Способ получения производных имидазола или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН Ия

К ПА 7ЕНе У (111 617011 (61)Пополнительный к патенту

2 (51) М. Кл.

С 07 D 233/5{>

// А 61 К 31/395 (22) Заявлено 06.05.70 (21) 1365544д 434041 23-0 (23) Приоритет 19,08,69 (32) 19.08.68

Гасударственный комитет

Совета Мнннстров СССР по делам нэобретеннй н открытнй (3 I ) 753729 (ЗЗ) США (43) Опубликовано 25,07.78. Бюллетень _#_ 27 (45) Дата опубликования описания 03.07.78 (53) УДК

547.781.785. .07 (08Й.8 ) c, ..

Иностранцы ! 7ЕХ14ИЧЕСйдй

Эрик Фред Годефуой (США) н Ян Хеерес (Бельгия)

SliS JIHQTF k A (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма я

" Янсен Фармасыотнка Н. В. (Бельгия) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДДЫХ ИМИДАЗОЛА

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

К 1Х! (Ш

R — С вЂ” С-О

1 2 AÐ

Изобретение относится к области получения новых соединений, которые могут найти применение как биологически активные веществаа.

Известно, что для альдегидов и кетонов характерными являются реакции, при которых происходит замещение атома кислорода различными группировками: при действии различных аминосоединений вьщеляется вода и образуют10 ся иминосоединения (1).

Цель изобретения — синтез биологически активных соединений.

Это достигается известным способом получения производных имидазола общей фор. мулы N

Х Н

R.— C — С вЂ” W — (Сиг),Г Ay И1, 1

1 2 Р где R, Rq — водород низин алкил; если

Р л — 0,1 или 2, то Ар — фенил, фенил, замещен-2а ный атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, тненил или галотиеннл;

Ар — фенил, фенил, замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкокси-, »циано-, нитро-, аминогруппой или тетралил;

R — водород, метил, этил;

Й â€”; если n — О, то Ар — а-тетралил или фенил; или их солей, заключающимся в том, что соединение формулы где К R", R, Rq, Ар имеют вьппеуказанные значения, подвергают взаимодействию с соединением формулы

Н N — (CH, ) т — Ар (IR), где л, Ар имеют указанные выше значении. в инертном растворителе, в присутствии кислоты, с последуяхпим восстановлением н11омсжуточного соединения в соотвстствуюн ий амин

617011 и выделение целевого продукта в виде основа ния или соли, В качестве инертного растворителя применяют, преимущественно, ароматические углеводороды, кнтример бензол, толуол..

П р и ы е р 1. Смесь 11 вес, ч. N-ацетилимидазола и 19 вес. ч. фенацилбромида в 40 вес, ч. ацетонитрила перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение двух часов. Жтворитель выпаривается в вакууме, Твердый остаток обрабатывают горячей водой и раствор охлаждают и фильтруют. К водному фильтрату прибавляют водный раствор карбоната натрия до рН 9; продукт немедленно осаждают. Его фильтруют и дважды перекристаллизовывают из воды, а затем из смеси диизопро- 15 пилового эфира и 2-пропанола, Получают 1-(бензил-метил)-имидазол с т, пл, 114 — 117 С.

По методике, описанной в примере 1,и, заменяя фенацилбромид эквивалентным количеством соответствующего кетона, получают следую- 2О щие соединения:

1- (4-метилбензоилметзл) -имидазол, т. пл, 133 — 134 С,1- (4-метилбензоилметил)-имндазол солянокислый, т. пл, 210;5 — 216 С,1-(4-хлорбензоилметнл)-имидазол солянокислый, т. пл. 228 — 25

229 С.

Пример 2. К раствору 20,4 вес. ч. имидазола в 40 вес, ч. метанола добавляется

23,3 вес. ч. о-хлорфенацилбромида, полученную смесь перемешивают в течение 2 час при 0 С.

