Способ получения производных 8,12-диизопростановой кислоты

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (11) 626692 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл, С 07 С 177/00.

//A 61 К 33,/19 (22) Заявлеио20.03.75 (21) 1864310/

/2 1 137 19/2 3-04 (23) Приоритет 15.12 72(32) 17.12,71

Государственный номитет

Совета Министров СССР по делам изобретений н открытий (31) 32520 А/71 (33) Италия (43) Опубликовано 30.09.78,Бюллетень № 36 (45) Дата опубликования описания 28.08.78 (53) УДК547.39, ° 07 (088,8) И ностранцы

Кармело Гандольфи, Жианфедерико Дорна и Петро Гайо (Италия) Иностранная фирма

Карло Эрба С. П. А" (Италия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

8,12-ДИИЗОПРОСТАНОВОЙ КИСЛОТЫ

2 или ОСН« или метил; или оксигруппа; связь, что соединение обI0

Изобретение относится к способу получения новых, не описанных в литерату,ре производных 8, 12-диизопростановой кислоты, которые обладают биологической активностью и могут поэтому найти при— менение в медицине.

Известна реакция окисления в ряду стероидов реактивом Джонса (1j.

С целью синтеза новых соединений, обладающих высокой биологической активностью, предлагается основанный на известной реакции способ получения производных 8,12-диизолростановой кислоты общей формулы з

В Н

R -C0OR (1) н ОК тз о - (%)л©4 ро т

I где R — водород, катион органического или неорганического основания или С -С>алкнл; о

К и 1 вместе — оксогрупла; связь - - -- означает простую или цисдвойную связь;, R"- сн сн ет — 3 или 4; ттн и тт - водород и R — водород

5 е — транс-двойная заключающийся в том, шей формулы

НО R4 COOR (n) (CH )лСНЗ

K O+ уто R9 б где R R R R и 43 имеют указанные

l5 значения;

Y — защитная для оксигруппы группа, например тетрагидропиран-2-ил или диоксанил;

<о

К и R — водород или защитная для

20 оксигруппы группа, например тетрагидропиран-2-ил или диоксанил, окисляют с последующим удалением зашитных групп путем обработки органической кислотой, такой как щавелевая, в nr"iх5 ническом растворителе, 692 4. комнатной температуре, Смесь выливают в ледяную воду {200 мл) и после поцкисления 2 н. серной кислотой по рН 4 экстрагируют смесью метиленхлорид- эфир (1:5, 300 мл), Органическую фазу промывают 2 н. серной кислотой (20 мл), водой,,5%-ным pBCTBDpDM 6HKBpGOHBTB натрия и 5%-ным раствором хлористого натрия цо нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха и получают g --лактон 4-ацетата 5сС- метоксиметил-2Я,4 ф -ди окси-3 Ц.-йоц циклопентил-1 j3-уксусной кислоты (23,4г), т. пл. 74,5-75,5 С (из смеси эфир-гексан), (og>+18,7, $<) +53,3 (с 1,228

СНСХ ).

Пример 3, Углекислоту барботируют через 5с>.-бензилоксиметил".-4 {3—

-оксициклопент-2-енил-Ц -уксусную кислоту (26,2 r) в едком натре цо рН 8,2, затем добавляют водный раствор йоцистого калия (63 r) и йода (31,75 г).

Аналогично примеру 2 получают в виде масла -лактон 5А-бензилоксиметил-2Д

4Я-диокси-Зф„-йоцциклопентил-1Я -уксусо ной кислоты, jd)>+33,5 {СНСК ), который превращают в 4Р-ацетат, j<) +21 (Снего ).

Аналогично Б, - и -метоксибензилокси 4P-оксициклопентил-1Я -уксусную кислоту превращают в »{ -лактон 5 - и -метоксибензилоксиметилцнклопентил-3o(,-

-йоц-2Р, 4 -циокси-1Я -уксусной кислоты и его 4-ацетат.

Пример 4, В атмосфере азота

4-ацетат -лактона 5а . -метоксиметил-2р > 4р-цйокси-ЗА — йоцциклопентил-1J3—

-уксусной KMcJIoTbI (24 г) в бензоле (220 мл) обрабатывают гидридом трибутилолова (28,18 г) в бензоле {55 мл), о смесь нагревают. до 55 С, через 3 ч ее охлаждают и разбавляют эфиром (250 мл), Органическую фазу промывают

2,5%-ным бикарбонатом натрия {2x20 мл) и 10%-ным хлористым натрием до нейтральной реакции, сушат нац сульфатом натрия, упаривают в вакууме до 70 мл и сорбируют на окиси кремния (500 r), Элюирование бензолом и смесью циклогексан-этилацетат (60:40) цает в виде масла 4-ацетат $. -лактона 5ñ(-метоксиметил-2P,4Р -циоксициклопентил-lP> уксусной кислоты,Щ+74,3, <А) +237 (СНСЗ ), который (12,5 г) в метаноле (250 мл) нагревают 1 ч с обратной перегонкой с водным раствором карбоната калия (11,05 г), охлаждают до комнатной температуры и обрабатывают 2 н. серной кислотой (60 мл), Через 3 ч при комнатной температуре соль отфильтроз 626

В качестве окислителя используют, предпочтительно, реагент Джонса. В ка- честве органического растворителя используют ацетон или тетрагидрофуран (ТГФ), Пример 1. d, L -5- бензилоксиметилциклопентен-2-енил4«акси-1-уксусную кислоту (88,5 r) в эфире (1500 мл) медленно обрабатывали дегидроабиэтиламином (92,4 r) в эфире (500 мл). Bbmaaшую соль (140 r), 9g>+19 (метанол) > собирают фильтрованием и кристаллизуют из бензола (20 мл/г} получая соль(54г)„ о

Щ» +13 (метанол). jlse последовательные кристаллизации из бензола (50 мл>

2 ч при комнатноф температуре} дают дегидроабиэтиламиновую соль 1-5 М. -бен13 зилоксиметил-4 J3 -оксициклопент-2-енил-18-уксусной кислоты (42 г), о

9j>+10 (метанол), суспензию которой в смеси эфир-воца (2;1) обрабатывают

1,2 экв 5%-ного едкого калия и экстрагируют эфиром. Затем водный слой обрабатывают 8 н. серной кислотой до рН 1,5, насыщают сульфатом аммония и экстрагируют хлороформом, получают чистую

1-5 д -бензилоксиметил-4/3 -оксициклопент -2-енил-1 J3-уксусную кислоту, 5А)

26,5, +3 78 {CHCC ), (ogp-5,4, (04) -13 {метанол). %аточные жидкости йз первой бензольной кристаллизации о разбавляют эфиром и хранят 3 ч при 5 С, Выпавшую соль (43 г),gag»»+27 (метанол}, собирают фильтрованием и перекри-. сталлизовывают из смеси бензол-эфир (1 г соли, 20 мл бензола и 40 мл эфизз ра), получают 44 r дегидроабиэтиламиновой соли с(-Q бензилоксиметил-4(k—

-оксициклопент-2-енил-1 .-уксусной кисло- ты,Я+28,8 (метанол). Таким же образом pa d g — кислоты получают 5,-д—

-метоксибензилоксиметил-4J3-оксициклопент-2-енил-1р -уксусную кислоту, Пример 2, Водный раствор (300 мл) 5 — эфедриновой соли (28 г)

