Способ получения -бис(1-оксибутил-2) -этилендиамина

 

Союз Советских

Соцналнстнмесннх

Реслублнк

{11) 578859

{61) дополнительный к патенту (22) Заявлено 26. 12. 75 (21) 2302056/04 . (23) Приоритет - (32) 30.12.74 (31) С1-1535 (33) (43) Опубликовано 30.10.77.Бюллетень №40 (45) Дата опубликования описания 10,12.77 (51) М. Кл.о

С 07 С 91/02

//А 61 К 31/13

Государственный комитет

Совета Министров СССР но делам изаоретеннй н открытий (53) УДК547.435.

° 07 (088.8) Инос транцы

Золтан Эчерь, Юдит Херманн, Золтан Тйрйк, Ева Шомфай н Вера Кэвач (BHP) (72) Авторы изобретения

Иностранное предприятие

"Хинонн Йьедьсер еш Ведьесети Термекек кьяра Р. Т. (внг} (71) Заявител ь (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ М, Н - БИС-(1-ОКСИБУТИЛ-2)ЭТИЛЕНДИАМИНА

Изобретение относится к усовершенство1 ванному способу получения й1,M -бис=(1-оксибутил-2 }-атилендиамину (атамбутол), .который обладает биологической активностью и используется в связи с атим в медицине.

В литературе описаны различные способы получения этамбутола. B частности, известен способ получения данного соединения взаимодействием 2-амина-1-бутанола с 1,2-дигалогенэтаном или этилендисульфонатом PI.

Однако в процессе по известному способу образуются различные побочные продукты.

Наиболее близким к описываемому изоб» 15 ретению является способ получения М. N —

-бис-(1»оксибутил-2)-атилендиамина взаимодействием бензальаминобутилового спирта с производным стана фовмiтлы Х-Щ-СН -Xji), rae Х вЂ” хлор, бром или группа - 030 СаН„СН- В о

-n при температуре 150-160 С, причем, процесс преимушественно проводят в избыт ке исходного амина, и полученный при этом ,2 -(этилен-M N -дибензиламино)-ди-1) t (t

-бутанол подвергают дебензилированию путем 25 гидрирования в присутствии палладиемого .катализатора (2j, Однако при использовании для зашиты аминогруппы сравнительно дорогого бензельдегида из него образуется в виде побочного продукта почти не имеющий никакой ценности толуол.

Бель изобретения расширение ассортимента исходных продуктов для синтеза такого ценного продукта, как атамбутол.

Это достигается описываемым способом

I получения M,N -бис -(1-оксибутил-2)- ь ыендиамина, заключающимся в том, что 2-(1-инданиламино)-бутанол подвергают взаимодействию с производным атана обшей формулы(1) при температуре 150-160 С с посо ледующим гидрнрованием полученного при атомК,Ы -бис-(1-оксибутил-2)-11,Я -бис-(1-инданил) -этилендиамина в присутствии палладиевого катализатора.

Отличительным признаком способа является использование в качестве исходного продукта 2-(1-инданиламино)-бутанола.

Применяемые в соответствии с изобретением исходные вещества получают путем

578850 гзе)цк«одействця амццобутилового спирта и

1 и«деlн(>н>> и пОсле>«у1ошего Восстановления полу «е?ьнoi 0 цводуKTQ.

Для полу ip?IHH 1>нда ьнла)> п(обут 1«ола по

ripe«>лаГae. .lОму способу приме«>пот L -)lн«у .- 5 но«„П Ви Ве>с(2 тано влении би> инда>П12> э1 е>?,,1>);

> тОла Образуется инде«.

2-(1- .!«данил)-аминобутанод Вводят BO взе)и«,лоде йс Т В«1 е с 1, 2 диГадо1"--1 таном „ предпочтительiro с дибромэтаном 11>пл gri клорэтаном, или C эт)я«епдисульфонато),1.

В большинстве случаев реакцию ос>-.ireeò вляют в отсутствие растворителя, однако, реакци>О та»(же можно осушествлять в присутствии растворителя. В качестве раство- !5 рителя приме«>пот воду, а также раздц ..11>ые

>, Органичес« не растворителя, например ал)>ц>е-. тические и ароматические углеводороды, спирт? 1, кетоны, простыp з(«>1«ры и так l Q >fee

Бл?ЯГОприятным ОказалОсь Осушеств1«ять peQx+ff> .Д О В пр1(сутств)«и акцеп Ор кисдот>-, честве акцептора кислоты IHOI ут быть пр»;

lBHeHb! Нео)ЗГДН)(чесуче и о!)Гани> еские ос

> новация, Однако, роль акцептора кислоты также может Выполнять и«дан)(ламинобута- 25 нол, Взятый В цзбь(точном колпчестве.