В створитель отгоняют в вакууме. Остаток вливают s воду. Продукт 2 -хлор-2-(1-имидазолил)-ацетофенон, экстрагируют хлороформом, Перекристаллизовывают сначала из смеси 2.пропанола и днизопропилового эфира, а затем из смеси метанола и диизопропилового эфира, получают 2-хлор-2- (1-имидазолил) -ацетофенон солянокислый, т. пл. 186,5 — 189 С.

Пример 3. К раствору 276 вес. ч. и-фторацетофенона в 400 вес.ч. диоксана и 4о

640 вес, ч. абсолютного эфира по каплям прибавляют 320 вес. ч. брома. Смесь непрерывно охлаждают льдом и перемешивают. Затем смесь доводят до комнатной температуры и растворитель отгоняют в вакууме, до тех пор, пока тем-45 пература не достигнет 110 С. Остаток охлажда- ют на ледяной бане и к нему добавляют 640 вес. ч. ацетона. При перемешивании при 0 С добавляют раствор 528 вес. ч. имидазола в

640 вес. ч. метанола. Смесь перемешивают в so течение 3 час при охлаждении. Растворитель удаляют при атмосферном давлении до достижения температуры 125 С. После охлаждения к остатку добавляют 750 вес. ч. хлороформа и 500 вес. ч. воды. Хлороформовый слой отде- ">5 ляют, перемешивают 30 мин, промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают. Из остатка, содержащего 1- (n-фторфенацил),-имидаэол, известным способом готовят солянокислую соль.

Сырую соль дважды перекристаллиэовывают иэ смеси 2-пропанола, метанола и дииэопропилового эфира. Свободное основание вновь получают при обработке соли эквивалентным количеством гидроокиси натрия и перекристаллизовывают из смеси 2-пропанола и диизопропилового эфира. Получают 178 вес. ч. 1-(р-фторфенацил)-имидаэола, т. пл. 149 — 155 С.

По методике, описаннои в примере З,и заменой и-фторацетофенона на эквивалентное количество соответствующего метиларилкетона или

2-метилпропиофенона могут быть синтеэированы следующие соединения: нитрат 3-хлор-2- (1-имидазолил)-ацетофенона, т. пл. 179,7 С;

4-бром-2-(1-имидазолил)-ацетофенон, т,пл.

164 С; нитрат 2,4-дихлор-2- (1-имидаэолил) - ацето фенона, т. пл. 164,5 С; нитрат 2- (1-имидазолил) -2-метилацетофенона, т. пл. 165,5 — 167 С;

2- (1-имидаэолнл) -2- метилацетофенон солянокислый, т. пл. 208 С; нитрат 2- (1-имидаэолилметил) -2- тиенилкетона, т. пл. 136 С; нитрат 2-(1-имидазолил)-2- метилпропиофенона, т, пл. 167,5 С.

Пример 4. К охлажденному (5 — 15 С) шламу 120 вес. ч. имидазола в 125 вес. ч. диметилформамида добавляют порциями 82 вес.ч.

2- (5-хлор-2-тиенил) -ацетилбромида в 125 вес.ч. диметилформамида. После введения всего вещества смесь перемешивают при охлаждении льдом в течение 2 час. Реакционную смесь вливают в воду и выпадает 5-хлор-2-тиенил- (1-имидМ. азолил метил) - кетон., Осадок отфильтровывают, растворяют в 750 вес. ч. хлороформа, промывают водой после чего хлороформ выпаривают.

Остаток растирают в порошок в эфире и снова фильтруют. Получают свободное основание с т. пл. 104 — 106 С. 4,4 вес. ч. его превращают в азотнокислую соль и после перекристаллизации из этанола получают 3,7 вес. ч. 5-хлор-2- тиенил- (1-имидазолилметил) -кетон,т лл.161,5 С.

