Способ получения алкилпроизводных простановой кислоты
О П И С- А 1 1 И Союз Советских Социалистических Республик К3ОБРЕТЕ Н ИЯ И ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту(22) Заявлено12.04.74 (21) 2018864/23-04 (23) Приоритет - (32) 16.04.73 2 (51) М. Кл, С 07 С 177/00 (31) 35 1 38 2 Государственный комитет СССР по делам иэооретений и открытий (331 США Опубликовано25.02. 79 Бюллетень Ль 7 Дата опубликования описания 29.02.79 (53) УДК 547.514. .7l.07 (088.8) Ин ос гранды Недумпарамбил Абрахам Абрахам (Индия), изоб етення р Джехан Фрэмроз Бэгли и Тибор Богри (Канада) Иностранная фирма "Американ Хоум Продактс Корпорейшин" (США ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АЛКИЛПРОИЗВОДНЫХ ПРОСТАНОВОЙ кислоты! ФР У L-СНа (и), где L — радикал А формулы Изобретение относится к способу получения новых алкилпроизводных простановой кислоты общей формулы Х Y „, СН,— Z-(СН,) СООТГ, И, С,CR. R -(СН )„СН С Н НО В, 2 где tYl — целое число от 0 до 2, и — целое число от. 2 до 5, Х и У вместе оксогруппа, или Х вЂ” оксигруппа и У вЂ” водород, И 2 — радикал -(СН )>-, цис Н=СНСН или цис CH CH С R1 — водород или низший алкил и Rg ю Ry H R4 каждый водород или низший алкил при условии, что по меньшей 20 мере один из 1т2, R или 1т4 — низший алкил и по меньшей мере один из 1, Р или Rg — водород, обладающих фармакологической активностью. Известны способы получения разнообразных производных простановой кислоты, в том числе 9, 15-диоксипрост-13-eновой кислоты jl), а также их алкил производных j2), включающие стадии конденсации, восстановления, алкилирования. Однако отсутствуют какие-либо сведения о способах получения соединений общей формулы Т обладающих ценными свойствами. Целью изобретения является расширение ассортимента производных простановой кислоты, обладающих свойствами полезными в медицинской практике. Способ заключается в том, что альдегид о млы где К вЂ” низший "....с, обрабатывают реагептом Вит:.та формулы (АВкО) 2РОСН СОС „: -,. 2, ". .-, Соединение формулы IV конденсируют с производным малонового эфира формулы где А к — алкил CI-С,, Я4 и q имеют вышеуказанные значения, в присутствии гnllpngB щелочного металла, предпочтительно гидрида натрия, в апротонном растворителе, предпочтительно димет-5 оксиэтане или диметилформамиде, или метилкетоном СН5С0 9 где >>-СЧР4(СН21п-СН в присутствии органического основания, на« пример пиперидина,й «метилпиперидина или К,M --диметилпиперазина,при температуре 20-100 С, предпочтительно 60-80 С, в течение 2-30 час, получают соединение формулы 1 СН CHCOCR R (СН ) СН3 П1 15 обрабатывают металлборгидридом, предпочтительно, боргидридом натрия, в инертном растворителе, например, метаноле или тетрагидрофуране, с получением соединения формулы IV в виде смеси эпимеров. Эпимеры получают из асимметрического СО ОВ. СНСН вЂ” 2 (CH СООВ. V г 2 1Il 1 СООТГ. где R и p,„- - каждый низший алкип, а и m имеют вышеуказанные значении, в присутствии основания, если нужно оксигруппа соединения формулы IV может быть защищена, защита осуществляется путем реакции указанного соединения формулы IV с соответствующим реагентом для защиты гидроксигруппы с получением соединения формулы l×, в котором К является подходящим радикалом для защиты гидроксигруппы, например, ТГП, TMCÄ или трет.