5d.-метоксиметил-4 J3 -оксициклопент4$

-2-енил-1Р -уксусной кислоты обрабатывают при перемешивании йодистым калием (83,2 г} и йоцом (25,44 г). Через

24 ч смесь полностью экстрагируют хлороформо ч. Органическую фазу промывают 25%-ным раствором тиосульфата натрия, насыщенным хлористым натрием, сушат над сульфатом натрия, затем выпаривают досуха в вакууме и и олучают 11лактон 5 О(. -метоксиметил-2)3, 4Р -циок55 си-З>,(.-.й оцциклопентил- Р -уксусной кислоты в виде масла,Щ +44,6 {с 2,689;

СНСХ ), который в пиридине (44 мл) подвергают взаимодействию с уксусным ангидридом (22 мл) в течение 2 ч при

26692 б

6 вывают и фипьтрат выпаривают в вАкууме до 150 мп, разбавляют насыщенным раствором хпористого натрия и экстраги руют этипацетатом. Органическую фазу промывают. до нейтральной реакции 10%ным хлористым натрием, сушат и выпаривают досуха, получают в виде масла () -пактон 5с(.-метоксиметип-2Р, 4Р диоксицикпопентип-1Р -уксусной кислоты (10 г),E<3q+22.5, И ;79 (1,34;

СНСgg), который в пиридине (60 мп) при 0 С обрабатывают П. топуопсупьфонип хпоридом (25 г) в пиридине (30 мп).

Через 12 ч при комнатной температуре смесь выпивают в ледяную воду (200 г) и кристаллический осадок отфипьтровывают, промывают до нейтральной реакции, сушат в вакууме и получают сырой

4-й -топуопсупьфонат -пактона М метоксиметип-2,В, 4Я -диоксицикпопентип«

-Ц3 рксуснойкислоты (11,6г), т. пп, 102»

103 С, Экстрагирование маточных жидкостей этипацетатом дает еще 1,6 г этого продукта. Пробу перекристаппизовывают из эфир-гексана, т, пп. 102,5103,5 С; Pogp +56,1, )с () +180 (С 1,04; CHC83).

Применяя другие супьфонипхпори ды, получают 4)3-метансупьфонат, -пактона

5 с4 -метоксиметил-2)5, Ц3-ди оксицикпопентип-1Р -уксусной кислоты и 4Я-бензопсупьфонат этого же пактона.

Пример 5. В атмосфере азота нагревают с обратной перегонкой 4- tl

-топуопсупьфонат.(-пактона 5А-метоксиметил-28, 4Р-диоксицикпопентан-Щ-уксусной кислоты (10,8 r), сухой ацетат калия (68,2 r), уксусную кислоту (51,6 мп) и сухой диметипформамид (80 мп), через 90 мин смесь охпаждают разбавляют водой (300 мп) и экст-Э рагируют метипенхпоридом (500 мп). Органический слой промывают 10%-ным раствором бикарбоната натрия и насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции и выпаривают досуха в вакууме, получают сырой продукт (8,2 г), который перекристаппизовывают из смеси гексан-эфир, получая 4-ацетат О -пактона бЯ-метоксиметип-2Р, 4Р-диоксицикпопентип-1Р -уксусной кислоты, выход 60%, т. пп, 86-88 С,)A)>

-12,9, (+)365 -18, 1 (О 0,825, CHCf3) Маточную жидкость (3 r), в которой по данным ТСХ содержится другой не менее полярный продукт, нагревают 1 ч с обратной перегонкой с 5%-ным . едким капием в метаноле (7 5 мп}..

Смесь охпаждают, обрабатывают 4 í. серной кислотой (30 мп), выпавшие сопи отфильтровывают, фипьтрат упаривают в, вакууме и раэбавпяют водой (75 мп).

Метипенхлоридные экстракты промывают

5%-ным бикарбонатом натрия и водой де

5 нейтральной реакции, сушат и после выпа. ривания до небольшого объема остаток сорбируют на колонке с окисью кремния (70 г). Зпюирование метипенхлоридом. дает из фракций 3-25@-пактон 5,(мет окси етип Яф -оксипикпопент-3-енип-1фуксусной кислоты (1,05 г), т. пл. 4748 С (из гексана), А) р-256, (сС) 5 -892 (б 0,495 CHCP ), который не используют в поспедующей стаИ дии. Дальнейшее эпюирование метипенхпо-- ридом дает из фракции 38-60 / -ëàêòoí бс(.-метоксиметип-2Р, 4(-диоксицикпопентип-1Р -уксусной киспоты (1,05 г), . т. пп. 105-106 С (из смеси эфиргексан), (gal) 6 7+3 $12 (C 0,92 CHCP3) Egesta торый аципируют в пиридине и получают

4о ацетат (1,02 г, 80%).

Пример 6.)(Лактон 5 Аметоксаметил-2Я, 4Р-диокси-Зб(йодпентип-1ф-уксусной кислоты (31 2 г) в бензопе

25, (250 MJI) обрабатывают гидридом трибутипопова (34г) в фэнзопе (70мп), смесь нагревают при 55-С 16 ч, охлаждают, экстрагируют водой (400 мп всего), вод30 ные экстракты насыщают хлористым нат рием, обрабатывают концентрированной соляной кислотой (5 мп) и экстрагируют хлороформом (200 мп). Хпороформный спой промывают до нейтрапьной реакции

10%-ным хлористым натрием, сущат и

" ;выпаривают досуха в вакууме. Попучают

$ -saba 5о(-,метоксиметип-2/3, 4 -диокси пентип-1Я-уксусной кислоты (17,2 г), .который растворяют в пиридине (80 мп) ° обрабатывают f1-топуопсупьфонипхпоридом

40 (22 г) при 0 С, выдерживают при комо натной температуре 12 ч, затем смесь выпивают в ледяную воду и после обработки, как указано выше, получают 4ф - д-топуопсупьфонатб пактона 5о(метоксиметип-2Я>

4Р-диоксицикпопентип-1J3-уксусной кислоты (25,84 г), т. пп. 102-103 С, Смесь полученного эфира (25,8 г), расппавпенного ацетата калия (170 r), уксусной кислоты (127 мп) исухогодиметипформамида (200 мп), йеремещнвая, нагревают с обратной перегонкой 1,5 ч в атмосфере азота, охлаждают и разбавляют водой (170 мп). После нескольких экстракций метипенхпоридом органический слой промывают до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, получают сырой продукт, который растворяют в 2,5%-ном растворе едкого каня в метаноле (200 мп), Смесь нагре1l 626 который в ацетоне (80 мл} обрабатывают

0,1 н. щавелевой кислотой (80 мл), нао гревают 6 ч при 36-38 С, затем ацетон отгоняют в вакууме (температура водяной бани 38-40 С) и остаток зкстрагируют несколько раз эфиром. Органические экстракты соединяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония,, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха в вакууме и остаток сорбируют в колонке с промытой кислотой окисью кремния {70г).

Элюирование смесью циклогексан-этилацетат (25:75) дает после отгонки растворителя в вакууме маслянистую 5-цис-13-транс-8,12-диизо-l l сА,, 15 Я-диt окси-9-оксопр остад ие новую к исдоту (8,12-диизо-PG E2, знт-Р (E дфоп) (Оу 9 1 г), (с(,)р + 33,2, (с() + 323 (c 1; этанол).

