Способ получения производных сульфинилазетидинонов

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сееа Советских

С©к»»»@липати»»е©@

Республик

К ЙАУЕИТУ (61) Яополннтельнь»й ы патенту230 1 5 1 1/ . (22) Заявлеио10. 11.76 (21) /2418214/23 (23) Приоритет23.12,75(32) 19.11.78 (31) 632733 (331 США давуд»»»»етва»»»»м9 кюм»пет ссср

»»а делам»»зобрвткккй

»» IZ»»PblT»»N

Опубликовано 18. 03. 79.Бюллетень №10

Дата опублиновання описания 18.03.79

Иностранец

Степан Пауль Куколя (США) (72) Автор изобретения Иностранная фирма

«Э»ж Лилли енд Компани (США) (71) Заявитель (84) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

С УЛЬФИНИЛАЗЕ ГИДЙНОНОВ

Изобретение относится к способу полу чения новых производных сульфинилазети» дионов, который может найти применение в химико-фармацевтической промыщпенности.

Известен способ получения сульфиниль» ф ных производных взаимодействием сульфинилхлоридов с нуклеофильными реагентами, например аминами, спиртами. Реа» » цию обычно ведут в йнертном органическом растворителе, иногда прн нагревании (Ц. »О

Белью изобретения является разработ« ка способа получения новых производных сульфинилазетидинонов, являюп»ихся пенными полупродуктами синтеза 3-метиленцефамов, основанного на известной в ор-. »5 ганической химии реакции.

Поставленная цель достигается способом получения производных сульф .íèëàçåтидинонов обшей формулы Х где Я метил, 4-нитробенэил, 2,2,2- трихлбретйл»

Я».- фталимидо-, /Я -фенокснапетил-

-Я - (2,2,2-трихлорвтоксикарбонил) / ами но-, 2,2 диметил-3-,нитроэо-5-оксо-4фенилимидазолинил" или группа

ЗС Н где Яа С1 С, алкил, 4-нитробензилок си или группа R CH W, r ae 3 - фенил, фенокси, тиенил, - водород нлн трет-бутокснкарбоннламнногруппй, выбирают из группы или К -сукцинимидогруппа, где Q- водород нли С»-Ск»-алкил, Я5-С» -С > - лкил, 652892 афиров сульфоксипенициллинв взаимодействием при высоких температурах с реагентом, используемым в качестве источника положительных гвлогенов, например

35 1ч-галоидимидом, таким, как Й -хлорсукцинимид (NXC )

Преврашение афиров 6-имидосульфоксипенициллина в соответствуюшие сульфи. нилхлориды осушествляют с использова20 нием сульфурилхлорида. Сульфинилхлориды получают реакцией эфира сульфооксипенипнллина с 1; 1 акв. И -хлорсукцинимида в сухоч инертном органическом растворителе, например в 1,1,1-трихлоратане или толуоле, при 70 .120 С. о

В Х где Х имеет указанные значения, В - водород, или катион шелочного металла, при условии, что если Х - сукцинимидогруппа, то В может быть только катМжом шелочного металла, в среде

25 о инертного растворителя при .20-70 С.

Под термином С -СЗ- алкил понимают

Метил, атил, н -пропил или изопропил, а термин С -С о-алкил включает в себя

30 метил, атил, пропил, изопропил, циклогексил, втор-бутил, гептил, октил, изооктил, децил или ментил, а термин С -Cgwnmoz сикарбонил - метоксикарбонил, атоксикарбонил и изопропоксикарбонил.

Йля зашиты аминогрупп могут быть использованы обычные зашитные группировки, например 7/>67-бутоксикарбонил (т. БОК),; бензилоксикарбонил, 4-метоксибензилокеикарбонил, 4-нитробензилоксикарбонил, 2,2,2-трихлоратоксикарбонил, 1-карбометокси-2-пропенил (образованной из метилапетоацетата). для зашиты карбоксильной группы обыч но исполвзуют группировки, которые могут быть легко удалены гидролизом или гидрогенолизом, например, метил,фвтбутил, бензил, 4-метокси- или 4-нитробензил, С - -алканоилоксиметил, 2-йодэтил, бензгидрил, фенацил, 4-галоидфенацил, диметилаллил, 2,2,2-трихлорэтил, три (С -СЭ-алкил) силил, сукцинимидометил, В указанных определениях не дано исчерпывающего перечня значений зашитных групп, значение которых заключается в том, чтобы функциональные группы не вступали во взаимодействие при получении исходных соединений, а в последую=

Я водород

Ят- водород, фенил или группа

Я F1Rg

me R8-С -СЗ-алкилкарбонил, С -C3-алкоксикарбонил или тозил, заключаюшимся в том, что соединение обшей формулы П где B и R имеют указанные значения, Гал - хлор или бром, подвергают взаимодействию с соединением обшей формулы Ш шем могут быть легко удалены без разрушения остальных частей молекулы.

