Способ получения 6-аза-1,2-дигидро3н-1,4-бензодиазепинов или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик (61} Лополннтельный к патенту (22} Заявлено 080774 (21} 1855103/

/2041503/23-04 (23} ПриоритЕт 081272 (32) 0912.71 (51) М КЛЕ

C 07 D 471/04Ф

А 61 К 31/55 (31} А 10604/71 (33} Австрия

Государственный комйтет ссср но делам изобретений и открытий (5З) упК 547.89. .07(088.8) Опубликовано 150779, Бюллетень № 26

Дата опубликования описания 1507.79

Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург и Хериберт ОФ (ФРГ) (72) Лвторь! изобретения

Иностранная фирма . Дегусса (ФРГ) (71) Заяви ель (5 4 ) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-А3 А-1, 2-ДИ ГИ ДРО-ЗН-1, 4-БЕНЗОДИАЗЕПИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

1б

30

Изобретение относится к способу получения новых соединений, обладающих ценными фармакологическими свойств ами .

Цель изобретения — получение новых полезных соединений, достигается путем их синтеза, основанного на известной реакции введения заместителя в положение 1 N:. диазепинов (1} . . Опи сыв ает с я с огл асн о и з обр ет ению способ получения 6-аз а-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиаэепинов или их солей общей формулы Т.

Способ получения 6-аза-1,2-дигидро-ЗН-1,4- бензодиазепинов общей формулы йт где R —,атом хлора, брома или.фтора, R и R — одинаковые или различные и означают водород, гапоид или трифторметилрадикал;

И4 —,атом водорода,, алкильная группа с 1-6 ат омами у гл ерода;

К вЂ” атом азота или группа — NO u

R5 — алкильная группа с 1-6 атомами углерода, з амещенн ая ци кл оалкил ьным остатком иэ 3-6 атомов углерода, ал кил ьн ая гру ппа с 1-6 у гл еродными атомами, алкенильная группа с 3-6 атомами углерода, оксиалкильн а я rpy uпа с 1-4 атомами углерода, алифатическая адил ьн ая группа с 2-6 ат омамн углерода или аминоалкильная группа с

2-5 атомаьят углерода, замещенная по азоту двумя алкильными остатками с

1-6 атомами углерода, причем эти два алкильных остатка могут образовывать совместно с атомом азота также насыщенное пяти- семичленное или морфолиновое кольцо, или их солей заключающийся в том, что соединение общей формулы II

674675 ют 15 мин при 85-90 С. Смесь нейтрализуют ледяной уксусной кислотой и выпаривают в вакууме. Маслянистый остаток медленно кристаллизуется иэ этанола при добавке активированного угля. Т.пл. 136-137 С.

II р и м е р 6. 1-Метил-5-фенил-6-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-ÇH-1, 4-бензодиазепинон-2. К 20 г 5-фенил-б-аз а-7-хлор-1, 2-дигидро-ЗН-1, 4-бензодиазепинон-2 в 120 мп сухого (обезвоженного) диметилформамида добав-1 0 ляют .порциями в .атмосфере азота и пер емеши в ании 2, 5 r гидрида н атри я (80Ъ-ный в вазелиновом масле) . Температуру поддерживают при 25 С. Спустя

1 ч прикапывают 15 r иодистого мети- 15 ла, затем продолжают перемешивание

1 ч при 30 С и 1 ч при 40 С. После выдержки в течение ночи растворитель выпаривают в вакууме, остаток растворяют в метиленхлориде, промывают несколько раэ водой и один раз — разбавленной соляной кислотой, высушивают над сульфатом натрия и сгущают. Остаток перекристаллизовывают из смеси о бензол-бензин. Выход 11 г, т.пл.154С. 25

Пример 7. 1-кэллил-5-фенил-6- аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро- ЗН- 3, 4- бензодиазепинон. Соединение приготовляется аналогично примеру 6 при примен ении 20 г 5-фенил-6-аз а-7-хл ор— 1, 2-ди гидро-ЗН-1, 4- бен з оди аз епин он аЗ0

-2 (2) и 11 r аллилбромида. Выход 7 r, т.ш .94 С.

Пример 8. 1-Циклопропилметил-5-фенил-6-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-ЗН-1, 4- бен з оди аз епин он -2 .

Соедин ени е при готовл яетс я ан алогично. йримеру 6 при применении 23 г

5-фенил-6-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-3H-1,4-бензодиазепинон-2 и 12 г цикл опропилметилхлорида. Реакционный 40. продукт очищают хроматографированием на колонке, заполненной оксисью алюми— ния (длина 60 см, диаметр 5 см, растворитель хлороформ); сироп чистого . соеди н ени я 3 ат ем растворяют при мери о 45 в 100 мп эфира и добавляют 6 н. Раствор соляной кислоты в изопропаноле, после чего выкристаллизовывают гидрохлорид. Выход 5 r, т.пл . 180-188 С.