Пример 8. Аналогично примеру 7, исходя из 4-р -фенилбенаоата -лактона

5 ñ(. -(окг — 1 — транс-ен-1 -ил)-2 J5, 4О!, я К -триокоиииклоиеитил- у!! -ук-!

П сусной кислоты, т. пл. 141-142 С, f®)y о

152, получают менее полярные эпимеры;

Г ! у

tt

-aaKroH(5 Q-(окт-1-транс-ен-l -ил)lI

-2 Я, 4 с ., 3 R. --триоксициклопентило

-1 g -уксусной кислоты, т. пл. 78-79 С, (* -57i

4+, 3 R. -бис — ТГПЗ -лактона 5Су

П !!

-(окт-1 — трацс-ен-1 -ил) -2 Я, 4 Ы.

П

3 К -триоксициклопентил-1 8 -уксусной кислоты в виде масла, (с .) у. -3,5; о

it и,его 4d., 3 Р. -бис-диокса-l, 4—

-ниловый эфир в виде масла, f ) -12)

4А, 3 -бис-ТГПЭ ) -лактона

ft

П

5 d-(окт-1 -транс-ен-1 -ил) — 2 (3, 43

3 P, -триоксициклопентил-l,ф-этанолав виде масла, fcL -3,5;

11,15-бис-ТГПЭ 5-цис-13-транс-8,12-диизо-9Р, 11 А, 15 -триоксипростадиеновой кислоты в виде масла, ИК-спектр СООН 1705 см

1 1,1 5 -бис-ТГП3 5-цис-13-транс-8, 12-диизо-1 1 <К,, 15 R, -диокси-9-оксопростадие новой кислоты, масло, ИК-спектр 9 кето 1774 см

5-цис-13-транс-8, 12-диизо-1 1 А

15 Я, -диокси-9-оксопростадиеновая кислота (8, 12-диизо-15-эпи-PQE p " - % (E *) j i (dig +22 IgC.1

+ 270 (с 0;3; зтанол).

Пример,9. 4-Ацетат g-лактона

5 !,-метоксиметил-2 ), 4 а(, -диоксициклопентил-1P — уксусной кислоты (5,6 г) в сухом метиленхлориде (85 мл), охлажденный до -70 С, обрабатывают

692 12

10 мин раствором (6,6 мл) трехбро мистого бора в сухом метиденхлориде.

Через 5 мин смесь нагревают до 0-2 С, выдерживают 90 мин, затем выливают в пиридин (50 мл) в ледяной воде(200г).

Органическую фазу отделяют, промывают водой до нейтральной реакции, сушат над сульфатом натрия и выпаривают досуха, Остаток кристаллизуют из смеси Гексан-зфир и получают 4-ацетат Х -лактона

O сэ

5 ф„-метоксиметил-2P, g !у! -диоксициклопентил-1Р -уксусной кислоты (4,5 г), т. пл. 165-166,5оС, (А) р +46,5, который в 25!о-ном ДМСО в бензоле (100 мл) обрабатываю дициклогексилкарбодиимидом (12,48 г) и трифторацетатом пиридина (19,25 мл) в 25 /-ном

ДМСО в бензоле 1 из пиридина (2мл) и трифторуксусной кислоты (l мл) в

25 мл 25%-ного ДМСО в бензоле).

Смесь !!еремешивают 4 ч при комнатной температуре, обрабатывают щавелевой кислотой (5,46 г) в метаноле (30 мл) для разрушения избытка карбодиимида.

Дополнительно перемешивают 45 мин, разбавляют эфиром (50 мл) и водой (500 мл)Осадок отфильтровывают, отделяют органический слой, его промывают 5% — ным бикарбонатом натрия и насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. Водные фазы снова экстрагируют эфиром, соединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия, выпаривают досу-ха и получают 1,4 г сырого

4-ацетата -лактона 5с/ -формил-2)3

4 а(;диоксициклопентил-1 Р -уксусной кислоты. Суспензию гидрида натрия (0,57 г 80 у-ного минерального масла в сухом диметоксизтане), охлажденную о до 0 С, в атмосфере азота обрабатывают раствором диметил-(2-оксогептил)-фосфаната (4,44 мл) в диметоксиэтане, перемешивают 1 ч при комнатной температуре, затем при сильном перемешивании

4s добавляют раствор полученного альдегида

- (1,4 г) в диметоксизтане. Через 2 ч смесь разбавляют эфиром-метиленхлоридом (350 мл, 5:1), органическую фазу промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором хлористого натрия. После отгонки растворителей получают 4-ацетат ) " -лактона 5 Ж- -(3 -оксоатП и иетранс-1 -ен-l -ил)-2 /3, 4 о(-диоксициклопентид-1Я-уксусной кислоты (0,5 г), 5 Jt у!ти с 228 у/!М ..г E 10к 100..

0,07М растор боргидрида цинка в эфире (95 !.!л) обрабатывают при перемешивании по каплям полученным лактоном (1,256 г) в диметоксизтане (16 мл) в течение 25 мин, смесь перемешивают

50 55

13

62 еше 30 мин, избыток реактива разрушают, добавляя насыщенный раствор хлори стого натрия, гидроокись пинка растворяют 2н. серной кислотой. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония и сушат над сульфатом натрия. После отгонки растворителей в вакууме, оста ток сорбируют на колонке с окисью кремния (0,5 кг), элюирование смесью циклогексан-этилаце тат (80:20) дает 4-аце тат

-лактона 5с ;(окт-транс-1 - ен- 1II

-ил)-2Р „4 с(., 3 k -триоксициклопентил-1 9 -уксусной кислоты (ОЯ2 r.). !

Элюирование смесью циклогексан-этилацетат (75:25) дает 3 5-эпимер (0,43 г).

4-Ацетат -лактона 5 А -(окти II

-транс-1 — ен- Ъ -ил)-2 „Ь 4 А

Ц ь

3 э -триоксициклопентил-1 /5 -уксусной кислоты в метаноле {15,5 мл) обрабатывают 20%-ным водным раствором карбоната натрия (4,34 мл), смесь нагревают с обратной перегочкой 1 ч, охлаждают при комнатной температуре, затем обрабатывают 2 н. серной кислотой (4,6 мл). Через 3 ч неорганические вещества отфильтровывают, фильтрат упаривают в вакууме, отгоняя метанол, разбавляют насыщенным раствором хлористого натрия и экстрагируют этилацетатом (4х25 мл). Органические экстракты соединяют, промывают 5% ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, вЫпаривают досуха и полччают -лактон и gl

5 аС -(окт-транс-1 — ен-1 -ил)-2 9, 4 О(., и

3 Ь -триоксициклопентил-1 8 — уксусной о -, о кислоты, т. пл. 7 9-8 1 С А ) -36

Пример 10. 4 — Лиетат х -лакто}I и % на 5 II(. -(окт-транс-1 -ен-1 -нл)-2 ф

4+, 3 R. -триокснциклопентил- 1„ф

-уксусной кислоты (0,535 г) в диоксане (7 мл) обрабатывают 0,4 М раствором тетрахлорхинона в диоксане (7 мл 0 смесь нагревают 24 ч при 50-55 С, охлаждают до комнатной температуры и разбавляют метиленхлоридом (30 мл).