По методике, вписанной в примере 4, и заменой имидазола на эквивалентное количество соответствующего производного имидазола и 2- (5-хлор-2-тиеннл) -ацетилбромида на эквивалентное количество соответствующего ацетофенона или пропиофенона могут быть получены следующие соединения: нитрат 4- хлор-2- (1-имидазол) -иэобутирофенона, т. пл. 178,2 С;

Г

4-хлор-2- (2-метил-1-имидазолил)-ацетофенон, т. пл. 209,5 С;

4-хлор 2- (2-этил-1-и мидаэолил)-aqeTo$ewH, т. пл. 160 С;

4 - хлор-2- (2,4-ди метил-1-имидаэолил)° ацетофенон, т. пл. 185,8 С

6!7011 тон, 5, / /

2,4-дихлор-2- (2-метил-1-имидазолил)-ацетофенон, /

2-метокси-2- (2- метил-1-имидазолил) -ацетофенон, (5-хлор. 2- тиенил) - (2-метил-1-имидазолилметил) * ке тон, / 5

4-бром-2- (2-этил-1-имидазолил) -ацетофенон.

2- (2-этил-1-имидазолил) 2-метилацетофенон,. (2-этил-1-.имидазолилметил) - (2- тиенил) -ке2-(2-этил-1-имидазолил)-2-метилпропиофе-, нон, 2- (2,4-диметил-1-имидазолил) -ацетофенон, 4- метил- 2- (2,4- диме тил-1-имидазолил) -ацетофенон, /

2-метокси-2- (2,4-диметил-1-имидазолил) -ацетофенон, /

2,4-дихлор-2- (2,4-диме тип-1-имидазолил)-ацетофенон, / / /

2, 4, 6-трихлор-2- (2,4-диметил-1-имидазолил) -ацетофенон.

Пример 5. К перемешиваемому горячему (60 — 80 С) раствору 155 вес. ч. и-хлорацетофенона в 250 вес. ч. пропиленгликоля по каплям приливают 160 вес. ч. брома, смесь перемешивают 16 час. После этого реакционную смесь 25 вливают в разбавленный раствор гидроокиси натрия и полученный продукт экстрагируют бензолом. Экстракт сушат и выпаривают в вакуум:. Маслянистьй остаток перегоняют, получают

220 вес. ч. маслянистого 2-(бром-метил)-2-(n- 30

-хлорметил) -4-метил-1.3-диоксолана, т. кип.131»

133 +1,25 мм рт. ст. Дистиллат растираютпри охлаждении в 400 вес. ч. 2-пропанола, продукт становится твердым, его отфильтровывают и перекристаллизовывают из 2-пропанола. Очищен 35 ньй 2- (б ромме тил) -2- (и- хлорфенил) -4-метил-1,3-диоксалан имеет т. пл. 71 С.

По методике, описанной в примере 5,и,эа. меняя ацетофенон и гликоль на эквивалентное количество соответствующего кетона и гликоля 40

Ф получают следующие соединения:

2- (бромметил) 2-о- толил-1,3-диоксолан, т. кип. 113 — 115 С/0,8 мм рт. ст„

2- (бромметил) -2-п-топил-1,3-диоксолан, т. кип. 135 — 137 С/2,5 мм рт. ст., 15

2- (бромметил) -2- (2,5-дихлорфенил) -1,3-диоксолан, т, пл. 61,5 С, 2- (бромметил) -2-м-толил-1,3-диок солан, т. пл. 59 С, 2- (бромметил) ° 2- (О-метоксифенил) -1,3- 50

-диоксолан, т. пл. 99 — 100 С, 2- (бромметил) -2- (//-фторфенил) -1,3-диоксолан, т. пл. 50 С.

Пример 6. Перемешивают и охлаждают 37,8 вес. ч. метил-2-тиенилкетона, 48 вес. ч. 55 брома, 48 вес. ч. диоксана и 96 вес. ч. абсолют» ного эфира. Растворитель удаляют в вакууме.

К остатку добавляют 60 вес. ч. этиленгликоля в 160 вес. ч. толуола и несколько кристаллов

//-толуолсульфокислоты. Смесь перемешивают и нагревают с обратным хоцодильником в течение 15 часов. Смесь охлаждают, толуольный слой отделяют, промывают карбонатом калля и водой, сушат, фильтруют и выпаривают в вакууме. Маслянистьй остаток перегоняют в вакууме и в присутствии карбопата калия, Получают 2-бромметил-2- (2-тиенил)-1,3-диоксолан, т. кип. 95 С/0,6 мм рт. ст, По методике, описанной в примере 6, и заменяя ацетофенон и гликоль на эквивалентное количество соответствующего кетона и гликоля, получают следующие соединения:

2-бромметил-2- (о-хлорфенил) -1,3-диоксолан, т. кип. 130 C/0,8 мм рт. ст.