Пример 9. 1 — (p-Q

К раствору 20 r 5-фенил-6-аза-7-хлор-1, 2-дигидро-3Н-1, 4-бензодиазепинона-2 в 50 мл диметилформамида 55 добавляют при перемешивании и в атмосфере азота при комнатной температуре 2, 5 г гидрида натрия (80Ъ-ный раствор в вазелиновом масле) . Температура в течение 30 мин повышается до 50 С, затем прикапывают Раствор о

9 г свежеприготовленного диэтиламиноэ тилхлорида в 20 мл диметилформамида и затем еще 0,5 г йодида калия. Перемешивают 1 ч при 70 С, затем кон— центрируют в вакууме до 20 мл и добавляют 50 мл этанола и 60 мл воды.

Вещест во выкри от алли з овывает с я при трении (растирании ) . Его перекрист аллизовывают из смеси бензол-бензин.

Выход 15 г, т.пл. 154 С.

Пример 10. 1-Метил-5-(о-хлорфенил ) -6-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-ЗН-1,4-диазепинон-2.

10 r 5 †(о-хлорфенил)-6-аза-7-хлор.-1,2-дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинон-2 метилируют аналогично примеру 6.

Реакционный раствор выпаривают в вакууме, остаток смешивают с водой и бен з ол ом, б ен з ол ьный сл ой промыв ают два раза водой, затем высушивают.

При добавке 6 н. изопропанольного раствора соляной кислоты выкристаллизовывается гидрохлорид. Его перекри ст алли з овывают один раз из смеси метанол/эфир и один раз из этанола.

Выход 4 r, т. пл. 204-206 Ñ (разложение) ..

Пример 11. 1-н-Пропил-5-фенил-6 — аза-7-хлор-1, 2-дигидро-ЗН-1,4— — 6ен з оди аз епи н он -2 .

K 27,2 г (О, 1 моль) 5-фенил-6-аза-7-хлор-1, 2-дигидро-ЗН-1, 4-бензодиазепинона-2 в 200 мл сухого диоксана и 5 мл диметилформа ида прибавляют при перемешивании в атмосфере азота при температуре 20 С 4, 5 г гидрида натрия (57Ъ-ная суспензия в вазелиновом масле). Температура реакционной смеси повышается до 30 С и в результате образуется прозрачный раствор.

Затем реакционную смесь нагревают до 80-85 С и прибавляют к ней по каплям в течение 2 ч 25 г н-пропилбромида. После этого реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение

10 ч при 85 С. Непосредственно после этого реакционную смесь выливают в

700 мл воды, в результате чего происходит кристаллизация продукта. Образовавшийся продукт отфильтровывают и два раза перекристаллизовывают из метилового спирта . Выход 17 г .Т .пл .1 39—

142 С.

Пример 12. 1-н-Бутил-5-фенил-6-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-3Н-1, 4-бенз оди аз е пи н он — 2 .

Это соединение получают из 27, 2 г

5-фенил-6-аз а-7-хлор-1, 2-ди гидро-ЗН— 1, 4-бензодиазепинона-2 и 20 г н-бромбутана по аналогии с описанным в примере 11. Выход продукта 16,5 г.

Т.пл. 108-110 .С.

Пример 13. 1-Метил-5-фенилб-аза-7-бром-1, 2-дигидро-3Н-1, 4-бен-. з оди аз епи хон-2 .

К раствору, содержащему 32 г 5— — фенил-6 — аз а-7 — бром-1, 2-ди гидро-ЗН— 1, 4-бензодиазепинона-2 в 300 мл диметилформамида, при бавл яют при перемешивании и комнатной температуре

3,5 г гидрида натрия (80Ъ-ная суспензия в вазелиновом масле). Через 15 мин к реакционной смеси прибавляют 16 г йодистого метила и

674675 затем производят перемешинание в течение 1 ч при 40 С. После этого ра< твОр упаривают в накууме до 50 мл, остаток перемешивают с водой и полученный кристаллический продукт перекристаллиэовывают из этилового спирта. Выход 19 г. Т.пл. 148-150 С.

Пример 14. 1-Аллил-5-(о-хлорфенил) -6-аз а-7-хлор-1, 2-дигицро-ЗН-1, 4 — бен з оди аз епин он-2 .

