Способ получения 6,11-дигидробензо/в,е/-тиепин-11-оновых соединений, рацематов или их оптических изомеров, или их солей

 

ОП ИСАЙ ИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Соеетскин

Соцмалмстйцескин

Ресиублик

< >646910 (61) Дополнительный к патенту (51) М. Кл. (22) Заявлено17.02.76 (21) 2323954/23-04

С.07 D 337/12

//А 61 К 3,1/55

1 (23) Приоритет . - (32) 18.02.75

1 аеударатаеннвй камнтет

СССР на делан нзееретеннй н аткритнй (31) 5503 16 (33) CUBA

Опубликовано05.02.79.Бюллетень № 5 (53) УДК 547.891..1.07 (088.8) Дата опубликования описания08.02.79 (72) Автор изобретения

Иностранец

Джек Экрелл (Великобритания) Иностранная фирма

Синтекс (10.С.А.), Инк" (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6,11-ДИГИДРОДИБЕНЭО-(Ъ, )ТИЕПИН-11-ОНОВЫХ СОЕДИНЕНИЙ, PAOENATOB

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ,Г бц СООВ (11), 6

Изобретение относится к способу по» лучения не описанных в литературе 6,11-днгидродибензо-(1э,е J-тиепин-1 1-оновых соединений общей формулы

О

И

5 г

СМООн ф

Rt

)О где Р1 — водород или метил, рацематов или их оптических изомеров, или их со-. лей, обладающих биологической активностью.

Известен способ получения карбоновых кислот путем гидролиза сложных ф ров (1).

Использование известной. реакции позволяет. получать новые 6,11-дигидродибензо- (Ь, е) -ти эпин-1 1-оновые соединения формуль ?, проявляющие фармакологическую активность.

Предлагаемый способ получения 6,11-цигидродибензо- (Ь, е1-тиепин-1 1-оновых

2 соединений формулы g, рацематов или оптических изомеров, или их солей, заключается в том, что эфир общей формульт

В где Ф имеет вышеуказанные значения;

R — алкил С„-С, подвергают гидролизу с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, оптического изомера или соли.

Гидролиз эфиров формулы и проводят в смеси воды с низшим алифатическим спиртом в присутствии оснований, таких как шелочь или карбонат натрия, при

ci температуре от 0 до 70 С. Наиболее предпочтительным является проведение гидролиза с помощью водно-метанольноб

ro раствора едкого кали при 20-30 С.

646910

»».3

Пример 1; 200 r нитротерефталевой кислоты растворяют в 1 л изопропанола, полученный раствор насыщают хлористым водородом и кипятят с обратным холодильником в течение трех дней. В течение этого времени хлористйй водород пропускают через раствор для сохранения его концентрации.

Реакционную смесь охлаждают, изопропанол выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 500 мл хлористого метилена, полученный раствор промывают

10%-ным водным карбонатом натрия, органический слой высушивают над сульфатом магния, удаляют растворитель в вакууме и получают 245 r (87,5%) диизопропилнитратерефталата в виде масла.

" -спектр (CHCO >в, Мацке ). 1724, 1542, 1350 cv, .

aXr» (CaC,, I d XXC): l,35 (6H, д.); 1,40 (6Н, д); 5 24 (1Н, 7 линий);

:5,27 (1Н, 7 линий); 7,71 (1Н, д.);

8,24 (1Н, дд.); 8,43 м.д. (1Н, д.).

5,1 г гидрида натрия медленно до,бавляют к охлажденному до -20 С расто

:вору 23,5 мл бензилмеркаптана в 10 мл

1 о диметилформамида, охлаждают до, -30 С, добавляют 53 г .диизопропилйитротере:фталата в 100 мл диметилформамида, оставляют на 1 ч при -30 С на 2 ч при 1 0 О С выливают B воду Осадок Отфильтровывают, промывают водой и высушивают, получая 77-92% сырого диизопропил-.

-(бензилтио)-терефталата, который после перекристаллизации иэ пентана плавится при 70-71 С.

