Способ получения аналогов простагландинов и их с-15 эпимеров

Авторы патента:

МАЙКЛ РОСС ДЖОНСОН (США)

ТОМАС КЕН ШАФ (США)

ДЖЕЙМС ФРЕДЕРИК ИГЛЕР (США)

ДЖЕСДЖИТ СИНГХ БИНДРА (ИНДИЯ)

ГАНС ЮРГЕН ЭРНСТ ГЕСС (ФРГ)

C07C405 - Соединения, содержащие пятичленное кольцо с двумя боковыми цепями в орто-положении друг к другу, и атомы кислорода, непосредственно присоединенные к кольцу в орто-положении к одной из боковых цепей, причем одна боковая цепь содержит непосредственно не связанный с кольцом атом углерода, соединенный тремя связями с гетероатомами (из которых одна может быть с галогеном), а другая боковая цепь содержит атомы кислорода, присоединенные в гамма-положении к кольцу, например простагландины

A61K31/5575 - содержащие циклопентановое кольцо, например простагландин E₂, простагландин F_2-альфа

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К flk ТЕНТУ

Союз Соеетскнк

Соцналнст енескнх

Республнн (61) Дополнительный к патенту

2310606/. (22) Заявлено20. 12.76 (21) /24301.Q5./23«04 (23) Приоритет 07. 01.76(32) 0

Государственный квинтет

СССР по делам нзееретеннй

k еткрь тнй (33 т

Опубликовано 15.03,795юллетень № 10

Дата опубликования описания 18,03,79

Иностранцы

Майкл Росс Джонсон, Томас Кен Шаф, Джеймс Фредерик Иглер (США)

Джесджит Сингх Биндра (Индия) и Ганс Юрген Эрнст Гесс (ФРГ,)

Иностранная фирма

"Пфайзер Инк (США) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНАЛОГОВ ПРОСТАГЛАНДИНОВ

И ИХ C -ЭПИМЕРОВ

I 0

С ОО11

03е

Изобретение относится к способу получения новых аналогов простагландинов природного происхождения и их С . вЂ” апи45 меров, обладаюших ценными фармакологическими свойствами.

Использование известной реакции Виттига (1)Позволяет получать новые анало ги простагландинов обшей формулы и их С, -апимеров, l5 гпе Й1- 2-тетрагидропнранип нпи пиметил-трер-бутилсилил группа:

Н ОН

М » О, или группа;

Ат - 5-фенил-.с - или р -тиенил, фенил, 3, 5-диметилфенил или монозамешенный фенил, в котором указанным заместителем является хлор, фтор, трифторметил, фенил или низший алкил; у водород или метил, у/ - простая связь или т т1с -двойная связь, 2 - простая связь илитрсщс-двойная связь.

Цель изобретения - расширение ассортимента соединений класса простангланвЂ” динов, обладаюших биологической активностью.

Бель достигается описываемым способом, заключаюшимся в том, что соедине- ние формулы

081 где 4r, Р, Я, и 2имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с клипом формулы (C6Н Р=СН СН СН С1! «СООН

2 и полученное соединение формулы (I),где

3 652890 4 кут дтдьдвойиеи свинь и М вЂ” ск.-оксигрун- (3,3 ммопь) - (5сб,-гидрокси-2$-(3с(па при желании восстанавливают путем -(тетрагидропиранилокси-2)-4-фенидЭ етепитиееского гидрировенин, при темпе -трднс. 1-бутенип-1)-пикпопентип-1+ ратуре от О до 5 С для получе)п я соеди- ацетальдегида g -гемиацеталя в 1 3,0мл нения формулы(Т)где Ol- простая связь, 5 сухого 11МСО в течение 20 мин. После и/или окисляют сор динение формулы (1 дополнительного перемешивания в течегде М вЂ” cC, -оксигруппа и Ю-простая ние 20 ч при комнатной температуре связь или АРМС-двойная связь, для полу- реакционную смесь выливают в ледяную чения соединения формулы (Ц, rtte М-оксо- . воду, 10%-ную HCE (60 мл) и этилацегруппа и при желании затем восстанавли- 10 тат (100 мл). Кислотный раствор экствают указанное соединение боргидридом рагируют этилацетатом ( (2 х 100 мл) и натрия до образования соединения форму- собранные органические экстракты промылы (1), где Q- смесь < .вЂ” н p вЂ” оксигрупп, вают водой (1 х 100 мл), расселом и затем отделяют целевой продукт, где (100 мл), сушат (сульфат магния) и вы15 паривают .до остатка. Остаток очишают