2- (бромметил)- 2- (м-метоксифенил)-1,3-диоксолан, т. пл. 61 С.

2- (Ьромметил) -2- (2,3,4-трихлорфенил) -1,3° диоксолан, т. пл. 59,5 С.

2-бромметил-2- (м-хлорфенил) -1,3-диоксолан, т. кип. 149 С/0,2 мм рт. ст.

Пример 7. К раствору 23 вес. ч. натрия в 600 вес. ч. этанола добавляют )54 вес. ч. этил-5-метилимидазол-4"-карбоксилата. Затем

440 вес. ч. этанола выпаривают и к теплому остатку добавляют 1600 вес. ч. 2-диизопропилового эфира. Смесь охлаждают, натриевая соль выпадает в осадок, ее отфильтровывают. Получают натриевую соль этил-5-метилимидазол-4-карбоксилата.

Смесь 17,7 вес. ч. натриевой соли этил-5-метилимидазол-4-карбоксилата, 35 вес. ч. 2-бромметил-2- (n-хлорфенил)-1,3- диоксолана, 22,5 вес, ч. иодистого калия, 30 вес. ч. диметилформамида и 4 вес. ч. толуола перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 12 часов. Смесь охлаждают, добавляют

400 вес. ч. эфира. Органическую фазу трижды промывают водой, сушат и добавляют избыток концентрированной азотной кислоты. Выпавшую азотнокислую соль отфильтровывают и лерекристаллизовывают из смеси 40 вес. ч. абсолютного этанола и 400 вес. ч. диизопропнлового спирта, Получают нитрат этил-1-2-(и-хлорфеннл)-1,3-диоксолан-2-илметил 5- ме тили мида зол-4- ка рбоксилата,т. пл. 130,3 С.

Смесь 2 вес. ч. нитрата этил-1- (2-(n-хлорфенил) -1,3-диоксолан-2-илметил) -5-метилимндазол-4-карбоксилата и 7,5 вес. ч. 10 н раствора гидроокиси на1рия перемешивают и нагревают с обратным холодильником 15 мин. Добавляют

20 вес. ч. воды, затем 4,5 вес. ч. уксусной кислоты. Осадок отфильтровывают и перекрнсталлизовывают из 80 вес. ч. этанола. Получают 1- °

- (2- (n-хлорфеиил)- 1,3-диоксолан-2-илмстил).5-метилимидазол-4-карбоновую кислоту, т. пл.

258,3 .

К 40 вес. ч. парафинового масла нри 250 С порциями прибавляют 25 вес. ч. 1- (2- (n-хлорфенил) -1,3-диоксолан-2-MJIMc TH/f) -5 мстили мнлазол617 011

-4-карбоновой кислоты. Смесь нагревают до 270 С

1до тех пор, пока не прекратится выделение дву. окиси углерода. Смесь охлаждают, добавляют

240 вес, ч. эфира. Раствор фильтруют и к фильтрату добавляют избыток концентрированного о раствора азотной кислоты. Осажденную азотнокислую соль отфильтровывают и перекристаллизовывают из смеси 120 вес. ч. этанола и

340 вес. ч. диизопропилового эфира, Получают

1- (2-и- хлорфенил) -1,3-диоксолан-2- илметил) -5-метилимидазол нитрат, т. пл. 153,6 C.

Смесь 13 вес, ч. 1- (2-(n-хлорфенил)-1,3-диоксолан-2-илметил)-5 метилимидазола, 100 вес,ч. уксусной кислоты и 50 sec. ч. разбавленной соляной кислоты перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение 18 час. Рас- (1> творнтель выпаривают, к остатку последовательно добавляют 100 вес. ч. воды и избыток гидроокиси натрия. При этом выпадает в осадок

4-хлор-2- (5-метил-1-имидазол) -ацетофенон. Продукт отфильтровывают и перекристаллизовывают из 50 вес. ч. 10% диметилформамида. Получают 6,5 вес. ч. 4-хлор-2-(5-метил-1-имидазол)-ацетофенона, т. пл, 123 С.