Представителями группы R@C0NH являются формамидо, ацетвмидо, пропионамидо, бутирамидо, 2-пентеноиламино, хлорацетамидо, бромапетамидо или 5-трет-бутоксикарбониламино-5-трет-бутоксикарбонилвалерамидо.

Исходные азетидинонсульфинилхлориды получают из соответствуюших известных

Реакцию С -имид6пэнипиллинсульфоокси осушествляют при 70 100 С, в то время как для получения сульфинилхлорида из Сб -апиламинопенипиллинсульфокси используют несколько более высокие знао чения температуры (100-120 С). Реакция обычно завершается в течение 4590 мин. Исходные сульфооксипенициллннв получают из 7-апиламино и 7-имидопениПиллиновых кислот атерификапией и последуюшим окислением„например, метахлорпербензойной кислотой или перйодатом натрия.

При осушествлении реакции, аналогичной реакции афиров сульфооксипенициллина с NXC с пелью, получения ацетидинонсульфинилхлоридов, эфиры сульфоксипенициллина, имеюшие имидогруппу при Сб, могут быть введены в реакцию с Й -бромсукпинимидом (ИВС) для того, чтобы получить соответствуюшие азетидинонсуль финилбромиды. Условия проведения реакции индентичны тем, которые использовити при описанном выше получении сульфинилхлорида с применением ЙХС

Необходимо отметить следуюшие азетидинонсульфоновые кислоты обшей формулы Т (В4=Н2, 4-нитробензил 3-метил-2- (2-сульфино»4-оксо-3-фенилацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеновт;

652892

2, 2, 2 -трихлоратют 3-метил-21

- (2-.сульфино-4-оксо-З-ацетоамидо-1-взетидинил)-3-бутеноат

2-йодатнл 3-меты-2-(2-сульфино 4-оксо-3-хлорацетамидо-1-взетидинил)-3бутеноат*

Э

4 -метокснбензнл 3-метил-2-(2-сульфино-4-оксо-3-фтвлиламидо-1-азетидинил)-3-бутеновт;

Тр8Т -бутил 3-метил»2- 12-сульфино-4-оксо-3- {2-бромвцетамидо)» 1-взети- динил)-3-бутеноат; бенэгидрнл 3-метил-2-(2-сульфино.-4-оксо-3-(4-хлорфеноксиапетвмидо)-1-взетидиннл)-Збутеноат;

4 -нитробензил 3 .метил-2-/2-сульфино-4-окси-3-(4-нитробенаилоксикарбони ламино)-1-взетидизил/-3-бутаноат;

2, 2, 2 -трихлоратил 3-метил-2-/2-сульфино 4-оксо-3-{2,2-диметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фенил-1-имидазоI лидннил)-1-азетидинил/-3 -бутеноат

Э

2 -йодатил 3-метил-2-/2-сульфино-4 -оксо-3-вцетамидо-1-азетидинил/-3бутеноат, 1

4, - нитробензил 3-метил-2-/2-сульфи но-4-оксо-3-{4-хлорбензамидо)-1-азе- „ тидинил/-З-бутеноат.

Отмечается тот факт, что из сульфиновых кислот и из сульфинилхлоридов могут быть йолучены другие производные азетидинонсульфинилхлоридов, включающие афиры сульфината, афиры тиосульфината, смешанные карбоновые и сульфйновые ангидриды, н их сульфинамидные и сульфинимидные производные. Такие производные могут быть получены с помощью хорошо известных стандартных методик, используемых при получении, пройэводных карбоновой кислоты, например афиров, тиоафиров, ангидридов, амидов и имндов иэ карбоновых кислот или их хлорангндридов.

Эфиры вэетидинонсульфоновой кислоты (сульфинаты) обшей формулы

{Q- С -С -алкил) получают из азетидинонсульфинилхлоридов взаимодействием с соответствующим

С -С -алканоилом. Обычно эфиры сульфи новой кислоты получают добавлением требуемого для этой цели спирта непосред- ственно в реакционную смесь, в которой иэ сульфооксипенипиллина образуется взетидннонсульфинилхлорид. Полученный эфир сульфиновой кислоты выделяют с помощью стандартной методики выделения, включая упарку, кристаллизацию и хроматографию.

