Способ получения 2-бром-6-фтор -2- имидазолидинилиденбензамина или его солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ (6l) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 01Р777 (21) 2498148/23-04 (23) Приоритет- (32) 03.07.76 (31) Р 2630060. 7 (33) ФРГ

Опубликовано 150879.Бюллетень % 30

Дата опубликования описания 150879

< >680644

Союз Соаетсиик

Соцналистнчесиии

Республик фЦ N. Кл.

С 07 D 233/44//

A 61 К 31/415

Государственный комитет

СССР по делам изобретений и открытий (5З) УДК547. 781. ..785.07(088.8) Иностранцы

Гельмут Штеле, Герберт Кеппе, Вернер-Куммер и Вольфганг Хефке (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма K.Х. Берингер Зон (ФРГ) (7Ц Заявитель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2-БРОМ-6-ФТОР-И-2-ИМИДАЗОЛИДИНИЛИДЕНБЕНЗАМИНА ИЛИ ЕГО

СОЛЕИ

Вг

Qo-"-<=Ä

Z— - N

Н

Изобретение относится к способу получения 2-бром-6-фтор-N-имидазо.лидинилиденбензамина общей формулы I

О " или его солей обладающих ценными физиологическими свойствами.

Известен способ получения имидазолидинов формулы взаимодействием этилендиамина с соединением Формулы 20

z-м- уХ

Y где Х и Y, которые могут быть одинаковы или различны, означают атом галогена, сульфгидрильную алкилтио-, алкокси-, окси-, амино- или нитроаминогруппу, при 0-200 С, с последующим выделе о нием целевого продукта в свободном виде или в виде соли (1). 30

Цель изобретения — синтез соединений, обладающих физиологической активностью.

Поставленная цель достигается предлагаемым способом, заключающимся во взаимодействии соединения. общей формулы П где Х вЂ” S — - R причем R — - Н или

С<- С4.-алкил или аминогруппа, Y - аминогруппа или вместе с

Х - атом азота, с этилендиамином с последующим выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Реакцию проводят преимущественно при 100-250 С. Реагенты предпочтительно подвергают реакции при температуре кипения используемого растворителя. Используют полярные протонные, полярные апротонные и неполярные растворители. Реакцию можно проводить и беэ растворителей при повьдаенной температуре. Продолжительность реакции колеблется между. 680644 4 несколькими минутами и несколькими часами.

Если Х означает аминогруппу, то предпочтительно используют кислотноаддитивные соли формулы Х или соли этиленамина.

Путем взаимодействия 2-бром-6-фторанилина с тиоцианатом калия и бензоилхлоридом и последующего омыления раствором едкого кали образуется соответствующая тиомочевина. Эту тиомочевину с помощью алкилирующего средства, такого, как алкилгалогенид или диалкилсульфат, можно превращать в соль изотиурония.

Из этой соли путем отщеплечия кислоты раствором едкого кали получают S-алкилизотиомочевину.

Изоцианиддихлорид формулы П получают посредством взаимодействия

2-бром-6-Фторанилина с муравьиной кислотой и дальнейшей реакции полученного Форманилина со смесью тио;нилхлорида и сульфурилхлорида.

Гуанидин можно получать, например, путем присоединения аммиака к цианамиду. Этот цианамид получают путем взаимодействия тиомочевины с ртутной или свинцовой солями, при этом отщепляют H S.

° Соединения формулы I можно обычным образом переводить в их соли.

Пригодными для солеобразования кислотами являются, например, соляная, бромистоводородная, йодистоводородная, Фтористоводородная, серная, фосфорная, азотная, уксусная, пропионовая, масляная, капроновая, валериановая, щавелевая, малоновая, янтарная, малеиновая, фумаровая,, молочная, винная, лимонная, яблочная, бензойная, п-оксибензойная, и-аминобензойная, фталевая, коричная, силициловая, аскорбиновая, метансульфоновая, этанфосфорная кислоты, 8-хлортеофиллин.

П р и м .е р 1. Моногидрохлорид

2-бром-6-Фтор-N-2-имидазолидинилиден— бензамина. а) ° Исходный продукт. Путем взаимодействия 2-фторанилина с ацетангидри— дом получают 2-фторацетанилид с т,пл.