Полученный сырой диизопропил-бензилтио)-терефталат кипятят в 500 мл метанола, 25 г едкого кали и 50 мл воды в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют, охлаждают, разбавляют водой и фильтрук>т через диатомйтовую землю (целит), фильтрат подкисляют 4 нсоляной кислотой, осадок отфильтровывают и высушивают в сушильном шкафу при 90-100 С, получая 45 г (87%) (бензилтио)-терефталевой кислоты, т.пл.

299-300 С.

100 r (бензилтио)-терефталевой кислоты обрабатывают 10 мл хлористого тионила и реакционную смесь килятят в течение 4 ч. После удаления избытка хлористого тионила в вакууме остаток суспендируют в гексане, твердый продукт отфильтровывают и получают 10,2 г (92%) (бензилтио)-терефталилхлорида, т.пл. 158 С.

10,2 r (бенэилтио)-терефталилхлори да в 100 мл хлористого метилена добавляют к раствору 14,75 r хлористого алю миния в 100 мл хлористого метилена, » содержащего 10,51 мл нитрометана.

Спустя 5 ч при 25 С и энергичном пеО ремешивании добавляют 16,5 мл насыщенного водного раствора хлористого

l натрия. Неорганические соли отфильтроУ

10 вывают, фильтрат выпаривают досуха, остаток смешивают с эфиром, фильтруют и получают 7 г (70,7%), 6,11-дигидродибензо-(п, е)-тиепин-1 1-он-3-карбонилхлорида, т,пл. 119-120 С.

Раствор 11 г 6, l l-дигидродибензо— (Ъ, е)-тиепин-1 1-он-3-карбонилхлорида в 100 мл хлористого метилена медленно добавляют к избыточному количеству диаэометана (получен из 20 г К -нитрозо- М-метилмочевины) s 200 мл эфи1 ра. Спустя 2 ч реакционную смесь концентрируют примерно до 50 мл путем удаления растворителя при кипении, за-тем охлаждают, фильтруют и получают

9,5 г (85%) З-диазоацетил-6,11-дигидродибензо-(Ъ, е) -тиепин-1 l-она, т.пл.

153 С (разл.).

Пример 2, 9,5 г 3-диаэоацетил-б,ll-дигидродибензо-(b,e)-тиепин-11 она суспендируют в 50О мл метанола, энергично перемешивают и кипятят 2 r бензоата серебра, суспендированные в 20 мл метанопа добавляют порциями по 2 мл в течение 40 мин. Реакционную смесь кипятят 15 ч охлаждают, растворитель удаляют в вакууме, хроматографируют остаток на 400 r силикагеля и получают 7 г метил-б, 11-дигидродибензо-(Ь,e)-тиепин-ll-он-3-ацетата, т.пл.

100-101 С (ф р).

По методике этого примера получают этнл-, пропил-, изопропил-, гексил-, попил- и доцедил-6,1 l-дигидродибензо- Ь,е-тиепин-ll-он-3-ацетат.

Пример 3. 7 r метил-б,ll-дигидродибензо- (, е) тиепин-1 1-он-3-ацетата перемешивают с 200 мл метанола и добавляют раствор 2 г едкого кали в

5 мл воды. Спусти 1 ч раствор фильтруют, фильтрат подкисляют 3 н. соляной кислотой и разбавляют 400 мл воды.

Осадок отфильтровывают, высушивают в о сушильном шкафу при 80 С и перекристаллизовывают из смеси бенэол-гексан, получая 5,6 r 6,11-дигидродибензо-(Ь,ej-тиецин-ll-oн-3-уксусной кислоты, т,пл. 154-155ОС.

646910

Подобным образом 6,11-дигидродибензо- Ь, ej -ти енин-1 1-он-3 -уксусную кислоту получают при замене метил-6,11-дигидродибензо-(Ь,е )-тиепин-1 1-он-3-ацетата на другие сложные эфиры, на- 3 пример, атил-, пропил-, изопропил- или гексил-6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-1 1-он-Ç-ацетат, Пример 4. Раствор 2,5 r 6,11-дигидродибензо-(b,å)-òиепин-11-он-З- 10

-карбонилхлорида в 30 мл хлористого метилена добавляют к раствору диазо- этана (получен из 20 г Я -этил- й-нито розомочевины) в 150 r эфира при -20 С, Реакционнуто емесь нагревают до комнат- ной температуры и большую часть растворителя удаляют током азота, затем фильтруют и получают 1,5 r 3-(cC-диазопропионил)-6, 1 1-дигидродибензо-(,е J° -тиепин-11-oíà, т.пл. 127оС (разл.).

