Способ получения 2,3-дизамещенных 6-азаиндола

 

1 ..::,;.:"

ОП ИСАЙИ Е

ИЗОБРЕТЕНИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

<1687075

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (61) Дополнительное к авт. свид-ву— (22) Заявлено 0806.77 (21) 2494938/23-04 (51)М. Кл. с присоединением заявки М— (23) Приоритет—

С 07 D 471/04

Государстве ниый комитет

СССР ио делам изобретеиий и открытий

Опубликовано 2509.79. Бюллетень М 35

Дата опубликования описания 28.09.79 (53) УДК 547. 754. 07 (088.8) (72) Авторы изобретения

A.A. Прокопов и Л.Н. Яхонтов

Всесоюзный научйо-исследовательский химико-фармацевтический институт им. С. Орджоникидзе! (71) Заявитель (54 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 2, 3-ДИЗАМЕЩЕННЫХ

6-А ЗА ИНДОЛОГ

10.0

Изобретение относится к новому способу получения новых производных

6-азаиндола, которые могут найти применение в качестве полупродуктов при синтезе биологически активных веществ.

Известен способ получения 2,3-диэамещенных 6-аэаиндола общей формулы где В, — водород, метил, фенил; 15

Ва — метил, фенил; заключающийся в том, что 3-пиридилгидраэоны подвергают термической циклизации до азаиндсльного цикла(1).

В результате процесса образуется 20 смесь изомерных 2,3-диэамещенных 4-аэаиндола и соответственно 6-аэаиндола. Цричем 2,3-дизамещенные 6-аэаиндола получаются в качестве неоснов- . ного продукта с выходом 3-6Ъ. 25

Однако таким способом из-за высокой температуры невозможно получать производные б-азаиндола, содержащие в положениях две и три термолабильные группировки.

Цель изобретения — разработка нового способа получения соединений.

Это достигается при реализации способа получения 2, 3-диэамещенных

6-азаиндола общей формулы еоа где R — низший алкил с 1-3С, алкоксигруппа с 1-3С;.

В(— низший алкил с 1-3С фенил, заключающегося в том, что 3-нитро-4-хлорпиридин подвергают взаимодействию с дикарбонильными соединениями общей формулы

R — COCH зСОВ,, где R и R< имеют укаэанные значения, в присутствии гидрида натрия в среде абсолютного диметилформамида при температуре 20-50 С в токе инертного газа, например азота, полученное при этом соединение общей формулы

6870 /5 где R u R — имеют указанные значения; обрабатывают цинком в уксусной кислоте при кипячении.

Предложенный способ позволяет получать соединения 1 в мягких условиях и с высокими выходами, используя легкодоступное сырье.

Строение синтезированных соединений доказано с использованием комплекса физико-химических методов: ПМР-, масс-, ИК-, УФ-спектроскопии. Все соединения имеют результаты элементного анализа, хорошо соответствующие вычисленным.

Пример 1. 2-фенил-3-этоксикарбонил-6-азаиндол. К суспензии

2,4 r (0,1 мол) гидрида натрия в

25 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют в токе азота при хорошем перемешивании 19,5 r (0,1 мол) бензоилуксусного эфира, не давая температуре подниматься выше 20

50 С. После окончания выделения водорода смесь выдерживают 20 мин и прибавляют порциями 5,4 г (0,028 мол) гидрохлорида З-нитро-4-хлорпиридина, реакционную массу перемешивают 60 час 25 при 20 С, затем приливают 25 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксусной кислотой до РН,8 и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом магния, упаривают в вакууме.

Получают 8,1 г (93Ъ) (3-нитропиридил:-4-бензоил)-уксусного. эфира в .виде кристаллов желтого цвета, т ° пл, 11411Ъ С (из циклогексана) . Вещество хо- З5 рошо растворимо в обычных органических растворителях,. нерастворимо в воде.

Найдено, Ъ: С 61,0; Й 4,6; N 8,7.

CN Н 4 N2 О5

Вычислено, Ъ: С 61,1; Н 4,5;N 8,9

Ик-спектр, см : 1640 (COOC2 H> );

1600; 1580; 1560; (C=C, C= N;

1520 (NOg ) . ПМР*) -спектр (d ДМСО): с 1,38; 6|59 (OH;; с 9,25; 9,10 (2-Н); д 8,85; 8,49 (6-Н); д 7,29; 7,02(5-Н); трет 1,18 (СН ); кв 4,18 (СН2);м 8,02;

7,49; 7,29 (Ph) .