Примерами спиртов, которые могут быть использованы при получении эфиров сульфиновой кислоты, являются метанол, атанол, изопропанол, циклогексанол, 4хлорциклогексанол, втор-бутанол„ н -гептанол, ментол, 2-хлоратанол, 2-броматанол, З-бромциклогексанол, 4-хлорбутанол или- З-хлорпропанол.

Представителями афиров азетидинонсульф и

4 -нитробенэил 3-метил-2-(2-иэобутоксисульфинил-4-оксо-3-ацетамидо-1-взетидинил)-3-бутеноат; бенэйгидрил 3-метил-2-/2{ 2хлорпропоксисульфинил) 4 оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат;

2, 2, 2 трихлоратил 3-метил-2) t l

-/2-{2-броматоксисульфинил)-4-оксо-3-(2 формилокси-2-фенилацетамидо)1-азетндинил/-3-бутеновт

t

2 - йодатил 3-метил-2-/2-{4-бромбенэилоксисульфинил)-4 оксо-3-фталимидо-1-взетидннил/-2-бутеноат;

Тр8Т -бутил 3-метил 2 (2-метокси25 сульфинил-4-оксо-3-бензилоксикарбониламико-1-азетидинил)»3-бутеноат;

4 - хлорфенил З-метил,-2 /2-2-фенилизопропоксисульфинил 3-44-оксо-3-(2-хлорбензамидо} -1-аэетидинил-/-3-бутеновт „

4 -метокснбензил- 3-метил--2-/2-!

-циклогексилоксйсульфинил-4-оксо-3-(2,2-днметил-3-нитрозо-5-оксо-4-фе нил-1-имидвзолидинил)-1-аэетидинил/-335 бутеноат; метил 3-метил-2-/2-(3-фенилпропоксисульфиннл)-4-оксо-3-(4-хлорфеноксиацетамидо)-1-азетидинил/3- 6утейоат, Эфиры азетидинонтносульфоната общей

4п формулы Х, где Rg - С -Сб-алкил, получают иэ азе тидинонсульфннилхлоридов при реакции с соответствующим С -С -алкилтнолом, Эфиры тиосульфината получают и выделя ют, йспользуя стандартные акспериментальные методики.

Представителями тиолов или меркаптанов, которые могут быть йспольэованы при получений эфиров азетидинов тносульу фата, являются метантиол, атантиол, 2-пропантиол, 2-метил-2-пропвнтиол, циклогексантиол, 2-пентантиол, 1-бутантиол.

Представителями эфиров вэетидинон у тносульфината в соответствии с изобретением являются:

4 - нитробенэил 3-метил-2 {2-метил- . тиосульфинил-4-оксо-3-формвмидо -1-азетидиннл)-3-бутеноат

652892

7 8

2 -йодэтил 3-метил-2- j2-метил-1- В следуюших примерах температуры

-и опантиосульфинил-4-оксо-3-{4-метокси- выражены в градусах Цельсия. Спектры

- pîïàíòèîñóëü инилбензилоксикарбониламино)-1-аэетидинил/- ЯМР сняты на приборе Ьицп -, в качестве этанопа испольэовали тетраме-З-бутеноат.

Сульфинамидные производные азегиди- - 5 тилсилан.. нонсульфинила обшей формулы I, где Q- Химические сдвиги выражены в шкале атом водорода, й/ соответствует ранее У в м.д., а константы спин-спинового определенному радикаду ипи группе, опи- взаимодействия в Гц. Обозначения с-синсываемой формулой NHRB, где Bq- амйно- глет; д - дублет, м-мультиплет. карбонил, С -С -алкидаминокарбонип, 1О Получение исходных вешеств.

A. Метил 3-метил-2-(2-хлорсульфиб и озил. нил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинил)бонил или тозил.

Аэетидинонсульфинамиды получают из -З-бензоат. () соответствуюших сульфинипхлоридов взаи- Смесь, с держ ую, ( соде жаш 18 8 г (50 ммоль модействием с 1-2 эквивалентами соот- 15 сульфооксиметил 6-фталимидопеницидланата ветствуюшего амина. Обычно такую реак- и 6,6 r (50 ммоль) Ц»хлорсукцинимида пию осушествляют в и р яю инертном органичес- в сухом четыреххпористом угдероде, нарком растворителе, таком как бе@зол, то- ревают с обратным холодильником в телуол, метппенхпорид, хлороформ иди эти- чение 70 мин, охлаждают до комнатной лацетат. ® температуры, продукт отфильтровывают, Представителями сульфинамидоаэетиди- промывают водой (1 х 500 мл) и сушат. йона являются: После этого растворитель отгоняют в