1,1 г 3-(с4.-диазопропионил)-6,11. -дигидродибензо-(1,е -тиепин-11-.она, суспендированного в 3 мл коллидина, добавляют в смесь 5 мл бензилового спирта и 5 мл коллидина, поддерживаемую . при 170-175оС. Спустя 5 мин реакци. онную смесь охлаждают и растворитель отгоняют в вакууме, затем хроматографируют остаток на силикагеле и получа- ют 1 г бензил-(д }-2 -1(6,11-дигидродибензо )-(ф,e)-тиеппн-11-он-З-ил -пропионата в виде бесцветного масла.

ИК-спектр (CHCK, Ордс4кс ) 1735, 1640, 1600 см 1

ЯМР-спектр (СЭССЮ g, с1 TNC): 1,50 (3H, д.)ó 3,66 (1H, к); 4,0 (2Н, с.);

5э07 (2Нэ с) р 7э0-7р6 (6Нэ м.); 8э10 м.д. (1Н, дд.) (N+) 388.

Пр и м ер 5. К 4ггидридаиат- 4О рия (100%) в 600 мл N, N--диметилацетатамида в атмосфере азота добавляют 41 г метил-б,ll-дигидродибензо — (Ь, е f-тиепин-1 1-он-З-ацетата, перемешивают при комнатной температуре в течение ночи, быстро добавляют 20 г йодистого метила, перемешивают цри комнатной температуре в течение 15-20 мин и встряхивают со смесью 6 л насыщенного раствора хлористого натрия, 600 мл воды и 2 л этилацетата. Слои разделяют и органический слой промывают Зх х300 мл насыщенного раствора хлорис- того натрия. Промывной раствор после1 55 довательно экстрагируют 3х300 мл этилацетата. Этилацетатные экстракты объе- . диняют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха в вакууме с получением 46 r темно-желтого остатка, состоящего из метил-(сИ )-2-j6,11-дигидродибензо- fg, е) -тиепин-1 1-он-3-ил -пропионата. 71 r этого вещества фильтруют через 1 кг силикагеля, элюируют хлористым метиленом и смесью этилацетат — хлористый метилен (2:98).

Элюированные фракции, которые при тон- кослойной хроматографии показывают наличие метилированного продукта, объединяют и выпаривают досуха, получая 62r более чистого бледно-желтого порошка, состоящего из метил-(d E )-2- 6,11-дигидродибензо-(g,е)-тиепин-1 1--он-3-an)-пролионата, т,пл. 62,0-62,5 С (эфир).

ИК-спектр (KBt, Мм „ ),. 3600-2500

1740, 1640 см .

ЯМР- (C3COy р 8"ГМС): 1р74 (ЗНэ д.); 3,65 (ЗН, c);: 3,68 (1Н, к), 4,02 (2Н, c), 7,0-8,0 (6Н, м), 8,21 м.д. (1H, д ), 312 (N ).

Это вещество растворяют в смеси

1600 мл тетрагидрофурана и 800 мл воды.

К полученному раствору добавляют

180 мл 1 н.едкого натра, перемешивают 3 ч удаляют тетрагидрофуран в ваку уме и разбавляют 3 л воды. Разбавленный раствор экстрагируют 2х600 мл этилацетата, водный слой подкисляют

2 н.соляной кислотой; экстрагируют несколько раз хлористым метиленом,экстракты объединяют, высушивают над сульфатом натрия и выпаривают досуха. Остаток растворяют в 250 мл эфира и кристаллизуют. Кристаллы . отфильтровывают, промывают охлажденным льдом эфиром и:.отсасывают. Получают 40 г (ЙР ) -2- (о, 1 1-аигидродиоенео- (, е) -тиепин-1 1-ой-3-ил -пропионовой кислоты, т.пл. 114,5-115,5 С.

ИК-спектр (КВ р Омам): 3700—

2500, 1710, 1655 см 4.

ЯМР (СЭССЮ, 8 ): 1,47 (ЗН, д), 3,63 (1Н, к), 4,00 (2Н, с), 7„0-8,0(6Н, м), 8,12 м.д. (1Н, д). 298(М ).