Промежуто лный продукт, обвазуюшийся при Осу)11ествле?1И11 предлагаемого способа, а имен Io 61(с > 1 и>«лла)«и)>1э; Ql>16)>1 ол, Ylpe IOTQB ,1(яе« србо>r цовое соедине)лис, коте)вое «-,ч,;л(е 3>> обладает фармакологической активностью, Прц осушествлении способа 1)еа>(цц«О Fo станов>1ен(1я прОВодят 1(а 1 ал>цт>> 1еским ГЕ(д))11 ровднием, Бцс-1-инданилзтамбутол 1ИПЛ его

СОЛЬ PIICTBOPHIÎT В ВОДЕ ЦЛЦ П«РЕЯ>МУ««1(ЗСТ)ЗЕН но В полярнОм pGOTBopHTcvle, К пр««готовлен ному oacòâopó доба«3ляк>т катализатор = палладцй ifQ активирова«(ном $ ûIB и смесь пере

5IBIfi »I3»Kt «. i«В>т«) . >113),„) > В >Т;«О, фЕРP. BO= дОООда «!Осле Заве!)!«>ец >«я !)еак >(и H Гпдои рс

>О ванин катализатор отфильтровывают )T реакдион)«ой смеси и этамб) тол пол - ча)от Iту тем уп;1 р i()3а)1 и и фи H b T pa 1 Q» !

>pff >бработке реакщ(о>п«1ой смеси обра== зукВ))яйся В 1(риста)1>1ическОЙ )О!3?(е этамбу тол и >еик(ун?ествен?(о Отделяют путем фц>>(=т!)Оl)ан)«я или цен «риф>>гп?>О Ран«ли и затем из MQTo>iff01 О ре)створа ВыделЯioT индаl«! 06

pQ3 "iof iI « Ifc Я 13 ка lестве побо и> ОГО > ">)o« кта)

Этот 11 o>01lecc мо»нет Оыть про>веда?1, 1(апри> мер, гутем фре)к)п(он?)ой перегонки маточнс го pacòвора. .f!:lя отдсленця iiifQBiiai его так>ке можно адсорбцровать ве?1«ес-.B;l),i«i с большой активи55

fpo1!?1ii>fo>f поl:ерхность)0, HQIIpH . ic>p QHTHI po

Ва>!1«1 1М >> 11«ЕМ, И Зата 1 HPOH3BOДЦТЕ! rieCOI- b цц- О Ilара. >1(е)оды»

В СО(» > .-1СТ«п(1>1 С .ДВ>" 1 >«2 iil:ел«о-lT>ITO>i>»

1>. >>:>>.:! >> « .->С3>1; » т "-е»>> 1 (-:; е)» -»6 >;

С0

"1. .СТНЕ РЕ(1 Иц! >?i,f>11> СГ>ЕД >1 );Р«13«Е1«Я«(> СП«»-: соб«ц(11 c«ie«!Явиться с Водой !)астворитель>

1-ре)«к(уц(ест«)енно спцртÄ Ci!Hpтовую реакп)>О11«3>10 сл)зду можно Отделять От неспОсОбноГО сме««1«ве«т«-.ся с ВО!>оц:;>«дана !«Утем п>р(3мы Б. ..и.

/ 1 Г q 1 e ) 1 лЧ о !,03 моль) 11«нд>,1«она и 266> 7 Г i +2 2.-.", .«Ицс>бутанола ра.- > роро о(>3 > 80 1 1Л Оезвод«ОГО этцлОВОГО с1>?рта. Зате«л к приготовле«-:«Ому pacTFopy е(1)ибавля(от О, 22 мл уxc>"спой .Кис>loTBI H

198 г молекулярнык сит " Кли«осорб 4 Реапад". Смесь встрякивают в течение 7 ч и затем Выдерживают в течение 16 ч. РастВОр Вместе с содержавшимися в нем частицами осадка отдели От декаптацией от молекулярнык сит "Клипосорб 4 Реанал" проводят фильтрова?1ие, осадок поомывают абсолют«лым этиловым спиртом и затем сушат.