Пример 1. Исходный материал. хроматографией на колонке на силикагеле

2- 5,(-гидрокси-2Р-(3ф вЂ” (тетрагид- (бекера реагент "Анализ" 60-200 меш) ропиранилокси-2 -4-фенил-транс-1-буте- с применением этилацетата в качестве нил-1)-циклопентил-1сЯ-ацетальдегид. разбавителя. После удаления примесей

7 ""-гемиацеталя. О получают 2,0 r 9с(.-гидрокси-15о(.-(тетРаствор из 1,1 r (2,96 ммоль) 2- рагидропиранилокси-, ..1-16-фенил-ап6.5

- 5g-гидрокси-2 Q- (сС-(тетрагидропи- -Транс-13- W-тетранорпростадиеновой кис4 ранилокси-2)-4-фенил-7Ранс- 1-бутенил) лоты. циклопентил-1- |) -УксУснаЯ кислота. Продукт по данному примеру можно

-лактона в 15 мл сУхого толУола ох- подвергнуть гидролизу до 9 с 1 +ñ -дио лаждают до -78 С в сухой атмосфере азо- гидрокси-16-фенил-цис-5-транс 13 со та. К этому охлажденному раствору до- -тетранорпростадиеновой кислоты. бавляют 4,05 мл 20%-ного диизобутила- Пример 3. 9-Оксо-15d-(тетрабу люминийгидрида в Н -гексане (альфа Инор- гидроциранилокси 2)-16-фенил- циС5ганика) по каплям при такой CKopocTH, - paRc, 13-Ю-тетранорпростади новая кисчтобы внутренняя температура не подни- лота о о малась выше -65 С (15 мин). После

К раствору, охлажденному до -10 С дополнительного пеРемешиваниЯ пРи -78 С в атмосфере азота из 1,33 г (2,9 ммоль) добавлЯют безводный метанол до пРекРа- 9ф.-гидрокси-11-дезокси-15d. вЂ” (тетрашения выделения газа и реакционную

35 гидропиранилокси-2)-16-фенил-5-транссмесь оставлЯют До достижениЯ компактной, -13 (б)-тетранорпрqстадиеновой кислоты температуры. Реакционную смесь соеди- в 30 мл технического ацетона добавляют няютсо 150 мл эфира, промывают 50/- по капл, 1 26 М и д он а 1 ным раствором сегнетовой соли (2 х рез 5 мин выдержки при -10 С добавляк50 мл) рассолом (1 х 75 мл) осушают ют 1,0 мл 2-пропанола и реакционную

40 (яд В(-), ) и концентрируют с получением смесь оставляют для перемешивания еше ,883 мг 2-(5d-гипрокси-2)1-(3 о1(теr- не 5 мин, одновременно добевпиют 100мп рагидропиранилокси-2)- 4-фенил-ТРа " 1- этилацетата, промывают водой (3 х 50мл), бутенил- 1) -циклопентил- 1) ацетальдегид рассолом (1 х 5 О мл), сушат (сульфат 5

g-гемиацеталя после хроматографии на магния) и концентрируют с получением колонке, 1,3 r 9 оксо-15К-(тетрагидропираниПример2. локси-2 )-1 6-фенил-цис-5-транс-1 3- Ю9(-Гидрокси-1 5d (тетрагидропира- -тетранорпростадиеновой кислоты. нилокси-. - 16-фенил-циб-5-Транс 1350

Продукт по данному примеру можно

- /-тетранорпростадиеновая кислота, преобразовать в соответствуюшие аналоК рествору 3,83 г (4-кербогипрокси- ги 11-дееоксипростегдеидине,F а

- tl -бутенил трифенилфосфонийбромида Пример 4. 9-Оксо-15р-(тетра(23) в сухой атмосфере азота в 10 мл гидропиранилокси-2)-16-(м -толил)-13сухого метилендисульфоксида добавляют транс-UU-тетранорпростеновая кислота.