При использовании других 3-сложных эфиров 6,1 1-яигидродибензо-(ф,е)-тиепин-1 1-он-3-уксусной кислоты, например этил-, пропил-, изоамил-, гексил-, нонил- или додецил-6,1 1-дигидродибензо- (ф,е)-тиепин-1 1-он-2-ацетата вместо метил-6, 1 1-дигидродибензо-g), е) -тиепин-11-он-3- ацетата получают (с31 )-2- j6, 1 1-дигидродибензо- Д», е) -тиепин-1 1-он-3-ил j-пропионовую кислоту.

Пример 6. 5 г (dC )-2-16,11-дигид род ибензо- (, е) -тиепин-1 1-он-36469

-ил -пропионовой кислоты растворяют в

50 мл бензола, содержашего 5 мл хлористого тионила и 3 капли диметилформамид@, и,перемешивают 1,5 ч. Реакци, онную смесь выпарив,ают, маслянистый остаток растворяют в 50 мл сухого бенэола и повторно выпаривают, получая маслянистый остаток, состояший из (сЫ)-2-» 6,1 1-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-он-3-ил -пропионилхлорида, который 10 растворяют в 250 мл ацетонитрила. K полученному раствору добавляют 10 мл .(3 )-1-фенилэтиламина и 6,5 мл три:этиламина, перемешивают 2 ч, выливают . в 750 мл воды и экстрагируют400 мл 13 этилацетата. Экстракт промывают 400 мл ,2 н.соляной кислоты, высушивают и вы- паривают, остаток хроматографируют на

400 r силикагеля, элюируя смесью бен зол»этилацетат (10:1), и получают 20

3,3 г менее полярного (6)-2- 6,11-дигидродибенэо-(ф, е )-тиепин-1 1-он-3— ил )-нронионил-() -1-фенилэтиламина, который после перекристаллизации из смеси этилацетат — гексан (1:2) плавит-, 2 ся при 162-163 С, I,oL j> +16,4-, 10 мг/ьщ, хлороформ), и 2,8г более полярного (А)-2- 6, 1 1-дигидродибензо-(Ь, е)—

-тиепин-1 1-он-3-ил j-пропионил-(6 ) -1-фенилэтиламида, который после пере,кристаллизации из смеси этилацетат-гекО сан (1:2) плавится при 170-171 С, (а ) -1,4 (10 мг/мл, хлороформ). 3 r (d.}-2- 6,11-дигидродибензо-(ф,е)-тиепин-1l-он-З-ил -пропионил-(6 )-фенилэтиламида в 93 мл концентрйроваииой соляной кислоты и 62 мл уксусной кислоты нагревают 8 ч при

870С, охлаждают, выливают в воду и эк страгируют 250 мл этилацетата. Экстракт промывают водой и экстра гируют 250 мл

0,5 М водного раствора карбоната натрия.

Зтилацетатный раствор, остающийся после экстракции карбонатом натрия, высушивают и выпаривают с получением 4>

1,06 г непрореагировввшего фенилэтиламида. Водный экстракт карбоната натрия подкисляют 500 мл 2 н. соланой кислоты и экстрагируют 350 мл этилацетата. Зтилацетатный экстракт высушивают и выпаривают, получая 1,34г остатка, состоящего из 2- 6,11-дигидроддбеддо-(Ь,е J-тиедид-1 1-дн-3-ид -пропионовой кислоты. 1,06 r фенилэтиламида растворяют в 45 мл концентрированной соляной кислоты и ЗО мл уксусной кислоты и нагревают в течение 14 ч при 85 С, затем обрабатывают реакци10 онную смесь, как указано выше, и получают 0,86 г остатка, состояшего из

2- 6, 1 1-дигидродибензо- ф,е)-тиепин-1 1

-он-3-ил -пропионовой кислоты, которую объединяют с 1,34 r полученной выше кислоты. Объединенные остатки (2,2 r) растворяют в 10 мл изопропанола и goбавляют 0,95 г 1-бензедрина. Раствор

О охлаждают до -10 С, оставляют на 4ч и фильтруют, получая 2,69 г:остатка, который встряхивают с 100 мл 2 н.соляной кислоты и 100 мл этилацетата.

Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают, 1,9 г остатка растворяют в 9 мл изопропанола, добавляют 0,86 г l-бензедрина, охлаждают до -10 С и оставляют на 2 ч.3а0 тем фильтруют, 2,53 г осадка встряхивают с 1GG мл 2 н.соляной кислоты и

100 мл этилацетата. Органический олой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая 1,8 r остатка, который растворяют в 8 мл изопропанола, затем добавляют 0,86 r 1-бенэедрина. Раствор охлаждают до

-10 С, оставляют на 2 ч,фильтруют, 2;46 r осадка встряхивают с 100 мл

2 н.соляной кислоты и 100 мл этилацетата. Органический слой отделяют, высушивают над сульфатом магния и выпаривают, получая 1,75 г остатка, который растворяют в 7 мл изопропанола, затем добавляют 0,83 r 1-6ензедрина. о

Раствор охлаждают до -10 С и оставляют на 16 ч, затем фильтруют, 2,4 г осадка встряхивают с 100 мл соляной кислоты и 100 мл этилацетата. Органический слой промывают, высушивают над сульфатом магния и выпаривают с получением 1,647 r (d)-2- j6,11-дигидродибензо- (ge -тиепин-1 1-он-3-ил -пронионовой кислоты,fd. ) 1 +37,2 (S мг/

/мл, хлороформ).

ЯМР (СБСЕ, 8): 1,48 (ЗН, д ), 3,68 (1Н, к), 4,01 (2Н; м), 7,0-6,6 (6Н, м), 8,15 м.д. (1Н, Р ). (М+) 298, 265, 253.

2,64 г (В )-2- 6,11-дигидродибензо— (b, e)-тиепин-1 1-он-3-ил -пропионил-(В )-1-фенилэтиламида растворщот в

21 мл уксусной кислоты и 11 мл уксусного ангидрида и добавляют в 4 порции за 1 ч к 9,25 г охлажденного до О С раствора нитрата натрия. о

Смесь перемешивают при О С в течение 5 ч и при комнатной температуре в течение 17 ч. К 250 мл воды добавляют 100 мл этилацетата и смесь пере1

9 : 64691 мешивают энергично в течение 1,5 ч, затем разбавляют 500 мл воды и экстрагируют 400 мл этилацетата. Органический экстракт промывают, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и остаток кипятят в течение 1 ч в 50 мл бензола. Бензольный раствор охлаждают, промывают 100 мл 0,5 М водного раствора карбоната натрия, высушивают над сульфатом магния, выпаривают и остаток 10 хроматографируют на 100 г силикагеля.

Пример 7. 300 мг 6,11-дигццродибензо-(Ъ,e)-тиепин-11-он-З-уксусной кислоты в 5 мл метанола титруют

1 н. метанопьным раствором едкого ка- 15 ли до появления бледно-оранжевого oK— рашивания. Окраска исчезает при добавлении 3 мг твердой 6,11-дигцдродибензо- )b,е)-тиепин-1 1-он-Зуксусной кислоты. Растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в 2 мл метано:ла, осаждают эфиром и получают.335 мг сырого 6, 1 1-дигидродибензо-g,е)-таепин-1 1-он-3-ацетата калия, который после перекристаллизации из изопропанола плавится при 206-220 С (разл.). о

Подобным образом другие соли, например аммониевую или натриевую соли 6,11-дигидродибензо-(,eg-тиепин-1 1-oí-3-уксусной кислоты, получают цри заме30 не едкого калия на гидроокись аммония или едкий натр.

П.р и м е р 8. 150 мг (М )-2— 6, 1 1-дигидродибензо- (ф,е)-тиепин-l 1-он-3-ил -пропионовой кислоты в 1 мл

33 метанола титруют 1 н..метанольным раст-. вором едкого кали до бледно-оранжевого окрашивания. Небольшое количество твердой (d Е )-2- 6,1 1-дигидродибензо-tQe)-тиепин-l l-oн-3-ил -пропионовой

4О кислоты добавляют до, обесцвечивания раствора. Растворитель отгоняют и до- . бавляют до обеспвечивания раствора.

