдегида

I о прибавляют при 0 С к раствору 21, 4 г (0,072 моль) 3- И -метиламинометил-2-(3,4-дихлорфекил) -бицикло- {2,2,2)-окт-2-ена в Зб мл диметилформамида.

После кипячения с обратным холодильником в течение 5 ч и выпаривания смеси получают бесцветный остаток, к которому прибавляют 1 л воды И 5 н. соляную кислоту, экстрагируют эфиром, водную фазу подщелачивают 5 н. едким.

602112

<>z 1 Рг

Rq

Al

Снг г m, г

Я Аг 4

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента. в органической химии, М,, Химия 1968, с. 485-492. натром и снова экстрагируют эфиром.

Эфирные экстракты промывают, высуши. вают сульфатом магния и выпаривают, получая бесцветное масло, которое после растворения в этанольном растворе соляной кислоты и последующего добавления эфира дает целевое соединение, которое перекристаллизовывают из смеси изопропанолгексан, выход

15,8 r (63Ъ), т,пл. 204-. 207 С, )О

Аналогично получают

Хлоргидрат цис-3- N -.метиламинометил-2-(ltapa-трет-бутилфенил) -бицикло-(2,2,2)-октана, т.пл. 273-275 С. цис-Э-.N,N-Диметиламинометил-2- (2, 4-дихлорфенил) -бицикло- (2, 2, 2)"октан.

Хлоргидрат цис-3- N -метиламинометил-2-(2 4-дихлорфенил) -бициклою о

- (2, 2, 2) -октана, т.пл. 265=267 С.Хлоргидрат цис-.3- К,N -диметиламинометил-2- (йара-бромфенил) -бицикло. -(2,2,2)-октана, т.пл. 238 С.

Хлоргидрат цис-3- г -метиламино метил-2-(пара-бромфенил)-бицикло-(2,2,2)-октана, т.пл..241 С.

Хлоргидрат цис-3- )4 -метиламино.метил-2-(4-хлор-3-трифторметилфенил)-бицикло-(2,2,2)-октана, т.пл. 223 С. цис-Э-N,N --Диметиламинометил-2- 30

- (2, 3-дихлорфенил) -бицикло- (2, 2, 2)-октан. цис-3- И -Метиламинометил-2-(2,3дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-октан. цис-3-М ) -Диметиламинометил-2- (2, 5-дихлорфенил) -бицикло-(2, 2, 2)-октан. цис-3- Й -Метиламннометил-2-(2,5-дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-октан. цис-З-N,N -,Диметиламинометил-2- 4()

-(3,5-дихлорфенил)-бицикло-(2,2,2)-октан. цис-3- N -Метиламинометил-2-(3,5;

-дихлорфенил)-бицикло«(2,2,2)-октан.

Малеат цис-3-Й,N-диметиламинометил

-2-(3,4-метилендиоксифенил)-бицикло- (2, 2, 2) -октана, т.пл. 124-125ОС, Хлоргидрат 3- N -метиламинометил-2-(4-нитрофенил)-бицикло-(2,2,2)-окт-.2-ена, т.пл. 246-247 С.

Хлоргидрат 3- Й -метиламинометил-2-(4-хлорфенил)-бицикло-(2,2,2)—

-окт-2-ена, т.пл. 251-253 С.

Хлоргидрат 3- Й,N-диметиламинометил-2-(4-хлорфенил)-бицикло-(2,2,2) -окт- .

-2-ена, т.пл. 195 С.

Я

Э-К,И-Диметиламинометил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-окт-2-ен, масло, Хлоргидрат Э-N,N-диметиламинометил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-окт-260

-ена, т.пл. 236-237 С. цис-3- Й -Метиламинометил-2-фенил.

-бицикло-(2,2,2)-октан, масло.

Хлоргидрат цис-3-метиламинометил-2-фенил-бицикло-(2,2,2)-октана, т.пл. 213-215 С. цис-2-(3,4-Дихлорфенил)-3- N -метнламинометил-бицикло-(2,2t2)-октав, масло.

Хлоргидрат цис-2-(3,4-дихлорфенил)—

-3- N -метиламинометил-бицикло-(2,2,2)—

-октана, т.пл. 247-248"С, Э- N -Метиламинометил-2-(3,4-дихлорфенип) -бицикло- (2, 2, 2) -актен, масло.

Хлоргидрат 3- N -метиламинометил-2-(3,4-дихлорфенил)-бицикла-(2,2,2)—

-окт-2-ен т.пл, 247-249 С.

Формула изобретения

Способ получения аминов общей формулы где R — алкил с 1-4 атомами угле1 рода;

Я вЂ” водород или алкил с а

1-4 атомами углерода;

Я и% — водород, находящийся в

+ цис-положении, или вместе означают простую связь, At — фенил общей формулы где аз и М вЂ” одинаковые или различные, водородг галоген, трнфторметил, нитрогруппа и алкил с 1-4 атомами углерода, или Мз и %6 вместе алкилендиоксигруппа с 1-3 атомамю углерода, их солей, рацематов или оптически активных антиподов, о т л и ч а ю щ и й« с я тем, что амин общей формулы где > > > и At имеют вышеуказанные

3 4 значения,подвергают алкилированию в присутствии инертного органического растворителя при температуре от 0 С да температуры кипения реакционной средьг" с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли, в виде рацемата или оптически активного антипода.