4 -нитробензил 3-метил-2-(2-фтади- вакууме полностью. ЯМР спектры сви мидосульфинил-4-оксо-3-фенипацетагЯйдсь . детельствуют о том, что произошло ttott-1-азетидинип)-З-бутеноат, 2 - йодэтил ное преврашение в сульфинипхлорид, ЯМР

3-метил-2-/2-{4-хдоранилинсульфинил)- (CD С ): 1,97 (широкой С, 3); 3,86

-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1»азетиди- {C; 3 ), 5, 05 (шир,, ;, (Д, бензгидрил 3-метил-2-/2-карбамил- (Д, 1, 3 = 4 Гц) и 7,8 (м, 4).

36 . *гидразосудьфинид-4-оксо-3-(4-нитробен- Б. 4 -Нитробензил 3-метил-2-(2-; зилоксикарбониламино)-1-взетидйнид- /3- ;-хлорсульфинип-4-оксо-З-феноксиацетабутеноат; . мидо-1-азетидинип-3 бутеноат., 4 -хлорофенапип 3-метил-2-(2-этип- Смесь, содержашую 6,0 г (12 ммоль)

1 карбамилгидразосулыринил-4-оксо-3-форм . 4 -нитробензип 6-феноксиацетамидопени35 амидо-1-аэетидинил)-3-бутеноат. цилданата g -оксида и 500 мл сухого

7рЕт-бутил 3-метил-2-/2карбоэток- топуола, нагревают с обратным холодильсигидразосульфинил-4-оксо-3-(2-формилок- ником в течение 10 мин с использованием си- 2-фенйлацетамидо)-1-азетидинип/-3- ловушки Яана-Старка для того, чтобы бутеноат; .... - удалить имеюшиеся следы воды. Затем

2, 2, 2 -трихлорэтил 3-метил-2- добавляют 1,8 гЯ -xttopoyKttnttttMHtta. и

{2- пропионилгидразосульфинид--4-оксо- нагревают с обратным холодильником в

-3-фталимидо-1-аэетидинил)-3-бутеноат; течение 90 мин и охлаждают до 50 С. r метил 3-метил-2-/2-(4-толилсульфо- B. 2, 2, 2 -Трихдорэтил 3-метилнилгидраэосульфинил)-4-оксо-3-(2-хлор- 2-(2-хлорсульфинип-4-оксо-3-фенилаце45 бензамидо)-1-азетидинил/ -3-бутеноат; тамидо-1-азетидинил)-З-бутеноат.

1 (I y

4 -метоксибензил 3-метил-2-/2-сук- Смесь 1,0 г 2, 2, 2 -трйхлорэтил цинимидосульфинил-4-оксо- 3-пропинами- .. 7-фенилацетамидопенипилланата 5 -оксида, до-1-азетидинил/-3-бутеноат; 0,5 г И -сукцинимида и 80 мл сухого

4 -нитробензил 3-метил-2-/2-(4-ме-; толуола нагревают с обратным хоподиль,токсианилинсульфинид)-4-оксо-3-фейокси- ником в течение 90 мин, затем охпажацетамидо-1-азетидинил/-3-бутеноат; дают и промывают водой.

2 -йодэтил 3-метил-2-(2-карбометок- Г. Метил 3-метил-2-/2-хлорсульфинилсигидразосульфинил-4-оксо-3-хлорапета- -4-оксо-2,2-диметил-З-нитрозо-5-оксомидо-1-азетидинип)-3-бутеноат; -4-фенидимидазолиднн-1-ил)-1«азетиди2, 2, 2 -трихлорэтил 3-метил-2- нип/-З-бутеноат.

-/2ацетилгидразосульфинил-4-оксо-3- Смесь иэ 0,896 г метилового эфира

-(2тречбутоксикарбонидамидо-2-фенипа- сульфоокиси И -нитрозогетацилина и цетамидо)-1-азетидинил/З-бутеноат, 0,536 t. Й -хлорсукцинимида в 55 мд

652892 сухого бензола нагревают с обратным вакууме до получения сухого вещества. холодильником в атмосфере азота в тече- Получают целевой продукт в виде бесцветние 1 ч. Реакционную смесь охлаждают ной пены, ЯМР (СДС3 ): 1,93 (с, 3,и 5 мл (аликвоту) смеси испаряют в СНз); 3,80 (с, 3, - СООСНЭ), 4,88вакууме до получения сухого вещества. $5,15 (м, 4, С -H, = СН2 беталактам Н)