После фильтрования через короткую колонку с окисью алюминия фильтрат выпаривают досуха в вакууме и получают

II

4-ацетат -лактона 5 (А. -(3 -оксоокт-транс-1 -ен-1и- ил)-2 /Ь, 4 А-диоксициклопентил-1 ф -уксусной кислоты (0,38 г), Я 228рм,10,050.

Пример 11. В атмосфере азота и и

4 А,З Q -бис-циокса-1, 4 -пуловый эфир -лактона 5 О -(окт-трет-1 -ен-1 -ил)-2Р, 4 д ., 3 $-триокcициклопентил-1Р -уксусной кислоты в толуоле (650 мл), охлажденный до о

-60 С, обрабатывают в течение 10 мин

0,5 М раствором диизобутилалюмогидрида в толуоле (440 мл) и церемешивают

80 мин. Добавляют 2М раствор изопропанола в толуоле (150 мл) и перемешивают еше 10 мин. Затем дают температуре реакционного сосуда подняться до

0 0-2 С. После добавления воды (30мл) сухого сульфата натрия и целита раствор фильтруют и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Получают 4<А., 3" $ -бис-диоксаниловый эфир g -лактола 5 (А.

II и

-(окт-транс-1 — ен-1 -ил)-2

), Ж, 4А

3 Я -триоксициклопентил-1 /3 -этанола (43,9 г ), Ы)р- 63 . В атомосфере азота свежесублимированный трет-бутилат калия (56,25 г) в суком (перегонкой из гидрида кальция) ДМСО добавляют к перемешиваемому раствору полученного лактола (43,9 г) и трифенил-(4-карбоксибутил)-фосфоний бромида (89 г) в сухом

ДМСО, охлаждают на бане с ледяной водой так чтобь температура смеси не превышала 20 С. Красный раствор перемешивают еще 12 и при комнатной температуре, разбавляют водой (750 мл) при перемешивании с наружным охлаждением при 5-10оС. Водную фазу несколько раз экстрагируют эфиром (всего 4 л) до полного удаления трифенилфосфоксида, соединенные органические фазы снова экстра гируют 5%ным раствором бикарбоната ,- натрия. рН водных фаз доводят до 4,55

4,7 4 н. серной кислотой (120 мл) и насыщенным раствором двукислого фосфага. натрия, затем экстрагируют смесью эфир-пентан (1:1). Органические слои

4р соединяют, промывают насыщенным водным раствором сульфата аммония, сушат сульфатом натрия и выпаривают в вакууме, получая 11с, 15 S -бис-диоксаннловый эфир 5-IInc-12-транс-9 (3, 11с 1

45 15 $ -триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты (46 г), (А) — 97

Пример 12. 11,15 — бис-диоксаниловый эфир 5-цис-13-транс-9 3

11 А,, 15 $-триокси-8,12-диизопросraдиеновой кислоты (4,6 г) в изопропаноле (200 мл) гидрируют при атмосферном давлении в присутствии 1,15 r 5%-ного палладия на угле при охлаждении смеси ниже -12 С. После поглощения 1,1 экв. о водорода катализатор отфильтровывают и растворитель отгоняют в вакууме, получая 11,15-бис-диоксаниловый эфир 13-тра нс-9 Я, 1 1 д, 1 5 $ -триокси-8,12-,,иизопростановой кислоты (4,55 г) 15 626 содержащей 5-6% 11,1 5-диоксанидового эфира BP > ll di > 15,3 -триокси-8,12-диизопростановой кислоты, (4-)>-38О (CHCP > ). Аналогично при восстановлении

11,15-бис-ТГПЗ получают 11,15-бис-ТГПЗ 3.3-транс-9Р 11(,>15 5 -триокси-8, 12-диизопростановой кислоты.

Пример 13. Простайовую кислоту, например 11,15-бис-диоксаниловый эфир 5-цис-13-транс-9Р, 3.1 с(,, 15 Я

-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты (2,2 г), в эфире обрабатывают эфирным раствором диазометана (1>3 зкв, при комнатной температуре, Через 3 ч смесь выпаривают досуха в вакууме, остаток отфильтровывают через короткую колонку с окисью кремния, применяя в качестве элюента смесь цикпогексан-этилацетат, Получают следующие чистые метиловые эфиры простановой кислоты: метиловый эфир 11,15-бис-диоксанипового эфира 5-цис-13-транс-9 /3, 11 А >

15 Я -триокси-8, 12-диизопростадиеновой кислоты, (с(,) „, 81 (СНС ); метиловый эфир 11 15-бис-ТГПЗ 5-цис-13-транс-9 Р, 11, д-, 15 Я-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты, P„) -78 (СНС, ); метиловый эфир 3. 1, 15-бис-диоксанилового эфира 13-транс-9Р 11 сС, 15 О -триокси-8, 12-диизопростадиеновой кислоты, p„) -84 (СНСp ); метиловый эфир 11,15-бис-ТГПЭ 13-

-транс-9Р, 1 1é > 15 Я-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты, Пример 14. 11,15-бис-эфир (ТГПЗ или диокса-1,4 -ниповый эфир)

9,Д, 11 Ы, 15 Я -триокси-8,12-ди41> изопростадиеповой кислоты (10 г) в ацетоне (250 мд), охлажденный до -20,, обрабатывают 20 мин реагентом Джонса (10 мл), смесь перемешивают еще 20мин при температуре or -20 до -10oÑ и

45 разбавляют бензолом (750 мп). Органический слой промывают несколько раз насыщенным раствором сульфата аммония (20 мл) до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, отгоняют растворитель в вакууме и получают 9-кетопроизводное, например 9,26 г 1 1, l 5 8 -бис-диоксанидОвый эфир 5-цис-1 3-транс-1 1 Ф, 1 5Я-диокси-9-оксо-8 12-диизопростадиеновой кислоты.

Аналогично получают.

11 15-бис-диоксаниловый эфир 13-транс 11 с(„15 8 -диокси-9-оксо-8,3.2-диизопростановой кислоты, масло ИК) спектр; 9 кето 1746 см, 69 16

1 "-; 1-5-б и-с-ТГПЗ 13-., транс-l la(,, 3-5 + - äèoêcè-9-оксо-8, 12-диизопростано-. зой кислоты, масло, ИК-спектр: 9 кето

1742 см ".

11,15-бис-диоксаниповый эфир 6-цис-13-транс-11б(> 153 -диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновой кислоты, масло, ИК-спектр: 1740 см а также метиповые эфиры указанных кислот, масло, ИК-спектр! 1745 см

Пример 15. Метиловый эфир

11, 15-бис-эфира (диоксаниловый ипи

ТГПЗ) 5-цис-13-транс-1 1с(., 15 5 -диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновой кислоты (14 г) в 20 мл смеси метиленхдорид-зтаноп (1: 1), охлажденной до, О

-1О С, оораоатывают боргидридом натрия (52 мг) и перемешивают 45 мин. После добавления ацетона (1,2 мл), затем насышецного раствора двукисдого фосфата натрия (3 мп) растворители отгоняют в вакууме до 4 мл, остаток разбавляют водой и зкстрагируют этипацетатом. Органический слой отделяют, сушат сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме„получают масло (1, 12 г), которое сорбируют на колонке с окисью кремния и злюируют смесью циклогексан-этилацетат„ йолучая 0,36 г чистого метилового эфира 13 15-бис-эфира (диоксанилового ипи

ТГПЗ) 5-цис-13-транс-9 с(, 11 d.