11 9 мл 2,1 М раствора метилсульфи- F àñònoð из 200 мг (0,445 ммоль)

I нилметида натрия в диметилсульфоксиле 9-оксо-15 Р-(тетрагидропиранилокси-2)(ДМСО). К этому красноватому раство- -16-(v, -толил)-5- ис, 13-трамс -простару добавляют по каплям раствор из 1,2 г диеновой кислоты в 20 мл этилацетата, 652890

Таблица 1

° ОН в

HK-данные, см

970

Д. -ОТНР

P -ОТНP

gE-ОТНР

Р -ОТНР

М -Метилфенил и -Мет илфенил

970

0-Бифенил

970

Н (3-Нафтил р -Нафтил

П -Хлорфенил

970

il -Хлорфенил

970

D 965

965

Э 975 и -Трет-бутилфенил г и -Трет-бутилфенил (+) Ме

Фенил,1 содержшнего, 0 мг (10",<-ного палладия на угле, перемешивают в 1 атм водорода при 0-5 С в течение 1 ч, Затем останавливают приток водорода, Смесь фильтруют и выпаривают с получением 200мг У

9-оксо-15 P - (тетрагидропиранилокси-2)-16-(м-топил)-13-транс-(Ю-тетранорпростеновой кислоты в виде бесцветного, масла.

1О

) р и м e p 5, {Исходный материал) . 5 р(гидрокси-2 р- t3-оКсо-4-(-толин)-бутил-1) -циклопентил-lrigуксусная кислота -лактона.

Гетерогепную смесь 6,8 мг 2-)5с(,вЂ” . 3$

-гидрокси-2 р -(3-оксо-4 М -топил) -Транс

-бутенил- 1) -циклопентил- Mj-уксусной кислоты у -лактона и 670 мл 10", -ного

5-Фенил-2-ти ени л д. -ОТН Р

5-Фенил-2-тиенил Р -ОТНР с1 -OTHP р, ОТНР -ОТНР

Р ОТНГ с -ОТНР

Р -ОТ!! Р

Д. -ОП-1Р палладия на угле в 55 мл этилацетата встряхивают в аппарате Парра в те Яwe 30 мин. Смесь фильтруют через прокладку из Иеолита и концентрируют. При очистке сырого продукта хроматографией на силикагеле с применением 10%ного этилацетата в бензоле в качестве элюента получают целевую 2- 5р(.-гидрокси-2 P" (3-оксо-4-(л -толйл)бутил-1)-циклопентил-+j-уксусную кислоту -лактона в виде твердого вешества с т. пл. о

60,5-62,5 С и весом 2,9 г.

Продукт можно преобразовать в аналоги в . 13, 14-дигидропростагландина серий-два.

В табл. 1 приведены некоторые соединения формулы (% ), а табл. 2 - формулы (Д ).

652890

Продолжение табл. 1

ИК-данные, см (+) Me D

975

f ОТНР а ф. -ОТНР

Фенил (-} Ме D

1 (-) Ме

975

Фенил

975 р»ОТНР

970

Фенил (энт) р -ОТНР Н, Э

970

965

Д.-ОТНР

3 Одинаковы по оптической активности

Фенил (энт) Фенил (ант) S.

$ AMP (д"): ц(7,35);. g(7,2);

М (5,4-5,6) Фенил ) - Д â€”; g- простая связь

Табли ц а 2 ()v) Ч Н

H D

И, Р Р

1 м-Метилфенил м-Метилфенил

d, -ОтНР р, Отн|

Фенил (энт) < -ОТНР Н

3,5-Диметилфенил с -ОВ M ТИ1 Н

3,5 Диметилфенил Р -02 MTBS H

rl Бифенил Ц,--ОТНР Н

П -Бифенил P -0TH P Н

ph-Бифенил -ОТНР Н м-Бифенил ф -OTHP Н

М -Трифторметил- g- ОТНР фенил- М -Трифторметил- p вЂ” OTHP фенил0-Фторфенил

И-Фторфенил P -0TH P Н и-Хлорфенил (рац) К-ОТНР - вЂ”. 5 и -Хлорфенил (рац) Р-ОТНР:- - -Н

Д,-OTНР Н э, -ОТНР Н

Д. -OTHP Н

R = 0,47 (СН CB /МеОН 95:5) 2 2.

