Патент ссср 439087

 

ыйт биилиот..: ()!) 439 087

ОГ ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ к патент

Союз цоеатсаи

Социалистических

Распфл!!к

;(61) Зависимый от патента (22) Заявлено 11.04.72 (21) 1773037/23-4 (32) Приоритет 12.04.71 (31) 133342 (33) США

Опуоликовано 05.08.74. Бюллетень _#_ 29 (51) М, 1:,л. С 07с 61/06

С 07с 61/32

Государствеиый комитет

Совета е!1и!!))строе СССР (=,3) ) пт; 547.514.71.07 (088.8) ло делам изобретен!)й и открытий

Дата. опубликования аписа!и!я 16.01.76 (72) Автор изобретения

Иностранец

Барии Джон Магерлейн (CIlIA) Иностранная фирма

«Апд)кон Компан!!» (США} (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

СОЕДИНЕНИЙ

15

СООН (1) НО

ОН

Изобретение относится к способу получения новых оптически активнь)х соединений, являющихся аналогами известного простагландина F>, (PG F<,) и обладающих высокой физиологической активностью.

Известен способ получения мстилового э<1)яра дигидропростагландина Гт„(PG F);;), заключающийся в том, что простаглапдин Е! подвергают катялитичсскому гидрировяпию с последу!Ощим Восс ановлен))см 11-кето! руины с помощью боргидр)!да натрия. Недостатком такого способа является использование в качестве исходного продукта простагланднна Е), который является ценным медицинским препаратом.

Кроме того, известным способом получают произ!)одни!с дl))) Гой Гp) 1111ы )!роста глт1пдипов (PG Fy;).

Предлагается способ получения оптически активных соединений обшей формулы где R! и R2 — водород, мстил или этил прн условии, что по меньшей мере один пз символов R! и R> не обозначает водород, или рацематов этой структурной формулы, заключающийся в том, что в оптически активном или рацсмичсском с!)сдннснгп! обще)! формулы где R! и R2 имеют вышеуказанные знт! !сипя;

Яв — водород или тетрягидропиранил, восстанавливают лактоновую оксогрупп в гидроксильную группу, образующееся соединение ялкилируют по Виттигу соединением общей формулы

На1 — (СН,), — COOH (ПI) где Наl — бром илп хлор, и полученное coc-

25 динение или выделяют, плн тетра гидропи1) l нилокспгруппы омыляют в !.пдрокс!!льныс группы в случае, если R> имеет ппос зпяч.-. ние, чем водород.

439087

Соединения формулы 1 можно получить также в виде фармакологически приемлемых солей щелочных или щелочноземельных металлов, например натрия, алюминия, аминов, в частности метиламина, четвертичных солей аммония, на|пример тетраметиламмония.

Лактон формулы II восстанавливают известным методом, применяемым для восстановления циклического карбонила производных простановой кислоты, используя для этого любой восстановитель, не реагирующий с

С вЂ” С-связью или сложноэфирными группами, предпочтительно (три-трет-бутокси) -алюминийгидрид, боргидриды металлов. Смеси а- и Р-оксиизомеров продуктов восстановления разделяют известным способом, пред|почтительно распределительной хроматографией, препаративной тонкослойной хроматографией и противоточным распределением. Лактон восстанавливают в лактол при охлаждении диизобутилалю минийгидридом.

Алкилирование лактола осуществляют при

-25 С с помощью реактива Виттига, полученного из 4-карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида и натрийдиметилсульфинилкарбанида.

Если используемый реактив Витти га представляет собой сложный эфир карбоновой кислоты, например

Br(C Н,),Р (СН,)„СООТГ, где R4 — алкил с 1 — 8 атомами углерода, то соединение формулы 1 можно получить в виде соответствующего сложного эфира. Соединения формулы 1 можно также превратить в сложные эфиры известным способом, например с помощью диазоалкана.

Предлагаемый способ позволяет .получать как оптически активные, так и рацемические соединения. Оптически активные промежуточные продукты дают оптичеоки активные соединения, а рацемические промежуточные продукты — соответствующие рацематы. Рацемические,продукты разделяют на оптически активные соединения известным способом. Например, свободную кислоту формулы I разделяют путем взаимодействия этой кислоты с оптически активным основанием, например с бруцином или стрихнином, образовавшуюся смесь двух диастереоизомеров разделяют известным способом, например фракционной кристаллизацией, получая отдельные диастсреоизомерные соли.

Оптически активную кислоту формулы 1 получают затем обработкой соли кислотой.

ИК-спектры целевых продуктов получают с помощью ИК-спектрометра Перкин-Эльмера модели 421 (за исключением оговорок применяют неразбавленные пробы), ЯМР-спектры — с помощью опект рофотометра типа Varian А-60 в растворах дейтерохлороформа с тетраметилсиланом в качестве внутреннего стандарта, а данные масс-спектров — с помощью масс-спектрометра модели 21 — 110 В с

Ç0

65 высокой разрешающей способностью фирмы

Consolidated Elektrodynamic Corporation.

