Способ получения производных фталазона или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

К ПА7ЕН7У

Союз Советских

Социалистических

Республик (11) 577986 (61) Дополнительн ы и к патенту (22) Заявлено 03.08.72 (21) 1817033/23-4 (23) Приоритет — (32) 05.08.7 1 (31) 58643/71 (33) Япония (43) Опубликовано 25,10.77. Бюллетень №39 (45) Дата опубликования описания 15.10.77 (51) M. KJl.e

С 07 3 237/32

l/А 61 К 31/495

Гасударственный комитет

Совета Мииистров СССР вв делам изооретеиий и открытий (53) УДК 547,852,7 (088,8) (72) Авторы изобретении

Иностранцы

Митиро Инойе, Масвюки Исикава, Такаси Оутия и Такио Симвмото (Япония) (7ц заявители (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЬИ ФТАЛАЗОНА.ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Я-я

+5!

N-К g

Предлагается способ получения новых производных фталазонв общей формулы4 где R — атом водорода, влкил, влкилсульфонил или арилсульфонил, или арил обшей фор- о мулы где К4 — атом водорода или галогена, апкил или влкоксигруппа;

R — атом вод рода или галогена, алкохсигруппв или алкоксикарбонил; 20

R — атом водорода или галогена, алкил или алкоксигруппв;

R - атом водорода или галогена, алкил, алхоксигруппв, влкоксикарбонил, амнноили вциламиногруппв, причем R,,R и Й не могут быть одновременно атомами водорода или их солей которые обладают биологической активностью.

Известен способ получения 4-оксиметил-2-фенипфтвлвзонв, заключающийся в том, что 2-ацетилбензойнуа кислоту подвергают взаимодействию с бромом, на обрвзующутося

2-бромацетилбензойную кислоту действуют ацетатом натрия, образующийся изохромвн-1,4-дион подвергают взаимодействию с фенилгидрв энном, образующийся 4-фенилгидрвзонизохроман-1,4-дион подвергают реакции с гидроокисью щелочного металла.

Остальные соединения обшей формулы 1 являются новыми.

Предлагаемый способ получения соединений общей формулы 1 или их солей заключается в том, что соединение обшей формулы 2

577986

3 где К, К и Р3 имеют укаэанные значения

У - алкоксикарбонил, подвергают взаимодействию с боргидридом щелочного металла в присутствии ипи в отсутствие галогенида металла в среде растворителя, Подученный IIpo Kú Выдепяют и сВо бодном виде ипи в виде соли.

Преимущественно процесс нроводят путем . взаимодействия 1 мопь соединения обшей фор- мулы 2 с 1,5-10 моль боргидрида шепочного металла при 0-150ОС. В, качестве галогенида метаппа применяют хлорид кальция, бромид магния, хлорид пития, бромид пития ипи йодяд лития. Можно испольэовать также триметоксиборгидрид натрия, В качестве раст воритела црименяют преимущественно низший апифатический спирт, такой как метаноп, этаноп ипи пропаноп.

Пример 1. Попучение 4-оксиметил-7-метоксн-1»фтапазона.;

K перемешанной суспензия 2 г 7-метоксиФ-этоксикарбонил-1-фтапазона- в 100 мп

Ыетанопа добавляют по частям 3 r боргид- И рида натрии. Реакционную смесь нагревают с обратным стеканнем фпегмы в течение1,5 час в водяной бане. Избыток боргидрида нат» рия раэпагают путем введения ацетона, затем оттоняют растворитепь. Осадок раство- 40 ряют в воде, величину рН раствора доводят до значения, равного 6-7, уксусной кислотой и высушивают при пониженном давпеиии. Остаточный продукт непрерывно экстрагируют хпороформом, испопьзуа прибор Сокспета. Хпо> роформ отгоняют от экстракта и получаемый таким образом остаточный продукт выкристаппизовывают из метанола, в резуцьтате чего получают 1,5 r 4-оксиметил-7-метокси-1-фталазона, т. пл. 229-23ООС 40

Найдено, 7: С 58,42; Н 4,83; Й 13,60, 10 10 3 2

Вычислено,,Ж: С 58,25; Н 4,89; Й 13,58, УФ-спектр 4, ммк: Я, д„222 (E,, 20700), 280 29800) ° 286 (Я 9800)

302 (.Р.; 4800}, 314 (В 5000}, 327 (6; 3600) .