бутилом. Конденсация прэводится в присутствии подходящего основания, предпочтительно алкоголята щелочного металла, например метилата натрия, путем нагревания смеси примерно эквивалентных количеств соединения формулы IV и триэфира У при 80-150 С, предпочтительно при 100-140 С, в течение от 30 мин до 6 час, предпочтительно 1-3 час, затем реакционную смесь охлаждают, нейтрализуют, например, уксусной и экстрагируют водонесмешиваюшимся растворителем, например, диэтиловым эфиром, после выпаривания экстракта и очистки остатка хроматографией на силикагеле получают циклопентанонтриэфир формулыЧ1, если гидроксигруппа защищена подходящей защищаемой группой, указанную группу извлекают агентом, эффективным для этой операции, в предпочтительном варианте, защищаемая группа тетрагидрэпиран-2-ил извлекают путем обработки полученногэ циклопентанонтриэфира формулы L — СН=СН-C— - Ca. К вЂ” (Сн 1 сн з ак зу/ В, О R 25 центра углерода, к которому присоединен вторичный спирт. На этой стадии смесь эпимеров не нуждается в разделении. Если нужно получить соединение фор- 30 мулы IV, в которой L --радикалА,ай в низший алкил, то соединение формулы Ш в которой Ь вЂ” радикал А или В, обрабатывают магнийгалоидалкилом. Добавление магнийгалоидалкила к сое- 55 динению формулы 1П проводится согласно условиям проведения реакции Гриньяра. Целесообразными условиями для добавления являются эфир или тетрагидрофуран в качестве растворителя, время реакции от 5 мин до 6 час, а температура -80-25 С, предпочтительно -70 — 40 С. Также, подходящим способом получения соединения формулы IV где L — радикал А, R — низший алкил, R — водород,15 а Я4 — водород или низший алкил и R7— водород, является обработка альдегида формулы 1 — СНО, где 1 — радикал А, метилкетон формулы СНОСОК, где — низший алкил, в присутствии основания с получением формулы О СООТГ 5 СН вЂ” 7 — (СН 1)1 СООТГ 1 сн=сн-с-са, ь — (сн 1 сн у 3 % 2 11 3 R. О В. (я тетрагидропиран-2-ил ) кислотой, например, соляной, водной уксусной или предпочтительно -толуэлсульфоновэй в инертном растворителе в присутствии воды, предпочтительно метанол/вода (9:1), затем циклопентанонтриэфирЧ? o6pa6a вают гидроокисью щелочного металла в L-CH =CH — COl2 1Vn. с последующей обработкой последнего под55 ходящим магнийгалоидалкилом, у которого часть алкила является CHQ>R4-(СН )„СН, где R>, R4 и q имеют вышеуказанйые значения. 649311 присутствии воды с получением соответствующего соединения формулы I, в которой п1, П, Е, Р, К и имеют вышеуказанные значения, Х и У вместе — оксо, а 1 1 — водород, предпочтительно эту реакцию проводят путем нагревания смеси циклопентанонтриэфира с гидроокисью щелочного металла, предпочтительно гидроокисью натрия или калия, в присутствии воды при температуре кипения с обратным холодильником от 15 мин до 6 час, предпочтительно 13 час, при нейтрализации реакционной смеси кислотой, например 2 н. НСО, экстрагировании водонесмешивающимся растворителем, например, ди15 этилэфиром, и извлечении экстракта получают эпимерную смесь соединения формулы I если желательно, эпимеры можно разделить на этой стадии хроматографией на силикагеле далее, если желательно, последнее соединение этерифицируют с низшим алканолом, содержащим 1-3 атома углерода, например, метанолом, этанолом или пропанолом, в присутствии кислоты, например, серной, соляной или пред25 почтительно перуксусной, с получением соответствующего сложного эфира соединения формулы I Пример 1. 