77-78,5 С, который путем реакции с хлорсульфокислотой переводят в

4-хлорсульфонил-2-фторацетанилид, т.пЛ.110-130 С (сырой продукт). Путем взаимодействия с концентрированным аммиаком получают соответствую щий сульфонамид, т.пл. 162-165 С, который бромируют и затем концентрированной кислотой десульфонилируют в 2-бром-6-Фторанилин и одновременно омыляют. Сырой маслянистый анилин без очистки, с тиоцианатом калия/бензилхлоридом и с последующим омылением раствором едкого кали переводят в N-(2-бром-6-фтор-фенил)—

-тиомочевину, т.пл. 145-147 С, из которой путем метилирования метилбО

П Р и м е р 2, 2-Бром-б-Фтор-N2-имидазолидинилиденбензамин.

1,35 г (0,005 моля) дихлорида

2-бром-6-фтор-фенилизоцианида (полученного из 2-бром-6-фторформанилида, о т. пл. 127-128 C путем взаимодейств ия со смесью тионилхлорида и сульйодидом получают йодид N-(2-бром-6-фторфенил)-S-метилизотиурония. б) Целевой продукт. 6,7 r (0,017 моля) йодида N-(2-бром-6-фторфенил)-S-метилизотиурония вместе с 1,7 мл (150%) этилендиамина

5 в 20 мл н.бутанола в течение 6 ч, размешивая, нагревают с обратным холодильником. Затем в вакууме сгущают досуха и оставшийся остаток растворяют в разбавленной соляной

1О кислоте. Два раза извлекают эфиром (эфирный экстракт удаляют) и затем при повышающемся значении РН (подщелачивание производят разбавленным раствором едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Очищенные с помощью тонкослойной хроматографии фракции объединяют, сушат над сульфатом магния и Фильтруют через активированный Уголь. После добавления эфиРной соляной кислоты до получения конгокислой реакции осаждают гидрохлорид имидазолидина. После отсасывания, промывки абсолютным простым эфиром и сушки получают 4,84 г моногидрохлорида 2-бром-6-фтор-N"

-2-имидазолидинилиденбензамина с выходом 96,2%, т.пл.259"262 С.

Значение РКа вещества составляет

8,2. С9Н ВгЕИ ° HCI, мол.вес 294,54.

Гидробромид (гигроскопический)

Сд Н BrFNg ° НВг, мол. вес. 339, 01, т пл 218 222оС.

Нитрат (слегка гигроскопический)

С9Н9ВгГИЗ НБО, мол.вес.321,11, т.пл. 147"148 С.

Малеинат C9HqBrFN HOOC-CH=CH-СООН, мол.вес.374, 16, т.пл. 134135,5 С.

Соль щавелевой кислоты (гигроскопическая) С H>BrF> НООС-СООН, мол.вес. 348,13, гигроскопическое масло.

8-Хлортеофиллинат С НqBrF3y

МС7Н7С1Ц О, мол.вес. 472,69, т.пл.

207-208 С.

45 Тозилат (гигроскопический)

С9 Н< BrF3 C I H80 S Н90, мол. вес.

448, 31, т.йл. 146-149 С.

Бензоат (слегка гигроскопический)

С9 H>BrFN СуН Од,мол. вес. 380, 21, 5О т.пл. 194-196 С.

Тартрат (гигроскопический)

C9H9BrFN> С Н6О6, мол.вес. 408,18, т.пл.109-111,5 С.

Метансульфонат (гигроскопический)

55 с H>BrFN сн40зВ, мол.вес. 354,20, т.пл. 18 -184 С.

Цитрат (гигроскопический)С9Н ВгЩ С НВО, мол. вес. 450,21, т. пл.

106-108 С.

5 68 фурилхлорида), размешивая, при 5 С

Ф подвергают взаимодеиствию с 1,5 г этилендиамина в 20 мл абсолютного эфира. После добавления всего изоцианилдихлорида размешивают еще

5-10 мин при 5 С. Повышают температуру до комнатной и при этой температуре перемешивают еще 30 мин.

Реакционную смесь в вакууме сгущают досуха и остаток растворяют в разбавленной соляной кислоте. При рН

7 (полученном с помощью разбавленного раствора едкого натра) для очистки экстрагируют простым эфиром и эфирную фазу удаляют. Затем подщелачивают разбавленным NaOH и основание экстрагируют простым эфиром.

Объединенные эфирные фазы сушат над

MgSO4, отфильтровывают от MgSO4 простой эфир удаляют в вакууме.

Оставшийся в остатке 2-бром-б-фтор-N-2-имидазолидинилиденбензамин загрязнен очень незначительно (путем контроля с помощью тонкослойной хроматографии) и для дальнейшей очистки может быть подвергнут хроматографии со смесью метанола, ацетона, и хлороформа (б:3:15) в качестве элюата. Выход 1,19 г (92,6% теории), т.пл. 113,5-114,5 С.