П р и м eip 1. у-Лактон За,5а-диокси-2Р- (Заокси-4,4-диметил-транс-1-октенил) - 1а-циклопентануксусной кислоты, Раствор 1,4 г оптически активного диола формулы II, 4,3 мл дигидропирана и 0,023 г п-толуолсульфоновой кислоты в 30 мл дихлорметана размешивают 30 мин при температуре -25 С. Образовавшийся раствор промывают раствором бикарбоната натрия, высушивают и концентрируют в вакууме, получая 3 г соответствующего оптически активного тетрагидропиранильного соединения формулы II.

Пример 2. 3,3 -Бис- (тетрагидропираниловый эфир) у- чактола За,5а-диокси-2Р- (Заокси-4,4-диметил - раис - 1 - октенил) - 1а-циклопентанацетальдегида.

2,5 мл диизобутилалюминийгидрида в

16 мл толуола прика|пывают в перемешиваемый раствор 3 г оптически активного тетрагидропиранилового эфира, полученного в примере 1, в 25 мл толуола, охлажденого до — 70 С, после чего смесь, перемешивают при — 70 С еще 30 мин, а затем осторожно дооавляют раствор 9 мл тетрагидрофурана в 4,6мл воды. Смесь фильтруют, фильтрат промывают рассолом, высушивают и концентрируют. Получают 2,8 г смеси а- и р-оксиизомеров соответствующего оптически активного целевого соединения — у-лактола. В ИК-спектре этого ла ктола отсутствует полоса поглощения, характерная для лактона.

Пример 3. 11,15-Бис-(тетратидропираниловый) эфир 16,16-диметил-PG Рг„.

10,5 г 4 - карбоксибутилтрифенилфосфонийбромида вводят в раствор натрийдиметилсульфинилка рбанида, полученного из гидрида натрия (60%, 2,0 г) и 50 мл диметилсульфоксида, и смесь перемешивают 20 мин при температуре -25 С. Затем в этот реактив прикапывают раствор 2,8 г оптически активного лактола, полученный в примере 2, в

90 мл диметилсульфоксида. Смесь перемешивают 2 час при температуре 25 С, после чего разбавляют 30 мл бензола. Далее добавляют по ка плям раствор 64 r бисульфата натрия в 30 мл воды при охлаждении и перемешивании. Затем органический слой отделяют, промывают водой, высушивают и концентрируют в вакууме. Остаток хроматографируют на силикагеле, иопользуя в:качестве элюента смесь хлороформ — метанол (10: 1).

Получают 1,6 г соответствующего оптичеоки активного 11,15-бис- (тетрагидропиранилового) эфира формулы I.

Пример 4. 16,16-Диметил PG Р „формулы 1 (Где RI u Rg — метил).

К раствору 0,8 г эфира, полученного в примере 3, в 5,6 мл тетрагидрофурана приливают

18,6 мл 67%-ной водной уксусной кислоты и смесь нагревают 2 час до температуры .55 С, а затем концентрируют в вакууме (ниже 1 мм рт. ст). Остаточек растворяют в бензоле и хро439087

Предмет изобретения

Способ получения оптически активных соединений оощей формулы

R1 нн. г

ОН

20 где На1 — бром или хлор, и полученное соединение или выделяют, или тетрагидропирагде К, и R> — водород, мегил нли этил при нилоксигруппы омыляют в гидроксильные условии, что по меньшей мере один из симво- группы в случае, если Кз имеет иное значелов К и R2 не обозначает водород, 25 ние, чем водород.

Составитель В. Пастухова

Техред 3. Тараненко Корректор Н. Лебедева

Редактор 3. Горбунова

Заказ 99!4 Изд. № 749 Тираж 506 Подписное

ПНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и откргятий

Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4!5

Типография, пр. Сапунова, 2 матографир ют на силика геле (элюент— смесь хлороформ — метанол, 4: 1). Фракции, содержащие по,данным тонкослойной хроматографии требуемый продукт, объединяют и концентрируют, получая при этом 0,34 г соответствующего оптически активного соединения формулы 1. Масс-спектр триметилсилильного производного М+ — СНз, 655.4047. или рацематов этой структурной формулы, отл нч а ющи йся тем, что в оптически активном или рацемичеоком соединении общей формулы

5 где R> и R2 имеют вышеуказанные значения;

R3 — водород или тетрагидропиранил, восстанавливают лактоновую оксогруппу в гидроксильную группу, образующееся соединение алкилируют по Виттигу соединением общей формулы

Hal — (СН,), — СООН