3,3-Диметил-2-оксогептилфосфонат. 14,88 г диметилметилфосфоната растворяют в 34 мл сухого тетрагидрофурана (ТТФ) в атмосфере азота. Раствор охлаждают до -78 С. В течение часа очень о медленно добавляют 7,68 г (52 мл) 2,3 М раствора бутиллития. Затем смесь перемешивают при -78 С 15 мин. Расто вор 6,32 г метилового эфира 2,2-диметипоксановой кислоты в сухом ТГФ (16 мл) добавляют к холодному раствору в течение часа. Смесь перемешивают 30 мин, затем выстаивают до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют эфиром. Добавляют 30 мл 10/-ной соляной кислоты и реакционную смесь хорошо взбалтывают. Отделяют органическую фазу и несколько раз промывают водой, сушат над MgGOg и извлекают растворитель. Остаток перегоняют в вакууме, 50 т.кип, 110-120 С/0,1 мм рт.ст. Выход 64%. ИК-спектр: д„пленки 1700, 1250, 1020 см С Пример 2. Диметиловый эфир-2-фо рм илцикл опропан-l, 1-дикарбо кс ила та, Названное соединение получают согласно способу описанному выше, с применением диэтил-2-формилциклопропан-l, 1-дикарбоксилата из акролеина, но с использова» нием эквивалентных количеств диметилброммалоната и метанола вместо диэтилброммалоната и этанола, соответственно, выход 45%. ЯМР (CI) СЕд ): б 1,98 (iV), 2H)з 280 (mþ lH) ° Зе79 (5 в 6Н)и 8,82 (d, g =4 ср 5 1Н), Пример 3. Диэтиловый эфир транс-2- (4,4-диме тил-3-о ксо-1-о ктенил )-ц икло и ропан-l, 1-дика рбо кс илата. К суспензии 0,46 г 50%-ного гидрида натрия (промытого гексаном) в диметилформамиде (ДМФ) добавляют в течение 30 мин раствор 2,75 г диметил-3,3-диметил-2-оксогептил фосфоната в 15 мл ДМФ. Смесь перемешивают и охлаждают ледяной водой. Добавляют в течение 20 мин раствор 2,14 г диэтил-2-формилциклопропан-l, l-дикарбоксилата в 15 мл ДМФ. Реакционную смесь нагревают при 5560 С и перемешивают 45 мин. Смесь затем охлаждают в ледяной ванне и нейтрализуют уксусной кислотой. Реакционную смесь выливают в 4-х кратный объем воды и полученный маслянистый осадок экстрагируют эфиром. Экстракт промывают водой, сушат над И agGOg и концентрируют. Остаток растворяют в смеси этилацегаг/бензол (1:9 ) и расгвор пропускают через колонку с силикагелем (148 г). Элюаг конценгрируюг, выход 70%. ИКспектр: g пленка 1725, 1680, 1620 см, ЯМР (СОСО ): 8 0,88 (t, ЗН), 4-,27 (4Н ), 6,5, 6,68 и 7,39 (tTl, 2Н ), УФ: ECOH макс, 242 пм (= 7500). Подобным же образом, заменяя димегиловый эфир 3,3-димегил-2-оксогепгилфосфонага на эквиваленгное количество димегилового эфира 3-мегил-2-оксогепгилфосфонага (r.ïë. 112-115 C/0,2 мм рг.сг.), полученного из мегилового эфира 2-мегилгексановой кислоты или хлорида 2-мегилгексановой кислогы, получают диэгилгранс-2-(4-метил-3-оксо-1-окгенил)-циклопропан-l,l-дикарбоксилаг, выход 67%, ИК-cneKrp: g пленки макс. 1725, L680, 1665, 1620 см 1. ЯМР (CDCP@ ) 8 4,19 (q, = 7,4Н), 6,32 (d,f = 5,2Н). Подобнйм образом, заменяя димегило» вый эфир 3,3-димегил-2-оксогепгилфосфонаг на эквивалентное количество димегилового эфира 2-оксогепгилфосфонага, получают диэгиловый эфир транс-2-(3-оксо-1-ок ген ил ) -цикл опропан-l, 1-дика рб оксилага, т.