Способ получения 2-бром6 фтор- - 2- имидазолинилиденбензамина или его соли

 

ОпиСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНМ Я пп6658ОО

Союз Советских

Социалистических

Республик

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 07.03.78 (21) 2498148/2589253/

23-04 (23) Приоритет 01.07.77 (32) 03.07.76 (51) М Кл2

С 07 9 233/44//

А 61К 31/415

Государственный комитет (31) Р2630060.7 (33) ФРГ

Опубликовано 30.05.79. Б.-плетень М 20

Дата опубликования описания 30.05.79 сссР (53) УДК 547.781.785 (088.8) по делам изобретений н открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер Куммер и Вольфганг Хефке (ФРГ) Иностранная фирма

«К. Х. Берингер Зон» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

2-БРОМ - 6-ФТОР - N - 2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИДЕНБЕНЗАМИНА ИЛИ ЕГО СОЛИ

Изобретение относится к способу получения 2-бром-6-фтор-N-2 - имидгзолидинилиденбензамина формулы 1 вг

Н 5 зт= (кз тт — Сн г к или его соли, обладающие физиологической активностью. 10

Широко известно деацилирование нагреванием ацилированных аминов, например, с разбавленными кислотами (11.

Цель изобретения — синтез новых соединений, обладающих физиологической ак- 15 тивностью.

Поставленная цель достигается соединением формулы 1 получаемым способом, основанным на известной реакции деацилирования, и заключающимся в том, что соеди- 20 нение формулы II

2 где Лс означает алифатический ацил с числом атомов углерода 1 — 4, подвергают взаимодействию с алифатическим спиртом пли разбавленной кислотой, выделепием продукта в свободном виде или в виде соли.

Исходныс соединения формулы II получают путсм взаимодействия 2-бром-6-фторапилина с N-ацилимидазолидинонами-(2) в присутствии хлористо; окиси фосфора.

Соединсп1я формулы I мо кно обычным образом переводить в их физиологически переносимые кислотноаддитивные соли.

Пригодными для солеобразования кислотами являются, например соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, капроновая, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарйая, малеиновая, фумаровая, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, параоксибензойная, парааминобензойная, фталевая, коричневая, салициловая, аскорбиновая, метансульфоновая, этанфосфорная кислоты, 8-хлортеофиллин и т. п.

Пример 1. 2-Бром-6-фторимидазолидинилиденбезамин.

665800

А. Получение 1-ацетил-2- (2-бром-6-фторфенилимино) - имидазолидина. 6,56 r (0,035 моль) 2-бром-6-фторанилина с 4,82 г (0,0376 моль) 1-ацетилимидазолидин-2-она в

50 мл хлорокси фосфора, размешивая, при

55 С нагревают в течение 40 ч. При этом удаляют в вакууме избыточную хлорокись фосфора. Остаток немедленно прибавляют к примерно 180 мл ледяной воды. После фильтрации фильтрат, охлаждая льдом, подщелачивают 5 н. раствором едкого натра, при этом осаждается 1-ацетил-2- (2-бром6-фторфенилимино) - имидазолидин. Отсасывают, ледяной водой промывают до нейтрального состояния и высушивают. Выход

6,2 г (64% от теории); т. пл. 140 — 150 С.

Б. Омыление 1-ацетил — 2 - (2-бром - 6фтормениламино) - имидазолидина в 2бром-6-фтор-N - 2 - имидазолидинилиденТ. пл., С

Мол. вес.

Формула

Вещество

218 — 222

147 †1

134 †1,5

339, 01

321,11

374,16 сзнзвгРХ Нвг

СзНДВгРП 3 Н! ч Оз

С9НзВГР з HOOC CH СН COOH (с,й,о,) 348,13

Масло

С,Н,ВгРМ . НООС вЂ” СООН (C 11,0,) 206 †2

146 †1

194 †1

109 †1,5

182 †1

106 †1

472,69

448,31

380,21

408,18

354,20

450,21

С,Н, Вг РМз С, Н, Cl U40

СзН9ВгРХз СуНзОз5 ° Нго

С„НзВгРХз С,Н,Оз

СзНзВгРМз С4Нзоз

С,Н,В г РГ з. С Н,оз5

С 91 «9 FNÇ Сз1 8 - г

П р и м ер 2. 16,5 r 2-бром-6-фторанилина вместе с 15,63 r 1-пропионилимидазолидин2-она добавляют в 146 мл РОС1з при размешивании в течение 70 ч при температуре

50"С. Затем избыточный РОС1з отгоняют в вакууме и остаток смешивают с ледяной водой до полного растворения. Затем подщелачивают при охлаждении льдом 4н.