Пример 3. 2Бром6-фтор N--2-имидазолидинилиден б ен з амин .

5, 38 г {(),025 моля) 2-бром-6-фторфенилцианамида вместе с 8,1 г этилендиаминмонотолуолсульфоната примерно в 50 мл амилового спирта, размешивая, в течение 5 ч нагревают с обратным холодильником. Прозрачную реакционную смесь охлаждают н течение ночи и сгущают в вакууме. Остаток поглощают 1 н. НСl,отфильтровывают от нерастворимых частиц и солянокислый раствор при повышающемся значении рН (подщелачивание 2 н.раствором едкого натра) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Из примерно 10 эфирных фракций объединяют. лишь те, в которых сдержится новое производное имидазолидина (определенное путем контроля с помощью тонкослойной хроматографии). После сушки объединенных эфирных экстрактов простой эфир удаляют в вакууме.

Полученное основание имидазолидина кристаллизуется через некоторое время. Выход 5,6 г (86,84 теории).

Т.пл. 107-110 С.

Пример 4. 2-Бром-6-фтор-N— 2-имидазолидинилиденбензамин.

2, 1 г (0,0078 моля) гидрохлорида

N- (2-бром-6-фторфенил) -гуанидина вместе с 0,53 мл (0 0078 моля) этилендиамина в 20 мл амилового спирта, размешивая, в течение 20 ч нагревают с обратным холодильником.

Реакционную смесь сгущают в вакууме досуха и остаток растворяют в

2 н.НС1 и воде. При повышающемся значении рН (путем добавления .

0644 б

2 н.NaOH) Фракциониронанно зкстрагируют простым эфиром и однородные (с помощью тонкослойной хроматограФии) эфирные Фракции объединяют.

После сушки над МдБО в вакууме сгущают до постоянного веса..Образовавшееся производное имидазолидина получают в маслянистой форме, оно кристаллизуется через некоторое время. Вещество идентично с 2-бром-б-фтор-N-2-имидазолидннилиденбензамином с т.пл. 113,5-114,5 С.

Выход 1,82 г (У0,4% теории).

Пример 5. 2-Бром-6-фторимидазолидинилиденбензамин. а) Получение 1-ацетил-2-(2-бром-б-фторфениламино)-имидазолидина.

6,56 r (0,035 моля) 2-бром-6-Фторанилина с 4,82 г (0,0376 моля)

1-ацетилимидазолидин-2-она в 50 мл хлорокиси фосфора, размешивая, при

55 С нагревают 40 ч. При этом удаляют в вакууме избыточную хлорокись фосфора. Остаток немедленно размешивают примерно н 180 мл ледяной воды. После отфильтровывания фильтрат, охлаждая льдом, подщела;чинают 5 н. раствором едкого натра, при этом осаждается 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламнно)-имидазолидин. Отсасывают, ледяной водой промывают от нейтрального состояния и высушивают. Выход 6,2 г (64% теории), т.пл. 140-150 С . б) Омыление 1-ацетил-2-(2-бром-6-фторфениламино)-имидазолидина в 2-бром-б-фтор-N-2-имидазолидинилиденбензамин.

6,1 r (0,020 молл) 1-ацетил-2(2 бром 6-фторфенилаь ино) -имидазолидина в 80 мл метанола примерно в течение 55 ч, размешивая, нагревают с обратным холодильником. Реакционную смесь сгущают н вакууме и полученный остаток растворяют в 1 н. соляной кислоты. Раствор при понышающемся значении рН (путем добавления 2 н.ИаОН) фракционированно экстрагируют простым эфиром. Определеннь:е с помощью тонкослойной хроматографии однородные эфирные экстракты объединяют, сушат над MgSO и сгущают в вакууме. Получают 4,4 r (83,2% теории) 2-бром-б-фтор-2-имидазолидинилиденбензамина с т.пл.

104-108 С.

20

40

Пример б. 2-Бром-б-фтор-N-2

-имидазолидинилиденбенз амин.

2,5 г (0,01 моля) N- (2-бром-б-фторфенил)-изотиомочевины с 1 мл этилендиамина нагревают примерно при 165 С 30 мин. Полученно производное имидазолидина идентично

2-бром-6-фтор-N-2-имидаэолидиннлиденбензамину с т.пл. 113,5-114,5 С

{с помощью нескольких тонкослойных систем, например, в бензоле, диоксане, концентрированном аммиаке, этаноле 50:40:5:5; Rf=0„65).