пл. 153-154ОС/0,7 мм рт.сг. выход 70%. Пример 4. Йиэгиловый эфир транс-2-(3-гидрокси-4,4-диме г ил«l-окганил)-циклопропан-l, l-дикарбоксилага. 649311 0,19 r Боргидрата натрия добавляют к раствору 1,62 г диэтил-транс-2-(4,4-диме гил-3-оксо-1-октенил )-циклопропан-l,l-дикарбоксилата в 2,5 мл эганола при 0-5 С. Затем нейтрализуют уксусной 5 кислотой, разбавляют эфиром и промывают Bo of1 Эфирную фаз У сушат над М а 504 и концентрируют. Остаток растворяют в этилацегате/бензоле (1:9) и раствор пропускают через колэнку с силикагелем (50 г), элюаг концентрируют, выход 98%. ИК-спектр: g пленки 3500, 1706 см. ЯМР (CD С Og ) 62,6 (m, 1Н ), 3,78 (М, 1Н), 4,21 (с(, 4Н), 5,28 (, IH), 59 (g IH) Пример 5. Диэгиловый эфир транс-2-(гидрэкси 3-метил-l»октенил )— -циклопрэпан-l, 1-дикарбоксила та. Раствор йодида мегилмагния, полученного из 24-,31 r магниевых стружек и 157 г метилйодида в 1000 мл эфира, охлаждают дэ -7G С, 124,2 г Диэгило -rpaHс-2-(3-оксо-1-окгенил )-циклэпропан-l,l-дикарбэксилага в 600 мл эфира медленно добавляют к раствору, гщагель25 но следя, чтобы температура не превышала - 45 С. Смесь перемешивается . 5 мин при температуре or -50 до -45оC. Медленно добавляют водный насыщенный расгвор N H4CO, при этом температура реакцион30 ной смеси поддерживается ниже 55 С. Смесь разбавляют водой и эксграгируюг 1500 мл эфира, Эфирный слой промывают 2 раза на35 сыщенным раствором И aCL, затем 2 раза 10%-ным раствором гиосульфага натрия, затем снова насыщенным раствором МаСР, сушаr над Й а 504 и концентрируют, получают масло желто»зеленого цве<а та. Масло растворяют в этилацегаге/бензоле (3:17) и пропускают через колонку с силикагелем, элюаг концентрируют. ЯМР (cUcc>) 5 0,88 (ь.P — 5, Зн), 2,45 (Q, 2Н). 4 13 (Q, 2Н), 5,14 (2 к Д, 45 P — 16,8, 1H), 5,72 (g f - 16,1Н), выход 63% Пример 6. Диэтилэвый эфир транс-2-(3 -ге тра гидр оп иран-2-ил эк си )— -З-метил-l-октенил-циклопропан-l, 1-дика рбокс ила г. Раствор 22,4 г диэгилового эфира транс-2- (3 - гидр окс и-3-ме гил-1-ок ген ил )-циклопропан-l, l-дикарбоксилата, 80 мл дигидропирана (после перегонки над натрием) и 300 мл моногидрата голуолсульфоновой кислоты выстаивают при комнатно : температуре 30 мин. После добавления нескольких мл 10%-ного N а CG смесь экстрагируют эфиром. Экстракт эфира промывается водой, сушат над Ма 90 и выпаривают. Остаток очищают хроматографией на силикагеле ЯМР (CDСEg ) б 0,87 (t, ЗН), 2 48 (rn, 1Н), 4 6 (1Н), 5 5 (пт, 2Н), выход 83%. Пример 7. Триметилэвый эфир цис-3-геп ген-l, 1-7-трика рб окс ила та 39,6 Диметилмалоната медленно добавляют при охлаждении и перемешивании к раствору 6,9 r натрия, растворенного в 100 мл абсолютного метанола, и смесь перемешивают 15 мин. По каплям добавляют 65,7 г метил-цис-7-бром-5-гептеноата. Смесь нагревают с обратным холодильником в течение часа, охлаждают и разбавляют водой. Смесь экстрагируют эфиром. Экстракты сушат над N a>@04 концентрируют, остаток перегоняют при о пониженном давлении с т.кип. 140-150 C/ /0,7 мм рг.