15 В -триокси-8, 12-диизопростадиеновой кислоты, который выдерживают 8 ч при о, 38 С в ТГФ (40 мп) и 0,1 н,щавелевой кислоте (63 мл), затем органический раствори тель отгоняют в в акууме, В одную фазу зкстрагируют зтилацетатом (всего

75 мп)., органические слои после промывки до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата натрия cymar.

После отгонки растворителя остаток очищают хроматографией на окиси кремния, элюируют смесью цикпогексан-этилацетат (1:3.) и получают 0,21 г метилового эфира 5-.цис-12-транс-9<С> 11 o(., 15 3—

-триокси-8,12-диизопростадиеновой кисЛОты, fL) р -34 (этанОп), раствОр которого в 0,2 н. растворе едкого натрия в метаноле нагревают при 45ОС 45 мин, избыток растворителя отгоняют в вакууме, остаток разбавдяют водой и экстрагируют эфиром. Водную фазу, подкисленную раствором двукислого фосфата натрия до рНВ снова зкстрагируют эфиром (всего 80 мл). (Зргапические экстракты соединяют, проЙывают раствором хлористого натрия до ейтральной реакции> сушат и выпаривают досуха, получая 0,168 r 5-цис-13-транс->.

-9 3, 11 а >15 Я -триокси-8,12-диизо626692

17 о простадиеновой кислоты, с(.) -37 с(„) -120 (этанол). Аналогично, Исходя из соответствующих 9-кетонов, получают следующие соединения; метиловый эфир 11,15-бис-ТГПЭ 5-цис-13-транс-9 ®, 11*, 15 Я -триокси-8, 12-диизопростадиеновой кислоты, (д- )р -».5 (СНСЕ )о ме тилов ый эфир 1 1, 1 5-б ис-ди окс анилового эфира 5-цис-13-транс-9 0(, 11ф, 15 $ -гриокси-8, 12-диизопростадиеновой кислоты, (с(.) р -64 (CHC.g ) метиловый эфир 11,15-бис-ТГПЭ 13-транс-9g(,, 11Ы., 155-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты,(o(;) -39 (CHCeÇ); метиловый эфир 11,15-бис-диоксани— лового эфира 13-транс-9с(., 11с(„15Я-триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты, jdQ y -42 (СНС ); метиловый эфир 13-транс-9(A., 11с(„ ,15 Я -триокси-8112-диизопростадиеновой кислоты, масло;

13-гранс-9с(, lid(, 15 8 -триокси-8,12-дпизопростадиеновую кислоту, масло.

Пример 16,Смесь lid, 15 3—

-бис-эфира (диоксаниловый или Т ГПЭ)

5-цис-13-транс-9 с(„11d. 15 Я-триокси-8, 12-диизопростадиеновой кислоты (0,6 г) в ТГФ и 0 25 н.лимонной кислоо те (100 мл, 1:1) нагревают при 28 С

8 ч. Органические растворители отгоняют в вакууме (температура наружной бани 40 С), водную фазу экстрагируют эфиром (всего 50 мл), органические экстракты соединяют, промывают насыщенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат сульфатом натрия, после отгонки растворителя остаток очищают хрома-ографией на колонке с промытой кислотой окисью кремния (20 г), применяя в качесте элюента этилацетат, получают 5-цис-13-транс-9P, 11ф., 15 Ь -триокси-8,12-диизопростадиеновую кислоту (0,27 г), (сЦ

-65, (сЦ -184 (этанол). о о

Аналогично, исходя из соответствующегоо 1 1 1 5-бис-эфира, получают:

13-транс-9Р, 11 с ., 15 5 -триокси-8, 12-диизопростадиеновую кислоту и ее метиловый эфир;

5-цис-13-транс-9P,11ñÑ, 15 Я,—

-три окси-8, 12-дии зоп рос тадие новую киг» о лоту и ее метиловый эфир, {d)>-61 (этанол); метиловый эфир 5-цис-12-транс-11+, 15 -диокси-9-оксо-8, 12 — диизопростадиеновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-11С(,, 15 Я

-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновой кислоты.

Пример 17. При перемешивании, нагревая 2,5 ч при 70 С, обрабатывают

5 4-ацетат -лактона 5 с(. -бензилоксиметил-2 /3, 4J3 -диокси-Зо(;йодциклопентил-1j3 -уксусной кислоты (0,96 г) гексаметилфосфонамидом (7,8 мл) в цианборгидриде натрия (0,4 г), охлаждают до

10 комнатной температуры, избыток реагенга разрушают, добавляя ледяную воду.

Смесь разбавляют водой (20 мл) и экстригируют циклогексаном. Соединенные экстракты промывают насыщенным раство15 ром хлористого натрия до нейтральной реакции, сушат и выпаривают досуха, получая 4-ацетят f -лактона 5К-бензилоксиметил-2Я, 4Р-диоксициклопентил-1Я -уксусной кислоты (0,58 г), (2()р

+ 504 5 (СНС Я5) .

Пример 18. В атмосфере азота перемешиваемую смесь ацетата хрома (1,7 r), тиоэтанола (1 мл), ДМСО (40 мл) по каплям обрабатывают 4-аце25 татом - лактона 54. -n-ìeòoêñèáåíàèàоксиметил-2Р, 4Р-диокси-3 д - -йодциклопентил-lj3 -уксусной кислоты (0,83 г) в ДМСО (20 мл), смесь перемешивают еще 1, 5 ч при комнатной температуре, 30 разоавляют водой (40 мл) и экстрагируют эфиром (,2х40 мл). Объединенные экстракты промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия (10 мл) и водой до нейтральной реакции, сушат и выпари:5 вают в вакууме, получая 4-ацетат -лактона 5сС-п-ме токсибензилоксиметил-2 J3, 4P — диоксициклопентил-lр -уксусной кис лоты (0,51 т), ыаоло, (т )р т46 (СНС1).

Пример 19. 4-Ацетаг -лактона

5с((— бензилксиметил-2/3, 4Р -äèoêñèöèêлопентил-1 /3 — уксусной к ислоты (25 г) в метаноле (500 мл) нагревают 1 ч с обратной перегонкой с 22%-ным водным

45 раствором карбоната калия (100 мл).

После охлаждения до комнатной температуры смесь, подкисленную 4 н. серной кислотой (60 мл), перемешивают еще

2 ч, затем фильтруют для отделения вы50 павших солей. После отгонки избытка ме танола в вакууме водную фазу экстрагируют метиленхлоридом и получают,-лактон 5+-бензилоксиметил-2 /3, 4/3 -диоксициклопентил-1Р-уксусной кислоты .„(2 ) (<3 + 7 (СНСР>)..

Аналогично получают -лактон 5+-n-ме токсибе нзилоксиме тил-2J3, 4/5-диоксициклопентил-1Р -уксусной кислоты, А) + 30 .

19

6266

Реакцией 4Р-oêñèïðomçaîäèûx с суль- фонилхлоридом в пиридине получают слеaytomae соединения:

4-Ь-толуолсульфонат j -лактона 5 г{.