Пример 2. Получение 4-Оксиметил-2-фенил-4-фтапазона.

К раствору 3 г 4-этоксикарбонип-2-фенил-1-фтапазона, в 150 мп этанола добавпя1 ют по частям 1, 2 г 6oргндрнда натрия и 1 00 мг

4 хлорида капьцня, при леремешивании. Реакционную смесь нагревают с обратным стеканнем фпегмы в течение 1,5 час. После охпаждення реакционной смеси добавляют ацетон дпя разложения избытка боргидрида и затем отгоняют растворитепь. Осадок растворяют в воде, величину рН расгвора доводят до значения, разного 6-7. Затем раствор экстрагируют хлороформом, Хпороформный экстракт высушивают над сернокислым магиием и отгоняют. Остаточный продукт выкристаппизовывают из ацетона, в резупътате чего получают 2,5 г 4-оксиметип-2-фенил-4-фгапазона, т, пл. 160-162ОС.

Найдено, %: С 71,43; Н 4,70; Й 11,50.

15 12 2 2

Вычислено,%;С 71,41; Н 4,80; М 11,11.

УФ-спектр, Л гммк: 220 { г. 35200), макс

256 (6i 6700), 295 (6 7800).

Пример 3. Получение 7-этоксикарбонип-4-оксиметип-1-фтапазона.

К суспензии 2 г 4,7-диэтоксикарбонил-1-фтапазона в 120 мп метанола, нагретой до 70-60"С, добавпяют по частям 1 г боргидрида натрия и 100 мг бромида магния при Одновременном перемешивании. После прекращения добавпениа боргидрида реакциоицло сясь нагревают с обратным стеканием фиегмы в течение 1,5 час. Избыток боргидрида разпагают путем добавлении ацетона, растворитель Отгоняют. Осадок растворяют в воде. Величину рН раствора доводят до значения,равного 6-7, и раствор высушивают нри.пониженном давлении. Остаточный продукт экстрагируют непрерывно хлороформом, используя дпя этого прибор Сокспета.

Хпороформ Отгоняют От экстракта и Осъ аточный продукт выкристаппизовывают из метанопа, в результате чего получают 1,4 г 7-этоксикарбонип 4-гндрокснметип-1-фгалазона, т пп 206-207оС

Найдено,%: С 58,26; Н 4,85 ó К 11,46. .12 12 4 2

Цычиспено,%: С 58,06; Н 4,87; И 1 1,29.

У Ф-спектр, Я,ммк: 215 (В l29100), макс

230. (8 22700), 252 (,6> 10600), 262 (6 11000), 305 (:Е! 10300), 317 (8 8500), П р и и е р ы 4-15. Способом, аналогичным Описанному в примерах 1, 2 и 3, получают соединения общей формулы, приведенные в табл. 1, 577986

Табли ца 1

147-148 225 (19000), 246 (6900), (этилацетат) 255 (7400), 287 (8400), 302 (6500); 313 (3600) 4 СН Н Н

5 СН Н 7 СН () 181182

3 3 (этнлацетат) 7-СВ 185-186 215 (8900), 219 (39400) 231 {17100)) (этнлацетат),257 (5100), 291 (7700) 7 СН1 Н

8, Н Н т- S 222-223 (метанол) 9 СеН Н 7-СИ О 206-207

{ эталон) 10 и Н 5-СИ СОИН 206-207 (метанол) 11 Q 7-СИ,О Ь самн 232-234, (метанол) 12 ЮН Н 7- ВР 192-193 (метанол }

176«177 223 (12500), 260 (7800), 290 (9300), (этанолгексан) 307 {9700) 13 CH &О Н

14 р-СН -С Н450р ){ 160-162 222 (20800), 262 (7600), 296 (9100), (этанолгексан) 310 {9500) 15 К И 7-СООС Й тРет27О-272 215 (29100), 230 (22700), 252 (10600), {этанолгексан) 262 (11000), 305 (10300), 317 (8500)