ст., выход 68%. Пример 8. Триэтиловый эфир цис-4-гептен-l, 1 — 7-трикарбоксилат. Трифенилфосфоний бромид бутановой о кислоты г,пл. 245-246 С получают путем обработки 100 г g -бромбутановой кислоты трифенилфосфином в бензоле (630 мл) при кипячении с обратным холодильником 16 час, и рекристаллизации полученного осадка из этанола. 19,46 г Гидрата натрия растворяют в диметилсульфэксиде (404 мл) при нагревании до 70-80 С в атмосфере азота. о Затем раствор охлаждают до 15-20 С. Добавляют раствор 86,99 г трифенилфосфиний бромида бутановой кислоты в димегилсульфоксиде. Смесь перемешивают при 20 С 5 мин, затем по каплям обрабагыа ваегся 39,7 r диэгилового эфира 2-формилэтил-малоновой кислоты в течение 20 мин. Смесь перемешивают при комнатной температуре 25 ч и затем охлаждают до 10-20 С и подкисляют 60 мл уксусной кислоты до рН 6. Реакционную смесь выливают в 2,5 л ледяной воды. После экстрагирования эфиром водяной слой подкисляюг концентрированной соляной кислотой до рН 3 и экстрагируют эфиром. Экстракты эфира объединяют и промывают водой, затем экстрагируюг 10%-ным расг» вором И а СО (3 к 200 мл). Водный pacrBQp экстрактов карбоната натрия промыва юг эфиром и подкисляют концентрированной HCO до рН 5. Кисль|й раствор экстрагируют эфиром. Эфирные экстракты промывают водой, сушат и концентрируют досуха, 649311 10 получают 1, l-диэтил-цис-4-гептен-l, 1,7-трикарбоксилата. 21,4 r полученного продукта 214 мл абсолютного этанола нагревают с обратным холодильником с 0,214 г д -голуолсульфоновой кислотой в течение 20час. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь обрабатывают 4 мл пиридина и затем разбавляют водой (750 мл). Смесь экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой, сушат над M(804 и концентрируют,пленки макс, 1735 см, выход 4-0%. Пример 9. Димегиловый эфир цис, транс-3-(6-карбометокси-2-гексенил)— -4-(3-гидрокси-4,4-диметил-l-октенил )-2-оксо-l, 3-циклопе ига ндикарб оксила га. К раствору 1,36 r гримегил цис-3-гептен-1,1,7-трикарбоксилага в 3 мл метанола добавляют раствор мегилата наг- 2О рия (из 0,126 г натрия и 6 мл абсолютного метанола). Смесь нагревают до 80 С, постепенно добавляют раствор 1,7г о димегил транс-(4,4-диметил-3-,гидрокси-l-окгенил)-циклопропан-l, 1-дикарбокси25 лага, полученную смесь перемешивают 15 мин. Метанол удаляют перегонкой в вакууме. Остаток нагревают до 100 С о 45 мин. Затем смесь охлаждают на ледя30 ной бане и нейтрализуют уксусной кислотой. Затем смесь эксграгируют эфиром. Экстракт сушат над М ay&04 и концентрируют. Остаток растворяют в эгилацегате /бенз оле (1: 4 ) и раствор пропускаю г 35 через колонку с силикагелем, получают выше названное соединение, ЯМР (С13СР ) Я 0,88 (3 х и), 9Н), 3,68«3 8 (3x щ 9Н ), 5, 5 (2 х п, 4Н ), выход 40%. Пример 10. Диэтиловый эфир транс-3-(6-карбоэтокси-2-гексенил )-4-(3-гидрокси-3-метил-1-октенил )-2-оксо-l,3-циклопентадикарбоксилата. К смеси 20,4 г диэтил=транс-2 3-1(теграгидропиран-2-ил)-окси) 3 -мегил45 -l-октенил)-цикл оп ропан-l, 1-дика рбокс илата и 15,08 г триэтил-цис-3-гептен-1,1,7-трикарбоксилата добавляют раствор 1,27 г натрия и 50 мл метанола при комнатной температуре. Метанол извлекают при пониженном давлении. Остаток нагревается при 135-140 С в течение