-бензилоксиметил-2 Р, 4Р -диоксицикло пентил-1 р -уксусной кислоты, т.пл; 92- 5

94 С (из эфира), fd„) + 37,5, 4-мео тансульфонат (аС)р+42, и 4-бензоло сульфонат, Я,) +31, соответственно;

4-N-толуолсульфонат f -лактона 56{;т

-р-ме токсибе нзилоксиметил-2Р, 4Р-д иоксициклопентил-1 ф -уксусной кислоты, < ")> +35, 4-ивгвнсульфонат, fdv)y

+39 у и 4-бензолсульфонат, д)y+28,5, соответственно.

Б

Пример 20. В атмосфере азота, нагревают 4 ч при 100 С смесь 4-бензолсульфоната -лактона 50{.-метоксибеизилоксиметил- Р, 4Р -диоксицикло-, . Пентил-1Р-УксУснОй кислОты (Оу8 г) 2О гексаме тилфосфортриамида { 10 мл),пропионата калия {5 г) и пропионовой кислоты (3,3 мл), затем разбавляют водой и экчтрагируют циклогексаном. Соединенные-экстракты промывают водой до нейтральной реакции, сушат и выпаривают

1 в вакууме, получая после кристаллизации из смеси гексан-метиленхлорид, 4-!

-Hponaoaax $ -лактона 5< „- ф-метоксибензилоксиметил-2Р 4Я-диоксициклопентил-1Р -Óêñycíoé кислоты, ив -18o(бойсе,).

Пример 21. Смесь 4-метансульфоната g -лактона 5+-бензилоксиметил-2p, 4р-диоксициклопентил-1 о{. -Уксусной кислоты (2,28 r), формиата.калия (12,6 г), муравьиной кислоты (7,48 мл) и диметилформамида (45 мл) нагревают .с обратной перегонкой 2 ч, охлаждают до комнатной температуры, затем разбав- 40 ляют водой (45 мл). Яетиленхлоридные экстракты (всего 90 мл) соединяют, промывают до нейтральной реакции, сушат и выпаривают в вакууме досуха, Остаток нагревают 1 ч с обратной перегонкой 4> с 5%ным метанольным раствором гидроокиси калия (40 мл) и после подкислейия 2 н. серной кислотой метанол отго«ияют в вакууме. После экстрагирования

;метилеихлоридом получают Is -лактон

54.-беизилоксиметил-2 /3, 4р-диоксиыиклопентил-1Я -уксусной кислоты, т.пл.7879 С, 3<3ð -» 5, 3<3 -39,1 (СНСЯ ), и в виде масла g -лактон

5 0(.-бензилоксиметил-2 Я -ол-циклоГ пен-3-тил-1 -уксусной кислоты, (сЯ

-171, Зб5 374 (СНСЯЭ). Полученные соединения разделяют хроматографированием на колонке с окисью кремния

92 20 с помошью метиленхлооида в качестве элюента; получают обратимое производное 2Р, 4*-диоле (1,4 г). Смесь

О" -лак тон а 5 о{, -бен зилокси ме тил-2 ф, 4Р -диоксициклопентил-1 8 — уксусной кислоты (1,4 r), и-фенилбензоилхлорида (1,5 г) и пиридина (7 мл) перемешивают

2 дня при комнатной температуре, разбавляют водой, кристаллический осадок отфильтровывают и растворяют в метиленхлориде. Органический раствор промывают 5 /-ным раствором бикарбоната натрия (6х9 мл) и водой до нейтральной реакции, После отгонки растворителя остаток кристаллизуют из гексана и получают 4-ц-фенилбензоат g -лактона

5+-бензилоксиметил-2Р 4 -диоксициклопентил-1/3 -уксусной кислоты. т. пл. 93,5-94,5 С, f+J -72 (А3, -154 {Cíñt, ).

Аналогично получают 4-д- фенилбенеоаг «лактона 5 Д,- fl -метоксибензилоксиметил-2Р 4 А;диоксициклопе нтил-1P -уксусной кислоты, сС) -62 (СНСg ).

Пример 22. Исходя из g -лактона 5Д,.-алкоксиметил-2J3, 4< ;диоксициклопентил-1Р -уксусной кислоты, где алкоксил - метокси-, бензилокси- или

6-метоксибензилоксигруппа, и этерифицируя в пиридине 1,3 моль-экв. уксусного, уксусно-муравьиного или пропионо» вого ангидридами и бензоил- или л-фенилбензоилхлоридом, получают 4А-формиат ацетата, т.пл. 76-77 С, p„gy

-29ò5 у ГАЗ > «74 (СНСЕ3 пропионат бензоата и ц-фенилбензоат.

Пример 23. Смесь 4-пропионата у -лакгона 5с ;бензилоксиметил-2 /3

4о(,-диоксициклопентил-1 j3 -уксусной кислоты {3,2 г), тритиофторбората (3,96 r} и сухого метиленхлорида(45мцу перемешивают 4 ч при комнатной температуре. Затем промывают 5%-ным раствором бикарбоната натрия и водой до нейтральной реакции, сушат и после упа ривания до 10 мл остаток сорбируют на окиси кремния (50 г), элюируя хлороформом. Получают 4-нронионат g -лактона

-5 б(,-оксимегил-2„„. 4с(диоксициклоу

0 пентил-1Я -уксусной кислоты, (с,j> -42.

Пример 24, Смесь 4»И-фенилбензоата g -лактона 5А-бензилоксиметил-2P 4 Д. -диоксициклонентил-1 ф -ук« сусной кислоты (2,65 г), этилацетата (25 мл), этанола {12,5 мл) и концентрированной соляной кислоты (0,12 мл) гидрируют при перемешивании 5 ч при давлении всдоройя 2,38 агм в присутствии 10%-ного паллад«я на угле. Кагалиэатор отфипьтровывяюг, фильграг разбавляют хлороформом и промывают насышенным раствором хлористого натрия до нейтральной реакции. После сушки сульфатом натрия и отгонки растворителя при пониженном давлении остаток крисгалпизуют из эфира, получая 4-Й-+енипбензоат g -лактона 5 Д -оксиметил-2Р,4 (-, -диоксин«клопе«1ил-1Р -уксусной кислоты (1,92 г), т. пп, 145-14.6 С- Ц

-30,5

Пример 25. Перемешиваемый раствор 4-B-фенилбзнэоатя х" -лакгоня

5 А -бензилоксиметип-2Р, 4< -диoкси циклопе н тил-1 /Ъ -уксусной кислоты (0.89 г) в сухом метиленхлориде(30мл), охляжденныи до -60 С, обрабатывают о трехбромистым бором (1,5 г) в метиленхлориде (6 мп), Смесь держат 5 мин при 60оС, зятем 10 мин при О С и выливают в избыток 10%-ного pacrBopa карбоната нягрил. Органический слой отделяют, промывают до нейтральной реакции и cytttar. После отгонки растворителя остаток очишают на окиси кремния в хроматографической колонке, элюируя хлороформом. Получают 4-Б-фен«лбензоат )—

-ляктоня 5А;оксимет«п-2 8, 4 с .-диоксицикпопенгип-1Р-уксусной кислоты (0,61 г), ГА.)„-30,5 (СНС Е, ).

Пример 26. В атмосфере азота суспензию 0,3 г гидр«да натрия (80%-ная дисперсия в минеральном масле) в димегокс«зтяне по каплям обрабатывают

2- Д, P — ме т«п-2-оксогепт«пдиметокс«фосфонятом (2,36 г) в диме гоксизтане.