Полученные спектры ЯМР осадка свице» 5,70 (Д, 1,) =5 Гц, бета-пактам Н); тельствуют о соответствии его структуры 7,80 (м, 4). Сульфинилхлорид переходит с промежуточным сульфинипхпоридом. также в указанную в заголовке супьфиПример 1. 4 -Нитробензип 3- новую кислоту rrocne выдерживания при

-метил-2-(2-сульфино-4-"оксо-3-фталими- 6 комнатной температуре на открытом воздо-l-азетидинил)-3-бутеноат. духе в течение 2 дней., Раствор, содержащий 49,7 r (0,1 моль) Пример 3. 4 -Нитробенэил 3-ме

4 -нитробензил 6-фталимидопеницилланат тип-2-(2-изопропилтиосульфинип-4-оксо

" -оксида и 13,4 г (0,1 моль)И -хлор- 3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бусукцинимида в 1,5 л 1,2-дихлорэтана Й теноат. нагревают .с обратйым холодильником в . К раствору, содержащему 10 г 4/ течение 70 мин. После охлаждения реак- нитробензил 3-метил-2-(2-хлорсульфиционную смесь промывают водой и сушат. нил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-аэе

Растворитель отгоняют в вакууме до по- тидинил)-3-бутеноата в 450 мп толуола, лучения сухого вещества. Получают 52, Ог,Ю добавляют 1,8 мл иэопропилмеркаптана азетитдинонсупьфинипхпорида. ЯМР (СДС8 ): и 3,5 мл окиси пропилена. Смесь выдер1,97 (c, 3); 5,05 (с, 1)р 5,4 (с, 2); живают в течение нескольких суток при

5,76 (Д, 1Д 5 Гц); 5,91 (Д, 1, ) комнатной температуре, а затем исцариют

5 Гц); 7,83 (м, 8). в вакууме до получения сухого вещества, Сульфинилхлорид переводят в сульфи- > Получают при атом маслянистую жййкость, новую кислоту суспендированием его в которую хрома1 ографируют BB колонке с растворе атипацетата с, 5%-ным раство-, силикагапем, алюент толуоп-атилацетат. ром бикарбоната натрия при комнатной Попучают 6,62 r целевого продукта ЯМР температуре в течение 2. и. Водный спой (C@CPg: 1,40 (Ц, 6, ) =60 Гц 3 CH подкисляют соляной кислотой в присут- ®. (СН )й, 2,1 (С, 3); 3,55 (м, 1,ЯСНА ствии атилацетата. Органический слой от- (СН3), 4,60 (с„2, боковая цепь СНи4 деляют, высушивают и упаривак)т и "вакуу- 5,1 - 5,4 (м, 3)„ 5,33 (с, 2, афир ме. Получают сульфиновую кислоту в ви CH ); 6,20 (Д,Д, 1,3 =4,5 и 10,OFtt де бесцветной пены. ЯИР (СДСф 1,92 бета-пактам Н); 6,9 8,3 (м, 9) и 8,6 (с, 3); 4,88 (с, 1, ) =4,5 Гц); 5,0 (,Ц, 2, 3 =10,0 Гц,- МН). (с, 2); 5,13 (Широкий с, 1); 5,38. . Пример 4. 4-- Нитробензип 3-ме(с, 2); 5,67 (Д, 1,,1 =4,5 Гц) и 7,5» хип-2-(2- ф Тбутиптиосульфинил-4-оксо (м 9) - 3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3Пример 2. Метил 3-метил 2- бутеноат. (2-сульфино-4-оксо-3-фталимидо-1-азь Получают аналогично примеру 3, од-40 тидинил) -3-бутеноат. надо, вместо изопропилмеркаптана исполь- Смесь, содержащую 3,76 r сульфоок- эуют 2,4 мл бутилмеркаптана. си метил 6-фталимидопеницилланата и После хроматографии выделяют 4.69 г

1,4 r 5 -хлорсукцинимида в 250 мл су: целевого продукта ЯМР (СДСф: 1,43

:хого нетыреххлористого углерола, натри- (с, 9, i-бутан); 2:.01 (с, 3); 4.57 с,2

45 вают с обратным холодильником в тече- . боковая цепь - СН ); 5,0-5>4 (>, 5; ние 70 мин. Смесь охлаждают до комнат- 6,20 (Д,Д, 1, Д =4,0 Гц и 11,0 Гц, ной температуры, отфильтровывают, про бета-пактам Н); 6,8-8 2 (м, 9) и 8,64 мывают водой и сушат; При испарении в (Д, 1, 3 =11,0 Гц, ЙН). вакууме .до получения сухого вещества Пример 5. 4 -Нитробенэил 3-меполучают метил, 3-метил-2-{2-хпорсуль- тил-2-(2-метоксисульфинил-4-оксо-3финил-4-оксо-3-фталимидо-1-азетидинип)- -феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бу-3-бутеноат в виде белой пены. теноат.