часа о при пониженном давлении. Добавляют насышенный раствор К аСЕ и смесь нейтрализуют уксусной кислотой, эксграгируют эфиром. Экстракт сушат над No<50@ и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетат/бензол (1:4) пропускают через колонку с силикагелем, получают диэтиловый эфир цис-транс-3-(6-карбоэтокси-2 гексенил )-4-(3 — 1(теграгидропиран-2-ел)-окси) -3 мегил-1-окгенил3 -2-оксо-1,3-циклопентадикарбоксилата> выод 63 " -спектр <"с ЪР E = 13,400 (в присутствии Я аОН). 10,5 г соединения в 80 ь л смеси метанол/вода (9:1) и 1,0 г моногидрата И -голуолсульфоновой кислоты оставляют при комнатной гемперагуре на 15 мин затем нейтрализуют водным К аНСС1. Меганол выпариваюг и посл2 добавления насыщенной N aC3 смесь эксграгируют эфиром. Эфирный слой сушат Я aZG 04. Расгворитель выпаривают, остаток хроматографируюг на силикагеле, выход 53 /о. ЯМР (CI3CEg ): 5 0,84 (г,, Š— 6,3н), 1,22 (2хгП, 6Н), 4,16 (m, 6Н), 5,35 (m, 2Н), 5,56 (m, 2Н). Использование диэгилового эфира транс-2-) 3- 1(геграгидропиран-2-ил)-ozcIIj 3-метил-l,l-окгенил)-циклопропан-l,l-дикарбоксилата и гриэгилового эфира нафган-1,1,7-грикарбоксилата дает диэтиловый эфир транс 3-(6-карбоэтоксигексанил)-4-(3-гидрокси 3-метил 1-октенил)-2-оксо-1,3-циклопенгадикарбоксилата. ИК-спектр: g< пленки 350Q, 1725 см. ЯМР (CDCCg ) 5 0 88 (t, 3Н), 4,17 (m, 611}, 5,64 (N, 2Н) через промежуточный диэгиловый эфир транс-3-(6-ка рб оэ г окс игек сан ил ) -4-(3- ((ге г рагидропиран-2-ил )-оксHJ«3 метил-2-окгенил -2-оксо-1,3-циклопенгадикарбоксила-га, выход 6l 4. ИК-спектр: „,хц пленки 1730 см С Использование диэтилового эфира гранс-2-) 3 — ((теграгидр опиран-2-ил )-окси) 4-метил-l-окгенил)-циклопропан-l, l-,дикарбоксилата и гриэгилового эфира цис-3-гептен-l, 1,7-трикарбоксилата дает ди эгил-цис, транс-3-(6-карбэтокси-2-гексенил)-4-(3-гидрокси-4-мнил 1-октенил)-2-оксо-1,3-циклопентади .арбоксилата, выход 58 / ИК-спектр g qq пленки 3500 см, УФ-спектр А> о 291 n m (C = 13,600) в присутствии основания (М аОН). Использование диэтилового эфира транс-2-(3-((геграгидропиран-2-ил )-окси) 3-метил-1-окгенил -циклопропан-l,l-дикарбоксилата и триэтил цис-4-гепген-l, 1,7-трикарбоксилага, дает диэгил-цис, транс-3-(6-карб оэгокси-3-т ексенил )-4- (3-гидр окс и-3-ме тил-1-октенил )-2-оксо-1,3-циклопентандикарбоксилат, ЯМР (CSCOTS ) э 0.89 (t, Е = 5, 3H) 1,13 до 1,4 (щ. 6Н);. .,33 (2Н, в), 649311 4.,2 (m, 2Н), 5,4 (m, 2Н), 5,65 (rn, 2Н), выход 50%. Пример 11. Транс, цис-7-(2-(3-кидрокси-3-метил-1-октенип)-(5-оксоциклопентил)-5-гептеновая кислота. 11,2 диэтил-цис, транс-3-(6-карбэтокси-2-гексецил)-4«(3-гидрокси-3-метил-1-октенил)-2-оксо-1,3-циклопенгандикарбоксилата, нагревают с обратным холодильником в течение часа в растворе 13,4 гидроокиси натрия в 80 мл воды и 110 мл метанола. Смесь охлаждают, подкисляют 2 н. раствором HCK до рН 5, разбавляют насыщенным раствором хпори15 да натрия и экстрагируют эфиром. Экстракт эфира сушат М а 25 04 и концентрируют, Продукт очищают хроматографией на силикагеле, получают вышеуказанное соединение, выход 40%. ИК-спектр: II СНС0,ид кс 3580, 1740, 1720 см ЯМР (СОСО ) б 0,88 (t, Е = 5,3Н), 1,28 (Q, ЗН), 5,3-5,75 (m, 4Н), 6,3 (2 х5 2Н), Пример 12. По