Смесь перемешивают 1 ч пр«комнатной температуре,. зате л обрабатывают 4-й-феп«лбе«зоятом -па«то«я 5 А — форм«лциклопентил — 2pt 4d.-диокс«-1 / -уксусной кислоты (3,45 r) в диметоксиэтяне, Перемешивают еше 20 мин, разбавляют эфиром (5 обьемов), промывают насьпценным раствором хлористого натрия и сушат сульфатом натрия. Раствор«тель отгоняют в вакууме, остаток "оч«шаюг хроматографией на колонке с окисью кремния (160 г) . Эпюировян«е смесью циклогексян-эфир (40:60) дает 4-п-феII нипбенэоат -ляктоня Ñ1, -5 А -4— и II

-метил-3-оксоокт-1 -ен-1 -ип) -2Я, 4

-диокс«ц«клопенг«л-1 Р -уксусной кислоты (3,2 r), масло.

П р «м е р 27. Реякц«ей 4-и-фенипбензоята -лактона 5с „-формил — 2 ф, Ц„-диоксициклопентил-1 /Ь -уксусной к«сло ты в бе«золе (см, пример 7) ил«диметоксизтаце (см. пример 26) с натриевой

6692 22 солью (1-метил-2-оксогептил)-диметоксифосфонага или (2-оксооктил)-диметоксифосфоната получают 4-й-фенилбензоатХи

-ляктона 54.-(3-оксо-нетранс-1 -ен- 1

-ил) -2P, 4 диоксициклопен тип-ЦЪ—

-уксусной кислоты (соединение % 1), с" )р -136, или 4-0-фенилбензоат $—

И II

-лактона 5сй. -(2 -метил-3 -оксоокгII Il

-транс-1 -ен-1 -ил)-2Р, 4 a(.-диокси- циклопентил-1 )3 -уксусной кислоты соог30 вегственно.

Пример 28. 0,07М раствор боргидрида ципка в эфире обрабатывают при перемешивании соединением No 1 (14,9 г), 15 йолученным в примере 27, в сухом диметоксиэтане, затем перемешивают 1 ч, избыток реагента разрушают насыщенныь раствором хлористого натрия и добавляют

4 н. серную кислоту, растворяя выпав20 шее неорганическое вещество. Органическую фазу отделяют, промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат и выпариваюг досуха в вакууме. Хроматографическое разделен ие на окиси кремния с помощью

25 смеси этиловый эфир-изопропиловый эфир (1: 1) в качестве элюен ra дает чистый

4-й-фенипбензояг -лактоня 5о4-неII fl и сю транс-1 -ен-1 -ил)-2 )Ъ, 4 o(, 3 о -триоксицикпопентил — 1P -уксусной кислоты, (<Цр -140, (а<.) р -148 (ме нее полярный) (7,45 г). Более полярный !

t зпимерный спирт -3 R (6,3 г) в диоксвне обрабатывают 2,3-дихлор-5 6-дициан» о

t 5

-Й-бензох«ионом при 58 С в течение

26 ч, смесь разбавляют мегиленхлоридом (300 мл) «фильтруют через короткую колонку с окисью алюминия (50 r). Даль нейшее злю«рован«е метиленхпоридом дает исходный транс-енонлактон (5,1 r).

Пример,29. Аналогично примеру 28, применял гранс-еионлактоны, полученные в примерах 26 и 27, получают:

4-П-фенипбензоат f -лактоня 5a(,—

II и

-(негра«с-1- ен-1 -«л).-циклопентилII

-2 JtI, 46(., 3 R -триокси-1р-уксусной кислоты; И

4-P-фенилбензоат -лактона 5ñ(.-(2-метипокг-транс-1"-ен- 1"-ил) -2 /3, 4 d

3 Я-триоксициклопентил-1Р -уксусной кислоты и его 3 Я, -зп«мер;

4-П-фенилбецзоат g -лякгоня 5а(,-(4и

-мет«покг-транс-1-ен-1-ил)-2, 4-, я Я -триоксиц«клопент«л-1 /3 -уксусной и кислоты и его 3 Й, -эпимер.

П р «м е р 30. p — Фенилбензоягный эфир (2 г), полученный в примерах 28 и 29, в 10%-ном водном меганольном растворе кярбонатя калия нагревают с обратной перегонкой 1 ч, охлаждают и

25 6266

0,5 М раствором гидрида диизобутилалюминия (ДИБА) в толуоле (44 мл) и перемешивают еше 30 мин. Смесь обрабатывают 2М раствором изопропанола в толуоле (15 мл), нагревают до 2 С, затем обрабатывают водой и сульфатом натрия, Получают после фильтрования и упаривания при пониженном давлении 4,38 r

4сС,З" 8 -бис-ТГПЭ f -лактона 5ф, -(4И И

° метилокт-транс-1 — ен-1 -ил) -2 й,, 4с(д

П л Щ

3 3-триоксициклопентил-1Р -уксусной кислоты (нетО-лактона и свободной ОН= группы в ИК-спектре,).

Пример 35. Восстановлением с помощью ДИБА и бис-(2-метоксиэтокси)-алюмогидрида натрия бис-эфиров, полу15 ченных в примерах 31 и 32, получают

1/ эфирные производные бис-эфиров (4,3—

-бис-диоксанилового эфира и 4, 3 -бис-ТГПЗ) следующих лактолов:

II н 20

) -лактола 5 д -(нетранс-1 -ен- 1lt

-ил)-2Р, 4о,3 g -триоксициклопентил»1Р -этанола; -лактола 5 А,-(нетранс-l -ен- 1-ил)-2P, 4с(, 3"< -триоксициклопен) 25 тил-1 Р -этанола; -лактола 5а(; —.(2 -метилокт-трансФ л Il

- 1 -е н-1 -ил) -2 Д 4 4„3 8 - т риоксициклопентнл-1 J3 -этанола; -лактола 5À-(2 -метилокт-1 -ене л в ф 30

-1 -ил)-2Р, 4+, 3 Й;триоксициклопентил-1„ 3 -этанола; .Ю

Э Ф

-лактол 5g(.-(4 -метилокт-1 -ен-1 -ил)-2Р, 4 d„ 3"ß -триоксициклопентил-1Р -этанола;

9 И 73

g-лактола 5А-(4 -метилокт- 1 -енн

=1 ищ-2+, 4в(, 3 k-триоксициклопентил-1P -этанола (нет лактона связи свободной OH- группы в ИК-спектре).