К = 0,63 (CH CP lМеОН 9: 1) 2 2.

R = 0,39 (Е 20) R = 0,39 (Е 20) ЯМР (б): М(6,7 7,3); М(5,4-5,77) 652890

Продолжений табл. 2

Т о -Бифенил < -OТHP о -Бифенил Р ОТНР

5-Фенйл-2-тиенил ф. -ОТКР

p -OTHP

Н р, -Нафтил

Ih -Hetlmlr ОТНР

Н д -Хлорфеннл р, ОТНР

Н а -ОТНР и -Трет-бутилфенил P, -OTHP

fl -Трет-бутилфенил К -ОТНР

Фенил gL,@ -ОТНР

Фенил P -ОТНР

Фенил (энт) ф. -OTHP

Д, -OTHP

Фенил (ант) Н

d.-OTHP

Ав -.Метйлфенил

N -Метилфенил Р -ОТНР о-Бифенил d, -OTHP о-Бнфенил P -OTHP

5-Фенил-2-тиенил oL -OTHP

P -OTHP

Н) Н

Н) Н (+) Ме )) (y) Ме Э (-) Ме р-Нафтил

Р-Нафтил

II -Хлорфенил

Il -Хлорфенил р-Х М%бутилфеннл . t1 -Т/Ж бутилфенил

Фенил

Д, -OTHP

P ОТНР

Д.-OTHP

P,=ОТНР ф.-оТНР

Р OTHP с -OTHP

g,P -OTHP

Э D

Р Э

D D

Э D

В D (+)Ме D Э (-) Ме D

1710,970

1705,965

1700,965

652890

Продолжение табл. 2

Фенил (энт)

Фенип (энт) Н

a) D -Eptd- двойная связь; Ь- йростая связь.

sa) 3) - оанс-двойная связь; 5 - простая связь, г

М- О, -.gH или группа

Ar- 5-фенил- сс -или Р-тиенил, фенил, 3„5-диметилфенил или монозамешенный фенил, в котором указанным заместителем является хлор, фтор, трифторметил, фенил нли низший алкил;

R - водород или метил;

1 - простая связь илиЦйС-двойная связь, - простая связь или7РМСдвойная связь, о т л и ч а ю ш и, и с я тем, что соединение формулы

Формула изобретения

1. Способ получения аналогов простагландинов формулы ооон

Аг

Н М1

ОК1 где АФ, й, R a Z имеют указанные зйачейия, подвергают взаимодействию с илидом формулы (С Н ) Н=СН СН СН СООН и noàóååèêîâ соепииение формулы (Il, гпе. (ур --й ицдвойная связь и М»а -окснгрущ а; при желании восстанавливают пут м каталитического гидуирования при температуре от 0 до «5 С для получе- ц ааа соединения формулы (t), где И3 -йростая связь, и/или окисляют соединение формулы Щ где-Мфоксигруппа, и CU -простая.связь или атас -двойная связь, для получения соединения формулы (Х), где 50

Составитель H. Федосеева

Техред 3, Фанта Корректор И. Ковальчук

Редактор Л. Новожилова

Заказ 1092/57 Тираж 512 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений н открытий

113035, Москва, »35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, уп. Проектная, 4 и их С > -эпнмеров, гае и 2«тетрагидропнраннп ипи аиметип-урИ -Gyтнпснпнл;

hh, -oxcoFpy11na и lips желанйи затем восстанавливают указанное соединение боргидридом натрия до образования сое . динення формулы (Х),где М -смесь. - и Р -оксигрупп, а затем отделяют целевой продукт, где М » Р -оксигруппа.

Источнйкй информации, нринятые во внимание при экспертизе

3. Мегино-КоМгоЮед Ъп1Мь ь

О РгОВФюсзя 6Оид1и5 Рйф. Опй E (cia )

Е.3. Саге, N.ÂÌåþüÑÈ6èÌt, Т.К.5ctuа1, 4ã. Ночлег, т. А тег. СЭею. Soc,91, бб75 (4969)