методу, описанному в примере 11, используя подходящий циклопенганонгриэфир формупыЧ1, получают другие соединения формулы 1, в которой X и У вместе - оксо и К,(- водород. Например, применение диэтип-транс 330 -(6-ка рбоксигексанил )-4-(3-гидрокси-3«метил 1-окгенил)-2-оксо-1, 3-циклопенгандикарбоксилата, дает транс-7-(2-(3-г идрокси-3-ме гил-1-ок ген ил ) -5-окс оцикпопенти+ гепгеновую кислоту, выход 42%. о 35 ЯМР (CDCOg ) Я 0,88 (t, 3H), 5,52 (ltd, 2Н), 6,6 (широкий синглег, 2Н,. Применяя диэтиповый эфир цис,гранс-3- (6-ка рбоэтокс и- 2-гексенил-4-(3 -гидр о окс и«4-ме тип-1-октен ил ) -2-оксо-1, 3-циклопентандикарбоксипага получают транс, цис-7- j2-(3 «гидрокси-4-метил 1-октенип)-5-оксоциклопенгил) -5-гептеновую кисловыход 38%. ИК-спектр: g пленки макс, 3450, 1725, 1710 см 1. Применение диэтилового эфира цис, транс-3-(6-карбоэтокси 3-гексенил)-4-(3-гидрокси-3-метил-1-окгенип)-2-1,З-циклопенгандикарбоксилага, дает транс, 50 цис-7- j2-(3-гидрокси-3-метил-1-октенил)-5-оксоциклопентип -4-гептеновую кислоту, выход 35%. ИК-спектр: пленки макс. 3620, 3000, 1740, 1720 см 1. ЯМР (CD С0 ) Б 0,89 (г, е — 5,5Н ), 2,4 (4Н), 5,4 (tran, 2Н), 5,65 (m, 2Н), 5,9 (широкий синглег, 2Н). Применение димегипового эфира цис, транс-3-(6-карбометокси-2-гексенип)-4-(3-гидрокси-4,4-диметил-1-октенип)-2-оксо-1, З-циклопентадикарбоксилата, дает транс, цис-7-$2-(З-гидрокси-4,4-диметил-1-октенил)-5-оксоциклопентил -5-гептеновую кислоту, выход 4-0%. ИКспектр: / пленки макс. 3400-300, 173, 1710 см . ЯМР (CDCOg ) 5 0,85 (m, 9Н), 3,9 (m, 1Н), 5,42 (щ, 2Н), 5,68 (m, 2Н), 6,75 (широкий синглег, 2Н). Пример 13. Метиловый эфир транс, цис-7-(2- (3-гидрокс и-4, 4-диме гип-1-ок ген ил )-5-оксо-цикл опек тип) -5»гептеноата. 11,1 г Транс, цис-7-(2-(3-гидрокси-4, 4-диме тип-1-октенил)-5-оксоциклопенгил)-5 гептеновой кислоты растворяют в 44 мл абсолютного метанола, содержащего 2% соляной кислоты. Раствор выдерживают при комнатной температуре 30 мин. Далее смесь нейтрализуют 10%-ной Ма СО, и концентрируют, остаток разбавляется водой и взбаптывается с эфиром. Эфирный слой промывают водой и сушат над Мф04. Получают вышеназванное соединение, выход 44%. ИК-спектр: пленки макс. 3600-3400, 1730Ä 1710 см . Пример 14. Подобным образом, применяя транс 7-(2-(3-гидрокси-3-метил-1-октенип )-5-оксоциклопенгил) «гепгановую кислоту,, и метанол получают метил-транс-7- j2-(3 -гидрокси 3-метил-1-окгенил ) -5-оксоциклопен тип) -:гепганоаг, выход 45%. ИК-спектр: пленка макс. 3475, 1730 см E ЯМР (СССР ) 5 0,89 (t, 3H), 3,64 (5, ЗН), 5,61 (m, 2Н). Применяя транс, цис-7- I2 (3-гидокси-3-метил-1-октенил)-5-оксопиклопентип)-5-гептеновую кислоту и метанол; получают метил-транс-цис-7-(2-(3-гидрокси-3-метил-1-окгенил)-5-оксоциклопенгип -5-гептеноаг, выход 43%. ИК-спектр: g пленки макс, 1738, 1730 см i. Применяя транс, цис-7-(2-(3-гидрокси-4-метил-1-октенил)-5-оксоциклопентил- 5-гептеновую кислоту и метанол,получают транс, цис-7-(2-(3-гидрокси 4-метил-1-октенил)-5-оксоциклопенгил)-5-гепгеноат, выход 40%. ИК-спектр:у пленка макс. 1732 см . ЯМР (CVCC ) 5 3,65 (5, .3H), 5,25, 5,75 (m,4Í). Применяя транс, цис, -7-(2-(3-:гидрокси-3-метил-1-окгенил )-5-оксоцикпопенгил)-4-гептеновую кислоту и этанол, по