К раствору, содержащему 0,20 г суль- К раствору, содержащему 4 «нитрофинилхлорида в 25 мл хлороформа, до- . бензип 3-метил-2 (2-хлорсульфинил-4бавляют две капли воды. Смесь нагревают -оксо-3-феноксиацетамидь-1-азетидинил)« с обратным холодильником в течение -З-бутеноата, полученного из 10 r 4-нит30 мин, охлаждают, сушат и испаряют в робензил 6-феноксиацетамидопеницилланат11 652

-1-ozcmna и 2,68 r М -хлорсукцинимида в 400 мл толуола, добавляют 25 мл суxoro метанола. Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 10-15 ч,а затем промывают последовательно водным раствором бикарбоната натрия (2Х), водой и раствором соли (2Х). После испарения в вакууме до получения сухого вешества получают 10 r вешества, которое очишают хроматографически на промытом кислотой силикагале, элюент толуол-этилацетат.

Продукт был выделен в виде смеси изомеров (R и 6 сульфонатов}. Зля доминируюшего изомера ЯМР (СДСбэ):

1,90 (с,3); 3,74 (с, 3 - ОСНОВ); 4,52 (с, 2, боковая цепь СНд); 4,8-6,3 (м,5)„.

5,32 (с, 2, эфир СН ); 5,76 (Д,,ц, 1, 3 =5,0,и 9,0 Гц бета-пактам Н) и 6,8

8,2 (м, 9)..

Пример 6. 4 -Нитробензил 3-ме тил-2- (2-ментилоксисульфинил-4- оксо- З-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3бутеноат."

Получают аналсогично примеру 5, однако, вместо метанола используют 3,12 r (20 ммоль} ментола. Полученный прн этом сульфинатэфир выделясют хроматографией на колонке," содержашей промытый кислотой силикагель, элюент толуолэтилапетат. Соединение выделяют в.виде смеси"изомеров (Я ибсульфинатов}. Иля доминирующего изомера ЯМР (С,).)(СЦ."

0,6-2,4 (м, 18, .СН ; 1,86 (с, 3};

3,98 (шир, с, 1}; 4,52 (с, боковая цепь

СНд); 4,72 (Д, 1, J =5,0 Гд, бета-лак

"там Н); 4,8-5,2 (м, 3); 6,36 (с, 2, эфир СНр); 5,72 (Д,Д, 1,3 =5,0 и

9,0 Гц беы-пактам Н); 6,8-8,2 (м) 9) .и 7,85 (Д, 1,3 9,0 Pg, - ЙН).

Пример 7. 4 -Нитробензил-3 -метил-2- (2-анилинсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат.

К раствору 4 -нитробензил 3-метил-2 (2 хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноата, полученному из 10 г 4 -нитробензил

6-феноксиацетамидопеницилланат-1 оксида и 2,68 r N-хлорсукцинимида, в 400м толуола добавляют 3,6 мл анилина. Пос ле выдержки при комнатной температуре в течение 5 мин реакционную смесь промывают водой (2Х) и раствором соли, сушат над безводным сульфатом магния и испаряют в вакууме до получения сухо

ro вешества. Получают целевой продукт, ЯМР (СВСЕ }: Я, 96 (с, 3); 4,5 (c, 2

892 12 боковая цепь CHe); 5,34 (с, 2, эфир

СНя); 6,0-5,3 (м, 3); 5,77 (Д,Д, .1, 3 =4, 5 и 10, 0 Гц, бета-пактам Н) и

6,8-8,4 (м, 14,).

Пример 8. Метил 3-метил-2- (2- М-.сукцинимидосульфинил-4-оксо-3-фенилапетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат.

Получают аналогично примеру 5, используя сукцинимид калия. 11елевой .про10 дукт имеет спектр ЯМР (СДСBg}: 1,86 (с, 3); 2,60 (с, 4); 3,54 (с, 2, СНй боковой цепи); 3,78 (с, 3, СООСН );

4,8-5,2 (м, 3); 5,6-5,9 (м, 1, бета-лактам Н); 6,04 (Д, 1, J =5,0 Гц, бетаМ лактам Н) и 7,3 (с, 5).