Для иолу чения второй фра кции "Клин ос орб

Реанал Ho?.rBUIQIoT B (>)и>чьтр, DpoMbIBBIBT

)»и(яц«1л м абсол)от?Г- 1 м э тило Вы м спиртом и промывочную жидкость упаривают. Получении«й нео п>шенный продукт перекристиллизовывают из абсолютного этилового спирта.

В результате получаютИ- (2-(1-оксибут1>>1)1-1=инданонимин; т. пл. 153-154 С.

Пример 2. 4,45 " {+) 2-аминобуTQ«oëà и 6,6 " 1--?гида«она совместно сплавл z)T H - О МОГЯ «избр)" (от: П Осле Вь! Де()жива н)1." в течение 2 д(лей« смесь нагревают в Те .\ ченце 90 мин Нр« те >ц еватуре, лежашеи в о

>гите()»але между 60 >л c«

Г

В разу >ьтате получи=от « = (-(1-оксиб)-mr)) =-1-инданонимин, который после перекристаллизации цз этилового спирта имеет

T,ï> 152=-) 54 С.

П >О и м е р 3, 2,03 г Я - f2-(1-окси6 /т11Л,>1 1-1>?lданонимцна р>)створя1от В 80 мл абсщпот«ОГО этилОВОГО спи")та H проводйт гидрирование B присутствии 3 г никеля Ре«е«= После завершения реакци)1 гидрцрования катал«зато ) Отф!lльт1)овывают и полученный рас1 Вор 1«а рц)30)ОТ:

В пезъльтате ifofly«Q=">. 2-(1-инданилами:.О)-бутапол„который после перекристаллиза(lии из Оензина имеет т. пл. > 73 бу . Ил ) i = f! -Инде«они>,.1«на 1" >дрцрую>

150 мл абсолютного =-T-r«aoâoão спирта в

«PHc3>TcTRI>H -,.") Г цаллалиЯ на Bf(THBHPQBBH

НОМ > ГЛЕ» ! Ос "ie Об)>аботки реакццо?(ной смеси по ппи» ме )" 3 по.>унию 2-(1-инда «ичамцно/-бутанол котовый после пе>)екр>1«стаБп?зац«ли цз и 0

O", Т>>- /! -" Ц«да IC>i Ц iii.>ili 1»1 Д1:>1>РУ1>»> В, . .Ë

„Ь>» C ii D i.р«СУТСТВИЦ .!.,1> Г пе«Л)«а! ИЯ На

I --::-.;.:- --.-.;"--..-.* а, >" НВ!1! О ;>П«О?.1 -.ГЛЭ, 578859

В резуль! ете получают 2-(1-инданилами но)-б танол и .торЬ и после перекристаллио зании из бе;,.,.:а имеет т.пл. 72-73 С.

П р и ..s e p 6«3,03 г g -f2-(1-оксибутил)) -1- инданонимина растворяют в 5

100 ил абсолютного этилового спирта. К прикнопленному раствору при перемешивении прибавляют 0,99 г тетраборгпдрида натрия. Смесь перемешивают при комнатной те.",mepaI.ype в течение 4 ч и затем выдерживают в течение 48 ч. После этого производят отгонку спирта и остаток смешивают с 90 мл воды. Водную смесь четыре раза экстрагируют, используя для каждой экстракции по 20 мл бензола. Бензольные экстракты 5 объединяют и четыре раза встряхивают, кажд. (A рез с 20 мл 10", ной соляной кислоты.

Солянокислую фазу подшелачивают " затем вновь производят экстрагирование бензолом.

Бензольную фазу сушат и затем упаривают.

В результате получают 2-(1-инденилемино)-бутанол, который после перекристеллио зации из бензина имеет т.пл. 72-75 С.

Пример 7. 26,4 г. 1-инданона и

17,8 г (+) 2-аминобутенола растворяют в

220 мл абсолютного этилового спирта и проводят гидрирование в присутствии 8 r палладия не активированпом угле. После завершения реакции катализатор отфильтровывают и фильтрат упаривеют, Полученный остаток растворяют в 300 мл бензола. Раствор три раза экстрагируют 10%-ной соляной кислотой импольэуя для каждой экстракпии по 100 мл последней. Солянокислые фазы объединяют и доводят до щелочной реакции.