Растворитель отгоняют и добавляют5 мл

45 толуола, толуольный раствор выпаривают досуха твердый остаток высушивают при о *

100 С в вакууме и получают 158 мг (сИ );2- 6, 1 l-дигидродибензо-tg,е)-тиепин-1 1-он-3-ил f-пропионата калия, разО 50 мягчающегося при 120 С и плавяшеroci при 145-155 С. Это твердое вещество расплавляют во влажном воздухе и вновь отверждают получая 175 мг дигидрата (И )-2- 6, 1 1-дигидродибензо-Гф е1-тиепин-1 1-он-3-ил ) -пропионата э 1О калия, т.пл. 88-90 С.

Подобно этому другие соли, например аммониевую или натриевую соли (dP. )0 10

-2- 6, 1 l -дигидродибензо- (tl, е )-тиепин-1 1-он-3-Ha)-пропионовой кислоты, получают при замене едкого кали на гидроокись аммония или едкий натр.

При использовании (с1 )- или E -изомера 2- 6, 1 1-дигидродибензо- (ф,е)-тиепин-1 1-он-3-ил ) -пропионовой кислоты и соответствующей щелочи получают калиевую, аммониевую и натриевую соли указанных кислот.

Пример 9. 300 мг 6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-11-он-З-уксусной кислоты растворяют в избытке 1 н. едкого патра и полученный раствор буферируют 0,3 r хлористого аммония. Ву ферированный раствор добавляют к раствору 200 мг карбоната кальция в 1 н. соляной кислоте. Осадок отфильтровывают и последовательно промывают водой, диметоксиэтаном и эфиром, получая

180 мг 6,11-дигидропибензо-tb,ej-тиепин-11-он-3-ацетата кальция,"т;пл. 220225 С (разл.), размягчение при 250 С.

Аналогичным образом получают 6,11-;цигидродибензо-ф, е1-тиепин-1 1-он-3-ацетат магния, используя карбонат магния, П.р и м е р 10. 175 мг (df )-2— 6, 1 1-дигидродибензо- fb, å) -òèåïèí-1 1-(°-он-3-ил )-пропионовой кислоты и 5 мл метанола титруют 1 н. метанольным раствором едкого калия до бледно-оранжевоIo окрашивания. Пуи добавлении 3 мг

"Taepao@ (М )-2- f6,10-дигидродибензо— (),е )-тиепин-1 1-он-3-ил -пропионовой кислоты окраска исчезает. Получают раствор, содержащий (86 )-2- 6, 11-дигидродибензо-(Ь, е)-тиецин-1 1-он-3-ил )-про- пионат калия. Раствор 40 мг карбоната кальция в минимальном количестве 1 н. соляной кислоты буферируют 10 мг твеьдого хлористого аммония добавляют 5 мл воды, буферированный раствор добавляют к раствору (Ы6 )-2- . 6,11-дигидродибейзо-(ф, е j-тиепин-1 1-он-3-илj -пропионата калия, осадок отсасывают, промывают водой и высушивают при комнатной температуре, получая 160 мг (сИ )2 6,11-дигидродибензо-(ф,е)-тиепии-1 1-он-3-ил -пропионата кальция, разо мягчающегося при 150 С и плавящегося при 160-165 С.

О

А. ..ы .бр-. -, ó. ° (d )-2- 6, 1 l-дигидродибензо(ф,е)-тиепин-!

-1 1-он-3-ил)-пропиоиата магния при использовании карбоната магния.

При ccnnoonn ooa (d )- или (Р )-изомера 2- 6,11-дигидродибензо-(ф,е)64691

-тиепин-11-он-3-Ha)-пропионовой кислоты получают соответствуюшую кальциевую и магниевую соли.

Пример 11. 200 мг 6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-1 1-он-3-уксусной кислоты в 1 мл метанола титруют 1 и,метанольным раствором едкого

- кали до бледно-оранжевого окрашивания.

Добавляют небольшое количество твердой

6,1.1-дигидродибензо-(Ь,е) -тиепин-11- >о

-ви-.3-уксусной кислоты до обесцвечиваыия раствора. Растворитель отгонаот и остаток растворяют в 5 мл воды, полученный водный раствор 6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-l 1-он-3-ацетата ка 1$ лия добавляют к раствору 150 мг тригидрата нитрата меди в 5 мл воды. Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе с получением 200мг

6,1 1-дигидродибензо-(ф,е) -тиепин-1 1-чу-3-ацетата меди, спекающегося при

139-140 С, т.пл., 155-160 С.