Пример 9. 4 -Нитробензил 3-ме тил»2- (2-апетилгидразосульфинил)-4-оксо-3-фенокс иацетамидо-1-азетидинил)-3.бутеноат.

20 К раствору 4 -нитробензил 3-метил-2- (2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиапетамидо-1-азетидинил-3-бутеноата, полученного из 50 г 4 -нитробензил 6-фе ноксиацетамидопенипилланата-1-оксида и

И 15 г й-хлорсухцинимида в 1000 мл 1, 1,1,2-трихлорэтана при комнатной тем пературе добавляют 14,8 r ацетилгидразинй. После перемешивания в течение

30 мин при комнатной температуре реакционную смесь промывают 3 раза

500 мл насышенного раствора хлористоrо натрия, сушат и испаряют в вакууме. до получения сухого остатка. Остаток растворяют в этилацетате. После выдержЗ ки в холодильнике выкристаллизовались

29,7 r (52%) целевого продукта. ЯМР (СДС ): 1,94 (с, 6, СНЗСО - аллиловый

СНВ); 4,65 (с 2, боковая Пвпь СНВ);

4,9-5,4 (м, 5; 5,55 (с, 2. вфвр.СНв) во я 6,8-8,4 (M, 9).

Пример 10. 4 «Нитробензил 3-м тил 2- (2-карбометоксигидразосульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноа т.

Получают аналогично примеру 9 из карбометоксигидразида (4,5 r) и сульфинилхлорида, полученного из 15 r 4 -нитр

50 робензил 6-феноксиацетамидопеницилланал та-1-оксида. Мелевой продукт» смола желтого пвета, ЯМР (CllCPg): 1,92 (шир, с, 3); 3,66 (с, 3 СООСН ); 4,56 (с,2, боковая пвпь СНВ); 4,&.5,6 (м, 7, вфяр

СНя бета-лактам Н, олефиновый Н) и

6,7-8,4 (м, 9).

Пример 11, 4 -Нитробензил-3

- З-метил-2- (2-толилсульфонилгидразосуль13 6528 фини л-4-оксо-3--фен оксиацета мидо-1-азетидинил)-3-бутеноат.

Получают аналогично примеру 9 из тозилгидразида (18 г) и сульфинилхлори да, полученного из 30 r 4 -нитробензил 5

6-феноксиацетамидопенипилланат- 1-ozcaда.

Целевой продукт - смола желтого цвета которая не кристаллизовалась.

Пример 12. 4 -Нитробензил 3 16

/ метил-2- {2-аминосульфинил-4-оксу-3

-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноат. !

К раствору 5 г 4 -нитробензил 3-метил-2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-феноксиацетамидо-1-азетидинил)-3-бутеноата в толуоле добавляют раствор 5 г @каната натрия в 100 мл воды. После выдержки при комнатной температуре в течение

1 ч отделяют органический слой, сушат и испаряют в вакууме до получения сухого вещества. Получают при этом смесь, содержащую указанное в заголовке соединение и сульфоокись 4 -нитробензил 6феноксиапетамидопенипилланата. Лля указанного в заголовке соединения ЯМР (СДСРЭ): 1,96 (с, 3); 4,55 (с, 4, бо ковая цепь СНд +ОЗИНя); 4,88 (Д, 1, Э =4 5 Fg, бета-лактам Н); 5,0 5,5 (м, Sfl 5,72 (Д,Д 1, J =4,5 н 9,0 fg бета-лактам Н); 7,74 (Д, 1,3 =9,0 Гц, -ЙН) и 6,9-8,4 (м, 9)

Вычислено,%: С 53,48; Н 4,68;

010,85; 0,24, 78; 36,21.

С зНй М О6

Найдено,%: С 53,69; Н 4,77; 810,62;

$5,90.

Пример 13. 2, 2, 2-Трихлор атил 3-метил-2-/2 хлорсульфинил-4»ок со-3- (2-трет-бутокси карбониламино-240

-фенилапетамидо)-1-азетидинил/-2-бутеноат.

Раствор 2,85 {5 ммоль) 2, 2, 2 -трихлорэтил (2-бутоксикарбониламиноI 45

-2-фенилацетамидо)-2,2 -днметилрепам-3-карбоксилат 1-оксида в 175 мл толу» ола был подвергнут сушке азеотропной перегонкой 50 мл толуола из смеси.