NaOH и 4 раза экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу промывают до нейтральной реакции, сушат над КагЬО4 и выпаривают. Бесцветный остаток растворяют в 100 мл изопропанола, охлаждают, причем выделяется бесцветный кристаллизат, который затем фильтруют, промывают изопропанолом и сушат. Выход производного пропионила 2- (2-бромфторфениламино)2-имидазолина 24,6 г (86% от теории).

Используемый в качестве исходного материала 1-пропионил-имидазолидин-2-он поГидробромия (гпгроскопический)

Нитрат (слегка гигроскопический)

Малеинат

Соль щавелевой кислоты (гигроскопический) 8-Хлортеофпллпнат

Тозилат (гигроскопический)

Ьензоат (слегка гигроскопический)

Тартрат (гигроскопический)

Метансульфонат (гигроскопический)

Цитрат (гигроскопический) бензамин. 6,1 r (0,020 моль) 1-ацетил-2-(2бром - 6 - фторфенилимино) - имидазолидина в 80 мл метанола примерно в течение

55 ч, размешивая, нагревают с обратным

5 холодильником. Реакционную смесь сгущают в вакууме и полученный остаток растворяют в 1 н. соляной кислоте. Раствор при повышающемся значении рН (путем добавления 2 н. NaOH) фракционированно

10 экстрагируют простым эфиром. Определенные с помощью тонкослойной хроматографии однородные эфирные экстракты объединяют, сушат над MgSO4 и сгущают в вакууме. Получают 0,5 г (9,4 /а от теории)

15 2-бром-6-фтор — N - 2-имидазолидинилиденбензамина; т. пл. 104 — 108 С.

В таблице приведены мол. вес. и температура плавления других кисло гноаддитивных солей. лучают реакцией этиленмочевины с гидридом пропионовой кислоты при кипячении; т. пл. 152 †1 С.

6,0 г этого пропионильного соединения нагревают с обратным холодильником в течение 5,5 ч в 100 мл СНзОН. Растворитель выпаривают в вакууме досуха, бесцветный, смолистый остаток в горячем состоянии растворяют в 30 мл этанола, охлаждают до температуры 0 С и смешивают с 5 мл

20/а-ной этанольной соляной кислоты и к образовавшемуся осадку гидрохлорида добавляют 70 мл простого эфира. Затем фильтруют, промывают этанолом — простым эфиром и простым эфиром и сушат.

Выход 2-(2-бром - 6 - фторфениламино)-2имидазолина HCI 4,95 г (89% от теории).

Пример 3. 16,5 г 2-бром-6-фторанилина и 17,2 r 1-изобутирилимидазолидин-2 — она подвергают взаимодействию и перерабаты665800

25 н (снг

1 — СН н вают аналогично примеру 2. После перекристаллизации из изопропанола получают

27,6 г (90% от теории) сырого продукта.

Используемый в качестве исходного продукта 1-изобутирилимидазолидин-2-он получают путем реакции этиленмочевины с хлористой изомасляной кислотой и антипирином при температуре 90 С; т. пл. 110—

112 С.

Пример 4. 3,2 г 2-бром-6-фторанилина и 3,4 r 1-циклопропилкарбонилимидазолидин - 2 — она подвергают реакции и перерабатывают аналогично примеру 2 в 29 мл

РОС1З. Выход 5,15 г производного циклопропилкарбонила 2- (бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина (86,4% от теории).

Используемый в качестве исходного продукта 1-циклопропилкарбонилимидазолидин-2-он получают путем реакции хлористой циклопропилкарбоновой кислоты с этиленмочевиной в пиридине при комнатной темп,ературе; т, пл. 147 — 154 С.

1,49 г полученного таким образом циклопропилкарбонильного соединения кипятят с обратным холодильником в 30 мл метанола в течение 25 ч. Затем перерабатывают аналогично примеру 2. Выход 1,15 г (83% от теории) 2-(2-бром - 6 - фторфениламино) -2-имидазолина.

Пример 5. 16,5 г 2-бром-6-фторанилина и 17,3 r 1-и-бутирилимидазолидин-2-она подвергают реакции и перерабатывают аналогично примеру 2. Выход производного бутирила 2- (2-бром-6-фторфениламино) -2имидазолина составляет 24 г (80% от теории). Используемый в качестве исходного продукта 1-и-бутирилимидазолидин - 2 — он получают путем реакции этиленмочевины с ангидридом и-масляной кислоты в пиридине; т. пл. 98 — 102 С.