В атмосфере азота и при перемешинании к раствору, содержащему 31 г 1О

5- (o-хлорфенил ) -б -аз а-7-хлор-1, 2—

-дигидро-3H-I, 4-бен э одиазепинона-2 н 120 мл сухого диметилформамида, порциями прибавляют при 25 С 2,5 г гидрида натрия {80%-ная суспензия назелиновом масле) . Через 1 ч к реакционной смеси прибавляют по каг:.— лям 10 мл бромистого аллила и реакционную смесь перемешивают н течение

1 ч при 30 С и н течение 1 ч при

40 С. Реакционйую смесь выдерживают н течение ночи и затем производят удаление растворителя н вакууме. Остаток растворяют н хлористом метилене, раствор промывают водой, затем разбавленным раствором соляной кислоты, сушат над сернокисльз5 натрием и затем упаринают. Полученный указанным способом реакционный продукт переводят в гидрохлорид посредством растворения его н ацетоне и добавления изопропанольного раствора хлористогo водорода. Полученный гидрохлорид имеет т . ггл . 200-202 С (разложение)

Выход продукта 20 г.

Аналогичным способом получают

3, 3-диметил-5-фенил-б-аз а — 7-хлор-1, 2-ди гидро — ЗН-1 4-бензодиазепинон-2, Это соединение получают из 3 г

3-метил-5 — фен ил-6--аз а — 7-хл ор-1, 2дигидро-ЗН-бенэодиазепинона-2 и 8 г 46 йоди стогa метила. Полученный продук. реакции перекристаллизовынают из смеси бензола и бензина. Выход продукта 9 -.. Т.пл. 132-134 С.

E-1, 3 — Диметил-5-фенил-б-аз а-7-хлор-45 — 1, 2-ци Гидро-ЗН-1, 4 — бен з оди аэ епин он "-2

Это соединение получают из 11 г 5—

-3-метил-5— - фенил-б-аза — 7 — хлор-1, 2-дигидро-ЗН-1, 4-бен".одиазепинона-2 и

8 г йодистого метила. Продукт реакции перекристаллизонынают из смеси бензсла и бензина. Т.пл. 143-144 С. Выход

7 r.

1-Аллил-5- (o-хлорфенил) -б-аза-7-хлор-1, 2-ди гидро-ЗН-1, 4-бензодиаз епинон-2-оксид-4 .

Это соединение получают из 16 г

5- { о-хлорфенил) -б-аза-7-хлор-1 „2-дигидро-ЗН-1, 4-бенз одиаз епинон-2-оксида-4 и б, 7 r бромистого аллила. Продукт реакции перекрист алли эовывают из смеси диметилформамида и этилового спирта, взятых н соотношении 30: 70.

Т. пл. 220 С. Выход 9 г.

Формула .изобретения

Способ пслучения б-аза-1, 2-дигидро-ЗН-1, 4-бен э одиаз епинон общей формулы 5 у

55 -( ем-84 (1 К f, =>5 где R<, — атом хлора, брома или фтора, R и R> — одинаковые или р азличные и означают водород, галоид или трифторметилрадик ал;

R4 — атом водорода, алкил ьн ая группа с 1-6 атомами углерода;

N — атом азота или группа -NO и

R@ — алкильная группа с 1-6 атомами углерода, замешенная циклоалкильным остатком из 3-6 атомов углерода, алкильная группа с 1-6 углеродньми атомами, алкенильная группа с

З-б атомами углерода, оксиалкильная группа с 1-4 атомами углерода, алифатическая ацильная группа с 2-6 атомами углерода или юз5ноалкильная группа с 2-5 атомами углерода, замешенная по азоту двумя алкильными остатками с 1 †атомами углерода,. причем зти дна алкильных остатка могут образовывать совместно с атомом азота также насыщенное пяти-семичленное или морфолиноное кольцо, или их солей„ с т л и ч а ю шийся тем, что соединение общей формулы II и

Π— C (, и-я.

Я сГ (=у где остатки К, — К4, а также N имеют названные зна чения, подвергают нзаи::;одейстнию с соединением формулы

R>Q, где R> имеет приведенные значенйя, а Š— хлор, бром или йод, группа ArSO@O, где Ar н данном случае означает замещенный одним или несколькими алкильными остатками с 1-3 атомаMH углерода фенилоный или нафтилоный остаток, или алкоксиостаток с 1-6 атомами углерода, или представляет собой группу — COX, где Х вЂ” хлор или йод, низшая алифатическая алкоксигруппа или ацилоксигруппа, в растворителе или сусгендирующем средстве при кемператуge 40 †2 С н присутствии связывающего кислоту средства с последующим выделением целевого продукта н виде основания или соля.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

i. Богатский A.Â. и Андронати С.А.

Современное состояние химии 1,4бенздиазепинов, Успехи химии, N, ХХХ11 . в.12,2240-2241, 1970.