Способ получения 16,16-дизамещенных аналогов простагландина
(6l ) Дополнительный к патенту (53) N. Км.
С 07 С 177/00
// A 61 К 31/19 (22) 3анвлено 21.0872 (21) 1773037/1821458/
/23-04 (23) Приоритет1104.72(32) i2.04.7i
Государственный комитет
Совета Миннстров СССР по лелам изобретений и открытий (3l) 133342 (ЗЗ) США (43) Опуоликовано15,1078. Бюллетенив 3638 (45} Дата опубликовании описании 16.1178 (%) УДК547.514. .71.07 (088.8) Иностранец
Барии Джон Магерлейн (США) Иностранная фирма Апджон Компани (США) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 16,16-ДИЗАМЕЩЕННЫХ
АНАЛОГОБ ПРОСТАГЛАНДИНА
Изобретение касается способа получения новых 16,16-дизамешенных аналогов простагландина типа РС)," ирй F обладаюших фармакологическими свойствами.
Применяя известный в химии простагландинов метод мягкого кислотного гидролиза(11, получают новые 16,16-дизамешенные аналоги простагландина общей формулы 1 где Ч2 и R — водород, метильная или этильная группа, при этом по меньшей мере один из Ч и Ч не является атомом водорода, обладающие ценными фармакологическими свойствами.
Цель изобретения — расширение ассортимента биологически активных соединений.
Предлагаемый способ получения
16,1б-дизамешенных аналогов простагландина обшей формулы I заключается в том, что в соединении общей формулыП где Я2 и R имеют указанные значения, водородные атомы гидроксильных групп замеШают тетрагидропиранильными группами, лактоновуюоксогруппу восстанавливают в гидроксильную группу, а образующееся соединение подвергают алкилированию по
Виттигу с помощью соединения формулы П
На Е (СН )4 СООН, где Hag — бром или хлор, и в полу ченном при этом соединении окисляюХ 5 9-оксигрупну в оксогруппу, затем тетрагидропиранилоксигруппы гидролизуют в гидроксильные группы. Полученные целевые соединения выделяют и очищают известными методами. ИКспектры целевых продуктов получают с
628814 помощью инфракрасного спектрометра
Перкин-Эльмера, модель 421.
Эа некоторым исключением применяются неразбавленные пробы. ЯМР-спект. ры получают с помощью спектрофотоМетра типа ееаее<3(п А-60 в растворах дейтерохлароформа с тетраметилсиланом в качестве внутреннего эталона. Данные масс-спектров получают с помощью масс-спектрометра модели
21-110 В Н(Р(т )(еыа3(е1(ои.
Используемый в изобретении рассол представляет собой насыщенный
}раствор хлористого натрия.
Пример 1. 16,16-Диметил"РЕ Е, Раствор оптически активного 11,15-бис(тетрагидропиранилового) эфира
16,16--4иметил РЦЕ (> в 5 М3(тстпагидроР, 1 "- т8 М, -7c. .1
НОЙ lси с.",1<71((": ВЫЦ: рж;- .В:Е)С)1 2 Ч Ii p f - 1 0" С .
Р<10 ствсэт>1(те )ь углс17(е(ют при !(от?т111;е((1(с>)те
CJrT>1TO!C J
"-.С>с If»ò> ЯКI (ic J» tieÍ с 7>l >1>>J><) (т(Г>О >I т> Ч>с))() ч
0, 3 I OliTH× вЂ”.Ci i» c\ !
J1 тал<7: с(:(!10 прг!7(epу 8 Оптически а) К ТИl? НЫЕ СОЕДИЕ(ef? Ия H Pc((ЕМ»ЧЕСКИQ
11 „ I.5-бис (тетрагидропираниловые) э ф и: >)-(c 0 0 T 7) Q T r > 13 у(Щи х 1 6> > 1. 6 -Д и э с?.мещенных аналогов простагландипа превращают в саответствующие оптичесЕ<И аКТИВНЫЕ И Л (1 Ph?3Q((H>< Q C JC» C J i e J J <3 (3 F>J Q с ÎeäHí<-?ния .
Таким образом получают coî1 HeTCTвующие 1.6, lб-,цпэтил- и 16"-;Ет»д->.6--)т>?ьт т-ЧЛ--i-(Ет p, - CJОтс)ДИ!!QÍH с П р и;,л < О 7 „ с(> - )Ic,fc I OH «(1«т.
5 n, -JJ(t<7(CCH.-."..; .с» - (3 СС> С>;
О, 7 2 1 1<(с>Рбо(?с э> а Нсс? ТР1(Я Добс1 1-)Л ЯЮТ
В РаСТJ OP OJ(T(!т!<3СКИ са(<ТИЕ3!(<7гтО (> "Лс.К тОНа Зйт -бЕНЗОИЛОКСИ-5<1 -ОКСИ-2 ?8- (3-окс:и-4,4-Д((мтстил- Tp 1!)с (Ое<тени>т)l5 -циклОпента(?уксуснОй кислОты (2, 1 1 ) JJ 3 5 мг! MQTFJ.JJOJJ Ff и смесе> 1 «lа
РаЗ МЕШИН с1!ЗТ 11PJ! >1 25 С,, ЗатЕМ добаВЛЯЮт 75 !.(Г> ХЛОрсфарма, сМесь фильт1>уют >, e Орг 11?ическую фазу концентрируют прее поееижсэ(л((ом давлении. ОстатОк растворе?1от в дихл017метане, раствор промыва>от рассолом.