П р и,м е р 12. 200 мг (dC )- бт 1 1-д в".тир од и бенно-1о, е) -ти ее ни-1 1-он-.3-ил -пропионовой кислоты в 1 мл метанола титруют 1 н. метанольным раствором едкого кали до бледно-оранжевого окрашивания. Небольшое количество твердой (d< )-2.- 6,11-дитидродибензо-(Ъ,е)-тиепии-Х 1-он:-3-ил I-пропионо- .,® вой кислоты добавляют до обеспечивания раствора. Растворитель отгонжот и остаток растворяют в 5 мл воды, полученный реотвор (61)-2 $6,11-днтидтродибензо-ф,е)-тиепин-11-он-3-ил -пропионата калия добавляют к раствору 150 мл тригидрата ийтрата меди в 5 мл воды.

Осадок отсасывают, промывают водой и высушивают на воздухе с получением

200 мг (бд )-2- 6,11-дигидродибензо» 40

-ф, е -тиепин-1 1-оН-3-ил )-пропионата меди, спекающегося при 140 С и плавящегося при 160-165оС

Подобным )образом при исполь. -)овании (о )- или (< )-изомера 2-)6,11-дигид- 45 родибензо- Ц, е)-тиепин-1 1-он-3-ил . -пропионовой кислоты получают соответ» .ствуюшую медную солье

Пример 13. 200 мг 6,11-дигидродибензо-(,е)-тиепин-1 1-он-3-ygсусной кислоты в 15 мл горячего бензола обрабатывают 60 мг изонропиламина. Раствор охлаждают до комнатной температуры и продукт отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают. Получают 217 мг 6,11-дигидродибензо-tb,eg

-тиепин-11-он-3-ацетата изопропиламмония, т.пл. 147-148 С.

Аналогично получают другие соли, например соли аминов, таких. как диэтиламин, этиламин, пиперидин, трометамин, холин и кофеин, и 6,11«дигидродибензо- (о,е)-тиепин-1 1-он-3-уксусной кислоTbI

Пример 14. 193 мг (dE )-2;- 6,11-дигидродибензо-)b,е) тиепин-11-он-3-ил -пропионовой кислоты s 10 мл бензола обрабатывают 60 мг пиперидина.

Полученный раствор оставляют на 1 ч, кристаллы отфильтровывают, промывают эфиром и высушивают на воздухе с по чением 183 мг пиперидиний-(cfK )-26Ä 1-дигидродибензо-(g,е j-тиепин»1 1-он-3-ил - пропионата, образец которого после перекристаллизации из бензола плавится при 140-141 С. Подобным обо разом получают другие соли аминов, например изопропиламина, диэтиламина, этаноламина, трометамина, холина, кофеина, и (М )-2- 6,11-дигидродибензо-Ib,е -тиепин-1 1-он-3-HaII -пропионовой кислоты.

При использовании -(Ю )- или (8 )изомера 2- 6,11-дигидродибензо-(Ь,е)-тиепин-1 1-он-3-ил -пропионовой кисло ты;и амина, например пиперидииа, изопропиламина, диэтиламина, этаноламина, трометамина, холина и кофеина, получают соответствующие соли аминов.

Формула изобретения

1. Способ получения 6,11-дигидродибензо- Ib,е)-тиепин-1 1-оновых соединений обшей формулы

ll . "

OMCOOH i где Р.) - водород или метил, рацематов или их оптических изомеров, или их солей,отличающийся тем,что эфир общей формулы

О

II

ЩСООК

1 I

13 6469 где R имеет вышеуказанное значение;

Я - алкил С„,-C„, подвергают гидролизу с последуюшим выделением целевого продукта в виде рапемата, оптического изо- мера или соли. 5

10 . 14

Источники информации, принять1е so внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии, М., Химия, 1968, с. 365.

Составитель Т. Левашова

Редактор Т. Шарганова Техред Ю. Ниймет Корректор А. Власенко

Заказ 174/51 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4