лучаюг этил-транс, цис-7- (2-(3 -гидрокси-3-метил-1-октенил)-5-оксоциклоден64931 1 Формул а изобретения Способ получения алкилпроизводных простановой кислоты общей формулы х CH — Х вЂ” (СН ) СООТГ, с с < ea a;(C 21 П б НО К 45 где щ — целое число от О до 2, 11 - целое число от 2 до 5, Х и У вместе - оксогруппа, или Хоксигруппа и У - водород, - радикал - (СН )9 -;, цис-СН= = СН-С Нк - H R - водород или низший алкил и RZ, R и Я - каждый водород или низший алкил при условии, что по меньшей мере один из Rz Rg или Я4. - низший алкил и по меньшей мере один из К2,R> или Rg - водород, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что альдегид формулы 1,-сно(11), тил)-4-гептеноат, выход 35%. ИК-спектр: пленка макс. 1740, 1732 см 1. П р и м - р ". 5. Метил-транс, цис-7-t2-гидр окси-5-(3-гидр око и-4, 4=диметил-1-октенил)-циклопентил -5-гептеноат. 11 мл 1 M Раствора борана в ТГФ добавля— ют к раствору 2,99 г пинена в 8,0 мл сухого диглима при «10 С в азоте. Смесь о перемешивают 10 мин, затем охлаждают до -78 С. К смеси добавляют 5,5мл о (2,1 моля) трет.бутила натрия в пентане, о поддерживая температуру реакции -78 С. После перемешивания 10 мин к смеси добавляют раствор 1,37 г метил-транс, цис-7- (2- (3-гидрокс и-4, 4-диме тил-1-ок15 тенил )-5-оксоциклопентил1-5-гептеноата в 8,8 мл диглима с ТГФ (1:0,7). Темпео ратуру поддерживают -78 С в течение часа, затем охлаждение устраняют, добавляго ют 10%-ный раствор гидроокиси натрия (8 мл) и 30%-ный раствор перекиси водорода (8 мл). Смесь разбавляют водой и экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и 3%-ным раствором НС0 для нейтрализации, сушат надMg50g 25 и концентрируют. Получают вышеназванное соединение, выход 86%. ИК-спектр: пленки макс. 3600-3440, 1730— 1720 см». где L - радикал А формулы R ООС COpR 5 где R - низший алкил, обрабатывают реагентом Виттига формулы (А 3 кО)2 РОСНг СОСК Q -(СН ) СН5 где АРк — алкил, С»-С, и R 5, Rp и Я имеют вышеуказанные значения, или метилкетоном формулы СНОСОК где Rq — СБ К (СН ) -СН, где R>, R g и и имеют вышеуказанные значения, в присутствии основания, получают соединение формулы 1» -СН=СНСОСК Я, -(СН), СН Ш, где R, Rg u tl имеют вышеуказанные значения, обрабатывают металлборгидридом или алкилмагнийгалогенидом и получают соединение формулы 1,— сн=сн — с — cR a. — (сн ) сн загон R70 К IV, Rg » H vf имеют BbIUleóKGBBHные значения, Rl u RZ водород или низшии алкил, В случае необходимости проводят защиту оксигруппы, затем конденсируют в присутствии основания с производным малонового эфира формулы СООВ,, / СНСН вЂ” Х вЂ” (СН ) СООВ, V C00R где Я 1 H Rg — каждый низший алкил H и 111 имеют вышеуказанные значения с по лучением соответствующего циклопентанонтриэфира формулы о СООТГ R,îîñ СН-Z,— (СН1 СООТГ Ч 2 2 10 1 СН= СН- С вЂ” СВ S, — (cg 1 ср 3 а 211 К О R где rll, ll, Е, R . R,. R>, Rg, R5,R7 и R8 имеют вышеуказанные значения, удаляют защитную группу и циклопентанонтриэфир формулы Ч1 обрабатывают гидроокисью щелочного металла в присутствии воды и выделяют целевой продукт. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе 1.:1ХВаф01.ТЗа 1,ТЕЬ С Ch. 4et8er S, 1967, 5. 2. Патент Великобритании»4 1097533, кл. C 07 С, 1968.