Пример 8. По методике, описанной в примере 7, за исключением того, что эквивалентное количество каждого диоксоланового производного заменяют на 2-бромметил-2- (n-хлорфенил)-1,3-д оксолан, получают следующие кетоны:

30 (1-имидазолилметил)-2-тиенилкетон; 2 - хлор-2- (5- метил-1-имидазолил) -ацетофенон; 2 - метил- 2- (5- метил- 1-и мида золил) -аце тофенон; 4 -метил-2- (5-метил-1-имидазолил)-ацетофенон; 3 -метокси-2- (5-метил-1-имидазолил) -ацетофенон;

2,5 -дихлор-2- (5- метил- 1-имидазолил) -ацетофенон; 3 -метил-2- (5-метил-1-имидазолил) -ацетофенон; 2,3, 4 -трихлор-2- (5-метил-1-имидазолил)-ацетофенон; 2 - метокси-2- (5-метил-1 -имидазолил) -ацетофенон; 3 -хлор-2- (5-метил-1-имид-lp аэолил) l ацетофенон; 4 -фтор-2- (5-метил-1-имид- азолил) вцетофенон.

Пример 9. По методике, описанной. в примере 7, заменяя эквивалентное количество каждого из следующих iдоксолановых производныхх:

2-бромметил-2- фенил- 1,3-ди ок солан; 2- бромметил-2- (n-бромфенил) -1,3-диоксолан; 2-бромметил-2- (n- меток сифенил) -1,3-диоксолан и 2- 50

- (2-бромиэопропил) -2-феннл-1,3-диоксолан на

2-бромметил-2- (n- хлорфенил) -1,З-диоксолан, получают 5-метилимидазолилкетоны общей формулы ll:

2- (5-метил-1-имидазолил)-ацетофенон; 4- 55

"бром-2 (5-метил-1-имидазолил) -ацетофенон; 4-метокси-2- (5-метил-1-имндвзолил) -ацетофенон и 2- (5-метил-1-имидазолил)-2-метилпропиофенон.

Пример 10. Раствор 18,6 вес. ч. 1(бензоилметил)-имидазола и 14,5 вес. ч. Р-фенетиламина в 160 вес. ч. абсолютного бензола, содержащего небольшое количество и-толуолсульфокислоты, перемешивают и нагревают с обратным холодильником. После 24 час выделяют теоретическое количество воды. Растворитель удаляют в вакууме. Остаток растворяют в

120 вес. ч. этанола и раствор подвергают гидрогенизации при начальном давлении водорода

4,5 кг/см и комнатной температуре в присутствии 3 вес. ч. палладиевого катализатора, нанесенного на активированный уголь в количестве

5%. После введения рассчитанного количества водорода гидрогенизацию заканчивают. Раствор фильтруют и растворитель удаляют в вакууме.

Остаток растворяют в ацетоне, к полученному раствору добавляют избыток раствора концентрированной азотной кислоты в диизопропиловом эфире, азотнокислую соль отделяют в виде масла. Растворитель декантируют и к остатку добавляют новую порцию ацетона вместе с небольшим количеством диизопропилового эфира, из которого кристаллизуют твердую соль. Продукт отфильтровывают, промывают ацетоном и перекристаллизовывают из смеси метанола, ацетона и диизопропилового эфира. Получают динитрат

1-13 фене тил амино- фенетил) -и мидазола, т.пл.

164,5 — 168 С.

Заменой-Р-фенетиламина на эквивалентное количество соответствующего амина, синтезируют следующие имидазоламины:

1ф-анилинофенетил) -имидазол дигидрохлорид, т. пл. 217,5 — 230 С (с разл.), 1- (P-(-тетраалиниламино) -фенетил) -имидазол динитрат, т. пл. 139-143 С.