К кипящему раствору О, 5 r (1, бммол) полученного (3-нитро-пиридил-4) -бензоилуксусного эфира в 30 мл уксусной кислоты прибавляют небольшими порциями 3,1 г (47 ммол) цинковой пыли, кипятят g час, непрореагировавший цинк отфильтровывают. Фильтрат охлаждают до комнатной температуры, отделяют 55 от выкристаллизовавшегося ацетата цинка, упаривают в вакууме досуха. Остаток перетирают с 10 мл кипящей воды и отфильтровывают 0,39 г (93Ъ) 2-фенил-3-этоксикарбонил-6-азаиндола в виде белых кристаллов, т.пл, 254-255 С, С разрушаются (иэ спирта) . Вещество хорошо растворимо в спиртах, хлорофор® Эдесь и далее миллионные доли, @-шк ала. 65 ме, плохо — в бен золе, ацетоне, этилацетате, нераств оримо в эфире, 1 ептане и воде.

Найдено, Ъ: С 71,8; Н 5,4; N 10,6;

С„Н 4 N2C 2

Вычислено, Ъ: С 72,2; Н 5,3;

N 10, 5 ИК-спектр, см- : 1 /00 (COOC2 Н

1610 (C=C C=N) . ПМР-спектр (d ДМСО): с 12,9 (NH); с 8,?8 (7-H);g 8,28 (5-Н);

g ?,92 (4-Н); трет 1,26 (СН ); кв. 4,22 (CHp); м 7,71; 7,51 (Ph); мол, в. (масс-спектрометрически) 266.

Пример 2. 2-метил-3-ацетил-6-азаиндол. К суспензии 2,1 г (87 ммол) гидрида натрия в 20 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют в токе азота при хорошем перемешивании 9 мл (87 ммол) ацетилацетона, не давая температуре подниматься выше 50 С. После окончания выделения водорода смесь выдерживают

20 мин и прибавляют порциями 4,6 г (24 ммол) гидрохлорида 4-хлор-3-нитропиридина, реакционную массу перемешивают 60 час при 20 С а затем приливают 25 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксусной кислотой до РН 8 и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом магния, упаривают. Вещество растворимо в обычных органических растворителях и горячей воде, плохо растворимо в холодной: воде и циклогексане..

Найдено, Ъ: С 54,1; Н 4,6; N 12,6;

С,о Hie N2Ca

Вычислено, Ъ: С 54,1; Н 4,5; N 12,6

ИК-спектр, см : 1600 (СО), 1510(N+p) °

IMP-спектр (СДС1 .): с 13,5 (0H); с 9, 19 (2-Н); с 1, 85 (СН ); д 8,85 (6-Н); g 7,33 (5-Н) .

К кипящему раствору О, 37 г (1, 7 ммол) полученного (3-нитро-пиридил-4-)-ацетилацетона в 20 мл уксусной кислоты прибавляют небольшими порциями 3,3 r (50 ммол) цинковой пыли, кипятят 2 час, непрореагировавший цинк отфильтровывают, фильтрат охлаждают до комнатной температуры, отделяют от неорганического остатка, упаривают в вакууме досуха, следы растворителя отгоняют при нагревании на кипящей водяной бане в течение

15 мин. Остаток перетирают с 5 мл кипящего 0,1Ъ раствора поташа, осадок отфильтровывают, промывают дистиллированной водой, высушивают в вакууме, получают 0,24 г (83Ъ) 2-метил-3-ацетил-6-азаиндола в виде белых кристаллов, т.пл. 248-249 С, разрушаются (из спирта) .. Вещество хорошо растворимо в спиртах, плохо — в бензоле,ацетоне, этилацетате и хлороформе, нерастворимо в эфире, гептане и воде.

Найдено, Ъ: С 68,7; Н 5,7; N 16,0;

С, Н, Ы О

Вычислено, Ъ: С 69,0; Н 5,7;

И 16,0. Ик-спектр, см :1640(СОСН );

687075

Составитель И. Бочарова

Редактор Н. Разумова Техред 3.Фанта Корректор М. Пожо

Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 5654/24

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4

1610 (СС, C==N) . ПМР-спектр(d ДМСО): с 8,65 (7-Н); с 2,54 (2-СН ); с 1,90 (СООСН }; g 8,18 (5-H);

g 7,82 (4-Н); мол.в. (масс-спектрометрически) 174.