Пример 36. Перемешиваемый раствор 1 1, 1 5-бис-эфира (1 1, 1 5-, диоксанилового или 1 1,15 -ТГПЭ)0Э-гомо-9J3, 1 1 с „ 1 5 8 -триокси-5 — цис-13-транс-8, 12-диизопростадиеновой .кислоты (1,2 г) в аоцетоне (30 мл), охлажденный до -10 С, обрабатывают реаген45 том Джонса (1,2 мл). Через 20 мин при

-20 С смесь разбавляют бензолом (85мл), о промывают до нейтральной реакции насыщенным раствором сульфата аммония, сушат и выпаривают досуха. Получают

1 1, 1 5-био-эфир<О»гомо-9-оксо-1 1Ж

1 5 5 -диокси-5 — цис-1 З-транс-8, 1 2-диизопростадиеновой кислоты (1, T г), который растворяют в ацетоне (40 мл) и 0,1 н. шавелевой кислоте (40 мл), смесь нагревают 4 ч при 38 С. Ацетон отгоняют о в вакууме, водную фазу экстрагируют эфиром, промывают насыщенным раствооом сульфата аммония до нейтральной

92 26 реакции и сушат сульфатом натрия. После отгонки растворителя в вакууме ы хроматографической очистки на промытой окиси кремния с применением в качестве элюента смеси циклогехсан-этилацетат (40:60) получают 0,43 г 5-цис-13-транс-СО -гомо-11*, 15 .$ -диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновой кислоть

ИК-спектр 9 оксогр пп <, 1740 см .

Г! р и м е р 37. Исходя из соответствующих 1 1, 5-бис-эфиров (диоксанилового или ТГПЭ) или их метиловых эфиров

9Р, 11<С, 153 -триокси-8,12-диизопростадиеновой кислоты при окислении реагентом Джонса с последующей деэтерификацией получают: О -гомо-5-цис-1 3-транс-1 1 с ., 15 Я -диокси-9-оксо-8, 12-диизопростадиено- вую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп

1743 см ; (Ю -гомо-13-транс-11<С, 153-диокси-9-оксо-8, 12 -диизопросЫдиеновую

-4 кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1745см;

Ш -гомо-5-цис-13-транс-lid 15 S—

-диокси-9-оксо-З-окса-8, 1 2-диизопрос гадиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1743 см

5-wc-1 3-транс-1 1d,,1 5 8-диокси-9-оксо-3-окса-8 12 -диизопростадиеновую э ,{ кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1744 см;

14-ме тил-5-цис-1 3-транс-1 14„1 5 S-диокси-9-оксо-3-окса-8, 1 2-дии зопр ос т адиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп, 1743 см ;

16-метил-5-цис-13-транс-11 А, 153-диокси-9-оксо-З-окса-8, 12-диизопростадиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1744 см

16-метил-5-цис-13-транс-1 1б р15 S-диокси-9-оксо-8,12-диизопростадиеновую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп

1746 см 4;

14-ме тил-5-цис-1 3-транс-1 1 d(., 1 5 -диокси-9-оксо-8, 12-дии вопрос тадиен овую кислоту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1745 см

2-транс-5-цис-1 3-транс-1 1 4„1 5 Я-диокси — 9-оксо-8, 1 2-диизопрос тад ие иову к. кислоту. ИК-спектр 9 оксогрупп 1745 см ° (A) -гомо-2-транс-5-цис-13-транс-1 1 А, l 5 Я -диокси-9-оксо-8, 12-дни зо= простадиеновую кисло ту, ИК-спектр 9 оксогрупп 1745 см .

Пример 38. В раствор, содержащий 8,12-диизо-PGF >-11,15-бис-диоксанилэтер-g-октиловый эфир (0,96 г) i добавляют сухой бензолдиметилсульфоксид (75:25) (0,94 г) дициклогексилкарбодиимида и затем раствор (1,47 мл) пиридинфтораце тата, приготовленного смешиванием бензолдиметилсульфоксида

ЦНИИПИ Заказ 5457/21

27 6266 (25 мл), сухого пиридина {2 мл) и ьифторуксусной кислоты (1 мл). Смесь перемешивают 2,5 ч, реагент в избытке удаляют, медленно добавляя раствор дигидратной щавелевой кислоты (0,4! г) в метаноле (2,5 мл), разбавляют водой (10 мл) и бензолом {30 мл), фильтруют из осажденной дициклогексилмочевины, органические фазы промывают до их нейтрализации насыщенным раствором сульфата аммония и выпаривают досуха, полу чая 8,12-диизо-Р Q E -11,15-бис-диоксанилэтер-и-октиловый эфир (0,92 г), ИК-спектр показывает, что 3 К -связи для гидроксила отсутствуют и наличие ЗК эфирной связи 1750 см 1.

Полученный эфир растворяют в ацетоне (20 мл) и обрабатывают в течение 8 ч о при 38 С водным раствором щавелевой кислоты { 15 мл), затем ацетон испаряют

2О под вакуумом. Водную суспензию неоднократно смешивают с этиловым эфиром, эфирные фазы собирают, промывают до нейтрализации, обезвоживают сульфатом натрия и испаряют досуха. Остаток (0,9 г) адсорбируют -на нейтральном селикагеле (15 г) и разбавляют смесью метиленхлорид-этилацетат (80:20), получая

8,12-диизо-РЗ Е -октиловый эфир (0,572г) в виде масла, + 22, 5A) +291 3О (этанол).

Э 385

Пример 39. Раствор 8,12-ди - изо-Р@ Е {365 мг) в сухом этиловом эфире насыщают:: при — 10 С. газообразо ным аммиаком и выдерживают 6 ч при о

«2

-20 С. Осажденную соль аммония фильтруют, получач 8,12-диизо-PQE -соль аммония (0,32 r), Q,J +18 о

Пример 40, Раствор 8,12-диизо-ЕЦЕ (1 г) в ацетоне (0 5 мл) добавляют в раствор 2-р — амиламина (248 мг) в воде (9,5 мл), затем разливают в 100 ампул, которые лиофилизуют, получая 12,48 мг 8,12-диизо-P E -2-аминопентиламмониевой соли р з

{.А в +16, из каждой ампулы.

Пример 41. К 10 мл буферного

pacraopa (0,1 моль) фосфата натрия, полученного смешением раствора мононатрийфосфата и динатрийфосфата, добавляют 1 мл 5%-ного pacraopa 8,12-диизо-й Е в диоксане, смесь разделяют. на 5 частей и лиофилизуют, получая 8,12-диизо-РЯ Е натриевую соль.

Водный раствор показывает а{.1 + 10Й

Ф

28

Формула изобретения

1. Способ получения производных

8,12-диизопростановой кислоты общей формулы

g3у

В4 СООН1

8) (сн,)„сн, 3827

I где К вЂ” водород, катион органического или неорганического основания или

С< -С 8 — алкил;

К и К вместе — оксогруппа;

2. 3 связь ---означает простую или цисдвойную связь; — CH СН или ОСН.;

Ч и — 3 или 4;

6 и К вЂ” водород или метил;

Р, ц Я вЂ” водород или оксигруппа;

a — транс-двойная связь, заключающийся в том, что соединение об щей формулы

К 4-COORS (cN)лен (и) ч 5 ь где g, Й, g, 8, и.0 имеют указанные значения; — защитная для оксигруппы груп па, например тетрагидропиран-2-ил или диоксанил;

К иК вЂ” водород или защитная для оксигруппы группа, например тетрагидропиран-2-ил или диоксанил, окисляют с последующим удалением защитных групп путем обработки органической кислотой, такой как щавелевая, в органическом растворителе.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а юtu и и с я тем, что в качестве окислителя используют реагент Джонса, Э, Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а юш и и с я тем, что в качестве органического растворителя используют ацетон или тетрагидрофуран.

Источники информации, принятые во внимание и ри экспертизе:

1. Бюлер К., Пирсон Д. Органические синтезы. М., "Мир", 1970 ч.й, с. 92, Тираж 559 Подписное

Филиал ППП Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4