25,0 г этого бутирильного соединения кипятят в 150 мл СНЗОН в течение 6 ч. Перерабатывают аналогично примеру 2. Выход

17,8 г (80% от теории) гидрохлорида 2(2-бром - 6 - фторфениламино)-2-имидазолина.

Пример 6. 544,3 мг полученного по примеру 1 1-ацетильпого соединения нагревают в 8 мл 1 и. соляной кислоты в течение 4,5 ч, охлаждают до комнатной температуры и оставляют стоять в течение 16 ч, причем выпадает кристаллизат. Этот крпсталлизат фильтруют, промывают водой и сушат. Выход 355 мг (66,5% от теории) гидрохлорида 2-(2 - бром - 6 - фторфениламино)-2 - имидазолина; т. пл. 260 — 262 С.

Пр им ер 7. 5,0 г полученного аналогично примеру 1 1-àц етильного соединения кипятят с обратным холодильником в течение

15 ч в этаноле. Выпаривают под вакуумом, добавляют 25 мл этанола и раствор охлаждают до температуры 0 С. Затем к этому раствору добавляют спиртовую соляную кислоту до кислой реакции и выделя30

4,э

65 ют гидрохлорид путем добавления 25 мл простого эфира. Оставляют стоять в течение 2,5 ч при комнатной температуре, фильтруют, промывают этанолом, простым эфиром и сушат. Выход 3,80 г (77% от теории) гидрохлорида 2- (2-бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина, т. пл. 260—

262 С.

Пример 8. 5,0 r 1-ацетильного соединения согласно примеру 1 добавляют в 50 мл и-бутанола в течение 15 ч при температуре

95 С. После переработки аналогично примеру 7 получают 4,18 г (84% от теории) гидрохлорида 2-(2-бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина; т, пл, 260 †2 С.

П р имер 9. 023 г Na растворяют в

100 мл СНЭОН, добавляют 2,72 г 1-ацетильного соединения согласно примеру 1 и смесь оставляют стоять в течение 16 ч при комнатной температуре. Метанол полностью отсасывают в вакууме, остаток смешивают с водой, три раза экстрагируют посредством СН С1, СН С1 -фазу промывают Н О до нейтральной реакции, сушат над Na>SO и выпаривают, Маслянистый остаток растворяют в 15 мл этанола и смешивают " 20%-ной спиртовой соляной кислотой до сильно кислой реакции. После добавки 100 мл простого эфира начинается кристаллизация. Оставляют стоять в течение 3 ч при комнатной температуре, промывают кристаллизат смесью из этанола и простого эфира и дополнительно простым эфиром и сушат. Получают 2,36 г (88% or теории) гидрохлорида 2- (2-бром-6-фторфениламино)-2-имидазолина; т. пл. 260—

262 С.

Пример 10. 2,72 г 1-ацетильного соединения, полученного согласно примеру 1, нагревают с обратным холодильником в

50%-ной уксусной кислоте в течение 4 ч и затем полностью выпаривают. Остаток растворяют в 5 мл этанола, смешивают с этанольной соляной кислотой до сильно кислой реакции, добавляют 50 мл простого эфира и смесь оставляют стоять при комнатной температуре. Затем фильтруют, кристаллизат промывают простым эфиром и сушат. Получают 2,6 г (95% от теории) гидрохлорида 2- (2-бром-6-фторфениламино)-имидазолина.

Формула изоорстсппя

Способ получения 2-бром-6-фтор-N-2-имидазолидинилидснбензамипа формулы или его соли, отличающийся тем, что соединение формулы

665800

J i. ,,; — — сн.„ N =- с — — сн

1 2

Ас

Составитель Г. Жукова

Текред А. Камышиикова

Корректор Е. Хмелева

l сдактор Л. Герасимова

Заказ 1045/17 Изд. К. 336 Тираж 520 Подписное

1-1110 «11оиск» осударствснного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раугпская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова.. 2 где Лс — алифатический ацил с числом атомов углерода 1 — 4, подвергают деацилированию алифатическим спиртом или разбавленной кислотой с последующим выделением продукта в свободном виде или в виде соли.

Источники информации, принятыс во внимание при экспертизе

1. Препаративная органическая химия.

М., «Химия», 1964, с, 396,