%N пример

Температура пл ленин, оС (растворитель для кристаллизации) Н Н 7" С8 213-214 (метанол) Ультрафиолетовый спектр (молекулярное испусканне) Д, ммк (6 ) макс

223 {23600)э 283 (10700)р

289 (11300), 314 (5500), 325 (3500) 215 (41200), 247 (8300), 257 (7200), 280 (7990), 286 {8300), 310 (4600), 321 (3000) 217 (3400), 220 (35900), 255 (6500), 287 (8300), 310 (4100), 320 (3400) 228 (33000), 281 (16230), 320 (4300) 222 (2800), 255 (9000), 270 {9000), 296 (1 1800) 230 (14000), 295 (4200}, 328 {2900) 222 (38600), 242 (13800), 259 (5800), 292 {8800), 323 (2800) Il р и м е р 16. К неремешаяному расгвору 1 г 4-этоксикарбонил-2-(и -этоксикарбонилфенил)-1-фталазона в Г>О мл этапола добавляют по частим 1 r боргидрида натрия при 60-70оС. Реакиионную смесь нагревают с обратны.„ стеканием флегмы в течение

l rac в водяной бане, а затем отгоняют этанол. Остаточный продукт выкристаллизоиывают из метанола, в результате чего получают, !

800 мг 4-оксиметил-- -(n -этоксикарбоничфенил)-l-фталазона, т. пл. 147-1 53"С.

Найдено, Ъ: С 66,15; Н 4,65; Й 8,87, С18Н160 т И

Вычислено,@:Ñ 66,66;Н 4,97; Й 8,64.

Пример ы 17-25. Способом, аналэ. логичным описанному ъ примерах 1, 2, 3 и 16, получшот соединения общей формулы

1, приведенные в табл. 2, с выходом 60-90%.

Таба ица 2

17 тт- сИ 0

Ъ

y - се тт-сн 0

Э тт-СН О

Ь тт-В

5-СВ ъ-се

7-сн О

21

H 7-СС

22 Н 7СЮ

23 Н 75k

24 Н 7-Sr гт- Bv

1 тт- Bt метанола

Пример 26. По методике, описанной s примере 3, получают следующие 7-алк-@ оксикарбонил-4-оксиметил-1-фталаэоны иэ соответствующего 4,7-диалкоксикарбонил-3. ôranaàoHà с выходом. 50-80%:7-изопропоксикарбонил-4-оксиметил-1-фталазон, т, пл. 212-213оС, (перекристал- 40 лизациа иэ смеси ацетона с гексаном)

7-н-бутоксикарбонил 4-оксиметил-1-фталаэон, т. пл. 144-.146оС (перекристаллизация из этилацетата)»

7-ивобутоксикарбонил 4-оксиметил-1-/ra«4© лазон, т.пл.:160-162оС (перекристаллизаиин нз этилацетата), фонил или арилсульфонил, или арин общей формулы где R4 - атом водорода или галогена, алкил или алкоксигруппа;

И5 — атом водорода или галогена, апкил, алкоксигруппа или алкоксикарбонил;

И вЂ” атом водорода или галогена, апкил или алкоксигруппа;

R - атом водорода или галогена, алкил, алкоксигруппа, алкоксикарбонил; аминоили ациламиногруппа, причем И1, R u R ие могут быть одновременно атомами водо4 рода, или их солей, отличающийся тем, что соединение общей формулы ф», где g1 - атом водорода, алкил, алкилсуль0

3 4 мер 3

25 Н 7-Сн О

Рекристаллизащж из

Формула изобретения

Способ получения производных фталазона общей формулы о

Температура плавления, С

180 - 182

150 - 152

204 -206

191 — 192

192 - 194

198 - 200

211 - 213

197 - 199

220 — 224

577986

Составитель Т. Якунина

Редактор О. Kysrreaasa Техред Н. Андрейчук Кьрректор M. Немчик

Заказ 3245/52 йвраж 553 Подписное

БНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113О35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4t5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектнаа, 4 где Ц Я и R, имаот указанные значенищ

У - алкоксикарбонил, подвергают взаимодействию с боргидридом щелочного металла в среде растворители, полученный продукт выделают в свободном виде или в виде соли.