Пример 3. 2-Метил-3-этоксикарбонил-6-азаиндол. К суспензии

2,3 (96 ммол) гидрида натрия в 20 мл безводного диметилформамида постепенно прибавляют в токе азота при хорошем перемешивании 12,5 мл(93ммол) ацетоуксусного эфира, не давая температуре подниматься выше 50 С, После окончания выделения водорода реакционную массу выдерживают 20 мин и прибавляют порциями 5,2 г (27 ммол). гидрохлорида 3-нитро-4-хлорпиридина, реакционную массу перемешивают 1 час, затем приливают 25 мл воды и экстрагируют эфиром. Водный щелочной раствор отделяют, подкисляют уксусной кислотой до рН 8 и экстрагируют эфиром, эфирный экстракт сушат сульфатом магния, упаривают. Получают

6,4 r (96Ъ) (3-нитропиридил-4)-ацетоуксусного эфира, представляющего собой маслообразное вещество желто- 25 коричневого цвета, нерастворимое в воде, хорошо растворимое в обычных органических растворителях, п2 1,5440.

ЗО

Найдено, Ъ: С 52,4; Н 4,9; N 11, 3>

Сп Н, },О, Вычислено, Ъ: С 52,4; Н 4,8;N 11,1.

ИК-cr.åê Tð, см- : 1 740 (СООС Н };

1650 (СОСНЗ } р 1600 (C=C, C N) 1320, 1350 (NO ) . ПМР-спектр (ССЦ:. с 13,5 (ОН) р с 9,09 (2-Н) ус 1,93/СН вЂ”

-Ac); g 8,69 (6-H); g 7,19 (5-Н) трет 1, 14 (СНЗ вЂ” (1) у кв 4, 10 (СН ), мол. в . (масс-спектрометрически) 252 .

К кипящему раствору 0; 15 r (0,6 ммол) полученного (3-нитропиридил-4)-ацетоуксусного эфира в 15 мл уксусной кислоты прибавляют небольшими порциями 1,2 r (18 3 ммол)цин1

45 козой пыли, кипятят 2 час, фильтруют.

Раствор охлаждают до комнатной температуры, отделяют от неорганического о" адка, упаривают в вакууме. Остаток экстрагируют эфиром для отделения восстановленного продукта деэатетили- 5О рования 3-амино-4-этоксикарбонилпиридина (0,04 г 37Ъ), затем перетирают с

3 мл кипящей воды.Получают 0,07 r (58%)

2-метил-3-этоксикарбонил-6-азаиндола в эиде желтоватых кристаллов, т.пл.209210 С, разрушаются (из ацетона). Вещество хорошо растворимо в спиртах, плохо — в бензоле, ацетоне, этйлацетате, нерастворимо в эфире, гептане и воде.

Найдено, Ъ: С 64,8; Н 5,8; N 13,7;

Си Н„И,О

Вычислено, Ъ: С 64,7; Н 5,9;N 13,7

ИК-спектр, см->: 3200 (NH);

1700 (СООС Н ); 1660 (С С, C=N).

ПМР-спектр (d ДМСО): с 8,72 .(7-Н); с 1,89 (2-СН ); g 8,14 (5-Н), g 7, 85 (4-Н), трет 1 37; СН (f t) .

KB. 4,28 (СН ) мол.в. (масс-спектрометрически) 204.

Формула изобретения

Способ получения 2,3-дизамещенных

6-азаиндола общей формулы сок

7 у где R — низший алкил с 1-3С, алкоксигруппа с 1-3С;.

Rq — низший алкил с 1-3С, фенил, отличающийся тем, что 3-нитро-4-хлорпиридин подвергают взаимодействию с дикарбонильным соединениЕм общей формулы R — СОСН СОК< где R и R — имеют указанные значения в присутствии гидрида натрия в среде абсолютного диметилформамида при температуре 20-50 С в токе инертного газа, полученное при этом соединение общей формулы где R и В(имеют указанные значения, обрабатывают цинком в уксусной кислоте при кипячении..Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1./ . Chem. Soc. 1970, Р .2, стр. 303.