Шелочной раствор зкстрагируют бензолом, бензольный экстракт сушат и затем упаривеют.

B резульате получают 2-(1-инданилами=

4О но)- бутанол, который после перекристаллио эации иэ бенэола имеет т. пл. 72-75 С.

Пример 8. 10,25 r 2-(инданиламино)-бутанола, 4,7 г 1,2-дибромэтана и

5,3 г безв- .ного углекислого натрия пере45 мошивают; е ение 1 1 ч при темперету ре, лежащей в, тервале между 150 и 160 С.

После охлаждения смесь перемешивают с

30 мл бензола, проводят фильтрование и

vcTBBHiуюся не фильтре смесь неорганических 5О солей промывают бензолом. Фильтра" упарпвают и от остатка, полученного после упарпвания, отгоняют в вакууме це вступивший во взаимодействие 2-(1-инданиламино)бутанол.

Остаток после отгонкп состоит изМ,N

-бис-(t.-инданил)-этамбутола, который находится в форме смолообрезной лтессы. Перекристаллизованный из этилового спирта дигидрох.п:рпд продукта имеет т.пл, 95-96 С.

Пример 9. 20,5 r 2-(инданиламиЪ но)-бутаноле и 3,34 г 1,2-дихлорэтана нагревают II тугоплавкой трубке в течение

30 lп,ри температуре, лежащей в интервале между 155 и 160 С. После этого реакционную смесь промывают в делптечьной воронке 100 мл бензола, затем тщательно производят экстрагирование 100 мл 10%ного раствора гидроокиси натрия. Бензольный раствор про лтвают водой, сушат нед безводным углекислым калием и затем уперивеют.

Полученный после упаривания остаток состоит изИ,И -бис-(1-инденил) -этамбутс ла.

Солянокислая соль этого соединения ло имеет т.пл. 92-94 С-!

Пример 10. 2,6 гМ,М-бис-(1-инданил)-этамбутоле дигидрохлорида растворяют в 70 мл этилового спирта и проводят гидрирование в присутствии .,1 г палледия на активированном угле. После завершения реакции гидрнрования катализатор отфильтровы-. вают и полученный фпльтрат упаривают.

Перекристачлизованный из этилового спирта гидрохлорид зтамбутола имеет т. пл.

198-199 С.

Пример 11. 4,96 г неочишенного

И,N бис-(1-инденил)-этамбутола растворяют в 100 мл этилового спирта. Полученный раствор подкисляют содержащим соляную кислоту этиловым спиртом и в присутствии

2 г пелледия на активированном угле проводят гидрирование. По окончании реакции гидрирования реакционную смесь обрабатывают по примеру 10. В результате получают дигидрохлорид этамбутола, который имеет т.пл. 199-200 С.

Выход конечных продуктов приведен по примерам 1-11 в таблице.

Текил образом, зтамбутол по предлагаеcIIoco6y IIori . BBIoT c BbIc0K0A степенью чистоты и с хорошим выходом, а в качестве побочного продукта выделяют чистый индан.

Промежуто пгый продукт, который также является цепным биологическим активным соединением, легко может быть выделен.

578859

Вес незамешенного

2-(1-инданиламино)бутанола, r

Вес конечного продукта, r

Пример

10,1

1,95

2,0

1,42

1,34

31,3

7,33

2,39

1,45

2,1

Составитель Т, Власова

Техред М. Левицкая Корректор И. Гоксич:

Редактор H. Никольская

Заказ 3827/707 Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., n. 4/5

Филиал ППП " Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

Формула изобретения

Способ получениями,Ф био (1 оксибу тил-2}-этилендиамина взаимодействием про изводного 2-амино-1-бутанола с произвол; ным этапа обшей формулы Х -СН -СН -Х

2 где Х-С2,В аю-ОЬО С Н СН и, при температуре 130 -160 С с последуюшим гидрированием полученного при этом продук» та в присутствии палладиевого катализатора, о т л и ч а ю ш и и с я тем, что, с

25 целью расширения ассортимента исходных продуктов, в качестве производного 2-амино-1-бутанола исполь; уют 2-(1-инданиламино)- бутанол.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе:

1. Патент Великобритании ¹ 961317, кл. С (2) С, опублнк. 1964.

2. Патент Чехословакии. ¹ 108444, кл. 120, 5/02, опублик. 1963, 35