Пример 11. Раствор 18,6 вес. ч. 1-(бензоилметил)-имидазола и 12,9 вес. ч. бензиламина в 80 вес. ч. бензола, содержащего

0,5 вес. ч. п-òîëóîëñóëüôîêèñëñòû, перемешивают и нагревают с обратным холодильником . в течение 4 час. Растворитель удаляют в вакууме и остаток растворяют в 120 вес. ч. зтанола. При комнатной температуре добавляют первую порцию 3,8 вес. ч. натрий боргидрида,смесь перемешивают и нагревают с обратным холодильником 30 мин. После этого добавляют вторую порцию 3,8 вес. ч. натрий боргидрида, смесь снова перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение часа. Растворитель уда. ляют в вакууме. К остатку последовательно добавляют 100 вес. ч. воды и 70 вес. ч. концентрированной соляной кислоты до рН 2 — 3. Полученный раствор перемешивают и нагревают с обратным холодильником в течение часа. После охлаждения льдом раствор фильтруют и фильтрат подщелачивают 10н раствором гидроокиси натрия. Полученное свободное основание экстрагируют метиленхлоридом. Экстракт промывают водой, сушат, фильтруют и выпаривают в ваку617011

9 уме. Выделенное свободное основание растворяют в ацетоне и к этому раствору добавляют избыток 2-пропанола, предварительно насьпцен. р ного газообразным хлористым водородом. П 11 добавлении к полученному раствору диизопро пилового эфйра выпадает в осадок хлористов одородная соль. Ее отфильтровывают и дважО- 5 ды перекристаллизовывают: первый раз из смеси метанола и диизопропилового эфира и вторОи раз из clvlccII 3TBHOJIB II диизопропилов ого эфира. Получают 1- (P-бензиламинофенетил) - имиджp ,азаэл, дигидрохлорид, т. пл. 263,5-266,5 С.

Формула изобретения

1. Способ получения производных имид азола общей <рормулы а" — Ц где Rl, R — водород, низший алкил; если n — 0,1 или 2, то Ар — фенил, фенил, замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкоксигруппой, тиенил или галотиенил;

Ар — фенил, фенил, замещенный атомом галогена, низшим алкилом, низшей алкокси-, циано=.. нитро-, аминогруппой или тетралил, Ар — a = тетралил или фенил; или их солей, отличающийся тем, что соединение обшей формулы

Составитель Г. Жукова

Техред 11.БабУРка Корректор A Власенко

Редактор Р. Антонова

Заказ 3766/4 Тираж 559 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретения и открьгтий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушскал наб., д. 4/5

Филиал ППН "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

R — водород, метил, этил, R" — водород, метил; если п — О, то где 8, 8", 8,, 8з, Ар имеют вышеуказанные значения, подвергают взаимодействии с со. единением общей формулы и, N (ñí,),„-Ap (!!!), ГДЕ И 4„Р ИМЕЮТ ы ы в инертном растворителе, ii присутств1ш кислоты с последующим восстановлением промсх-,уточного соединения в соответствующий амин и выделением целевого продукта в виде основания или

СОЛИ.

?. Способп0п. 1,0 тлlf ча10 щ лис я тем, что в KB÷åcòòçå инсртного застт оритсля применяют ароматические углеводородь1, например, бензол, толуол.

Приоритет по признакам:

19 08 68. Rf 82 — водород Низшии аЛкил если

n- — 0,1 илп 2, то Ap — фенил, фенил, замещенный атомом галогсна иизцтим алкином„.шзшей алкоксигруппой, тиснил или галс тисинл, I

AiP — фСНИЛ, фСНИЛ, ЗЯМСН1СННЫЯ атоМОЬ Г оогена, низшим алкнлом, низшей алкоксн-,. IIII;IH0IIfII7p0-, аминогрупп0и или тстиалил, -с

8 — водород, метил, атил, 8 — водород; если и — О, т0 Ао" — й-тетралил ллп (1 снил; или их соли.

19.08.69. 8" — метил. АΠ— фс ил, ззмсщенный циапогруплой.

1чстопкки ннформащш, припятью ла внимаьг1с при экспертизе:

1. Темникова Т. И. Курс теоретических основ органической химии, JI...11зд. Хиьп1л ", 1968, с, 401