К высушенному раствору добавляют

0,685 r (5,5 ммоль) М -хлорсукпини50 мида. Полученную смесь кипятят в течение 70 мин. После чего смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и упаривают в вакууме досуха. По55 лучают целевой продукт (загрязненный

11«хлорсукцинимидом), ЯМР (Сд C83):

1,40 (с, 9Д е? -бутил); 1,95 {с, 3, СН {СНз):СН ); 4,82 (с, 2. эфир СНя);

92 14

5,20 (м, 3, СН (СНЗ): СНя +

+СНСОЯ:Щ8 ); 5,38 (Д, 1,) =4 5 Гц азетидинон Cg-H); 5,80 (м, 1, азетидинон Сд-Н) и 7,34 (с, 5).

IT p и м е р 14. 2, 2, 2 -Трихлорэтил 3-метил-2-/2-сульфино- 4-оксо-3-(2-PA- áóòèëîêñèêàðáîíèëàìèíî-2-фенилацетамидо)-1-азетидинил/-3-бутеноат.

Сульфинилхлорид, полученный в примере 13, растворяют. в 50 мл ацетона и 100 мл 1 í, HCP.. Полученный раствор перемешивают в течение 2 ч при температуре ледяной бани. Смесь экстрагируют втилацетатом. Органические экстракты соединяют, промывают раствором соли, экстрагируют водным раствором бикарбоната натрия. Водные экстракты соединяют и расслаивают атилапетатом.

Доводят рН водного слоя до 21 н. соляной кислотой. Зтилапетатный слой отделяют, промывают .раствором соли, высушивают и упаривают в вакууме досуха. Получают 1,032. г целевого продукта ЯМР {СДСЯ ): 1,44 (c, 9, р еТ-бутил); 1,94 {c, 3, СНС (СН ): СНр);

4,82 {с, 2, - СН ССОз); 5,22 (м, 4, CHCOO CHpCC0g+ СНС (СН ): СН + азетидинон С> Н); 5,74 (Я,Д, 1,3 =

=4„5 и 9,0 Гц, азетидинон С -Н}; 7,34 .(с,5);8,10 (с, 1ЙН) и9,0 (с, 1,-Зоой).

Пример 15.2, 2, 2 -Трихлоратил-3-метил 2-(2-хлорсульфинил-4-оксо-3-(2-тиенилацетамидо)-1-азетидинил)-З-бутеноат.

Раствор 3,5 г 2, 2, 2 -трихлорэтил-6-(2-тиенилацетамидо)-2, 2-диметилпенам-3-карбоксилат-1-оксида в 350 мл толуола высушивают азеотропной перегонкой 100 мл толуола из смеси. Затем охлаждают и добавляют 1 гИ-хлорсукпинимида.

Реакционную смесь кипятят в течение

50 мин, охлаждают и фильтруют.

5 мл отфильтрованного раствора упаривают в вакууме досуха и йолучают целевой продукт; ЯМР (СД С25): 1,87 (с,3, СН (СНЗ): СН ); 4,80 {Д, 2, 3 =13Н, СНрССВ ); 5,18 (м, 3, -СН (СН ): СН )р

5 50 (Д, 1 3 =4,5 Гц, азетидинон С Щ и 6,05 (м, 1, азетидинон Са-H).

Формула изобретения

Способ получения производных сульфинилазетидинонов обшей формулы I

652892

50Гал, — м,, 6003

В Х

30-х

Сн

/-сн,

К

ОВ М5 у

Яу или Й -сукцинимндогруппа, где Я, водород или С -С о-алкил, R5 - С -С -алкил, R - водород, R - водород, фенил или группа Н 8

16 где R<- C »C>-алкилкарбонил, C -C>-алкоксикарбонил нли тозил, о т и и ч а юш и и с я тем, что соединение обшей формулы 1! где Ц и R< имеют указанные значения, Гал - хлор или бром, И подвергают взаимодействйю с соединением обшей формулы. Ш где Х имеет указанные значения, В - водород или катион шелочного метачла, при условии что если Х -сукпинимидогруппа, то В может быть только катионом щелочного металла, в спеде инертного растворителя при 20- .

70 С.

Источники информапии, принятые во внимание при экспертизе .1. Вейганд-Хильгетаг. Методы эксперимента в органической химии М., Хива мия, 1968, с. 622, Составитель В. Ковтун

Редактор Т. Йевятко Техред 3. Фанта КорректорИ. Ковальчук

Заказ 1092/57 Тираж 51 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4