Органнческую фазу концентрируют и остаток растирают с скеллизольвом «3, затем снова. концентрируют и получают соответствующее оптически активное целевое соединение.
Аналогично примеру 2, но заменяя укаэанное исходное соединение любым оптически активным или рацемическим гсоединеиие, не имеющим в положении
3 бензоильной группы, получают также соответствующие оптически активные или рацемические целевые соединения.
Таким образом получают соединения структурной формулы 1, где е 17 оба метил или оба этил, или же один из них этил, а другой метил. Пример 3. g -Лактон 3>., 5<(> -диокси-2}Ъ вЂ (3<е -окси-4,4-диметил-транс 1-Октенил) — 1Ж -циклопентануксусной кислоты, З,З-бистетрагидропиранильный эфир. J0 Раствор 1,4 г Оптически активного диола примера 2, 4, 3 мл дигидропирана и 0,023 г 7J -толуолсульфокислоты в 30 мл дихлорметана размешивают полчаса при 25 С. Раствор промывают 0 раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют при понижено(с(ДНВЛЕНИИ, ПОЛУЧаЯ СоотВЕтСтВУЮ(iHfJ c7JJ THчески активный целевой ) -ла K :о . 3;т ., 5)1 -Диокси-2)(7 †(3 =. -Окси— 4 с(— — )т<) )с-;-,"1(Л- рдтт С. 1 — OJ< Te! HJJ } 1 <1 / >() -циклог)ен "> аl?уксусl(ОЙ кислОты, 3 3 — (>тт< Т ТоаГИДрОП ран(-ЛЬН(?й ЭСЕ>ИГ> II p И М Е р 4 . ГЕ -1(аКТОЕ(3<с т 5 1- Диокси-.3,("> .- (3-Ж -Окс»-4,4-дим=-ти> -транс: 1- октенил) — 1с(-,H:<лопенl та Fi ci l — Q 1 сзсГ(Гт() егидат т 3 > 3 f>Hc (T QTpfl I ид ро(. .(ран(:льный) эфир., 5 мл .циизобутилал.<>м(л(?ийгид(7НДн в 1 6 м)1 тОДУОлссе г>О каплЯм ДОбав-Л !(1<) Т Б I7 c7 .3 (i (Q(т И 13 а Е МЫ Я p ct C T (3 Op О П Т И— чeс J Гк FJ<ÁЯОГО о -JJBJ 5 )л, -.71).о)«и-2 6 — (3 с!7 -окси-4-метил—.;.f>Ql(c.. 1-с>кте(?ил} -1 )7 -Lfиклопента(-:укI с jc() Оi> );Ifcëo Tf?, 3, 3-бис (тетрагндропираif>tльf(c>r o) эфира (3, 0 г) в 25 тлл тс.лУО, Га, oxJ(cl>( «5 Разы<)ш(г.ание продолжают г(ри -70 С )-. :ЕС) 1103 lа Cc! > JIOCJJQ ЧЕГО ОСТОРОЖНО .((<15 с11?л;(к)т 17ас 1(30P 9 мл TQTPcl l »ДРОт«)уf>:) на 11 4, 6 мл воды. Смесг, фильтруff>i „,1 ф)тл>т гтрат п}70мывают 17ассолОм т (7()с:3>)>:". ) >7)7т и ( c":iF т,,>л«1 Q- и бета- Окс(лизомеОов С;< С "i )т: TC. >) УЮШСЕГО ОПТИЧЕСКИ аКТИВЧОr c> с: . -)и ",.:::.Fif!J! (3,8 -. ) с т о t1I<-сгектр 1(Е ТIC >i(1 Э! )1. !1C T J?ol ЛОЩЕ?(И Я ЛИК ТО!?са I> f ) t с - р 5 1 б 16-Д ь" =ти>1-j?C1 (,; i! т 15-бис (тетрагидропирап»JJb(5 Н:1 } ) ;. :Р, > 5 г 41-карбоксибутилтрифенилт(тосфо(1»йб1>омида добавляют В раствор н;> три:.11)тметилсульфинилкарбаница, валун ;»п..ог0 из гидрида натрия (60%, 1 2„0 г) и 50 мл,циметилсульфоксида; смесь размешивают 20 7(и(1 при 25<>С. В это). реактив по каплям добавляют Оп Гиче:ски активный 1 ла! f7cg, -диокси-2p - (Зс> -Окси-4,4-диме 15 т H J - T I 7 c? f J I"- 1 - О к т е н и л ) - 1 g> - цикл Оп е и т а нl апет QJ!ьдс-:гигe, 3,3-бис (тет17агиДропиранильиого эфира 2,8 г в 9 мл диметилсульфоксида. Смесь 2 ч размешивают при 25 С, Q ee pa.ç-. <>, бавляют 30 мл бензола. Затем по каплям добавляют раствор 6,4 г бисульфата натрия в 30 мл воды, охлаждая 85 и раз(ее>т?е(вая. 0pr анический слой от 
