Золтан Месарош, йожеф Кнолл, Петер Сентмиклоши, Иштван Хермец, Агнеш Хорват, Габор Надь, Шандор Вираг, Лелле Вашвари и Агоштон Давид (BHP) Иностранное предприятие

«Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяра РТ» (BHP) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРИДО (1,2-а) ПИРИМИДИНА, ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИ АКТИВНЫХ

ИЗОМЕРОВ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ, 11

С ля соннвг н

Изобретение относится к способу полу.чения новых конденсированных производных пиримидина, или их оптически активных изомеров, или их солей, которые могут найти применение в медицине. 5

Методы восстановления двойной связи путем каталитического гидрирования в присутствии катализаторов или комплексными гидридами металлов хорошо известны в литературе (1).

Целью предлагаемого изобретения является синтез новых биологически активных производных пиридо 1,2-а пиримидина.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных 15 пиридо(1,2-а)пиримидина общеи формулы I

R и R вЂ” алкильные группы С1 s, R2 вЂ” атом водорода или алкильную группуСi s, или их оптически активных изомеров, или их солей.

Способ заключается в том, что находящиеся в виде рацемата или в оптически активной форме конденсированные производные пиримидина общей формулы II в которой R, iR и R имеют указанные выше значения, или их соли восстанавливают каталитическим гидрированием или комплексным гидридом металла.

При каталитическом гидрировании процесс предпочтительно проводят при атмосферном давлении или под избыточным давлением, лучше 1 вЂ” 15 ати, в присутствии катализатора из палладия на активированном угле или скелетного катализатора при температуре от 0 до 150 С, 665805

В качестве комплексных гидридов металла предпочтительно используют натрийборгидрид, натрпйбис-(2-метоксиэтокси)алюмпнийгидрид, калийборгидрид, литийалюминийборгидрид. При восстановлении комплексными металлгидридамп выбор растворителя зависит от восстанавливающего средства. В качестве сред для восстановления пригодны спирты, предпочтительнее метанол и этанол, ароматические углеводороды, например бензол, толуол, или простые э риры, предпочтительнее диэтиловый, тетрагидрофуран или диоксан.

При каталитическом гидрировании реакционная смесь после отделения катализатора утраивается. Если восстановление производят металлгидридами, то переработка зависит от растворителя. После разложения избыточного восстанавливающего средства в случае применения органических растворителей растворитель упаривают.

При работе в водной среде реакционную смесь предпочтительно извлекают хлороформом или бензолом и соединение общей формулы 1 получают выпариванием органической фазы. В качестве исходного вещества применяют конденсированные гроизводные пиримидина общей формулы II или их соли, предпочтительнее хлориды, бромиды метилсульфонаты и т. д.

Для получения конденсированных производных пиримидина общей формулы 1 можно также исходить из оптически активных конденсированных производных пиримидипа общей формулы II.

Применяющиеся в качестве исходных веществ конденсированные производные пиримидина общей формулы II известны и соответственно могут быть получены известными методами.

Пример 1. 1,6-Диметил-3 вЂ” (N-метилкарбамоил)-4 - оксо - 1,6,7,8,9,9а,,- - гексагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин.

23,5 г 1,6-диметил-3- (N-метилкарбамоил)4-оксо вЂ” 1,6,7,8 вЂ” тетрагидро - 4Н - пиридо (1,2-а)пиримидина с 300 мл этанола в присутствии 15 г 10%-ного палладия на активном угле гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения 1 моль водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток два раза перекристаллизовывают из этанола. Получают плавящийся при

203 вЂ” 204 С 1,6-диметил-3-(N - метилкарбамоил)-4 - оксо - 1,6,7,8,9,9а,,- - гексагидро4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин.

Вычислено, %: С 60,74; Н 8,07; К 17,71.

Найдено, %: С 60,95; Н 8,03; N 17,83.

Пр и м ер 2, 1,6-Диметил-4-оксо - 1,6,8,9, 9а, -гексагидро-4Н - пиридо(1,2-а)пиримидин-З-карбоксамид, б,б,r 1,6az-диметил-4-оксо - 1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин - 3-карроксамида в 300 мл метанола в присутстви .

4,5 r 10%-ного палладия на активном угле гидрирх ют при атмосферном давлении и комнатной температуре. После поглощения

1 моль водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток три раза перекристаллизовывают из этанола. Получают 2,6 г 1,6-диметил-4-оксо - 1,6,7,8,9,9а,,,гексагидро - 4Н - пиридо(1,2-а)пиримидип3-карбоксимида; т. пл. 205 вЂ” 206 C.

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, %. С 59,07; Н 7,68, Х 18,85.

Пример 3. Работают, как описано в примере 2, но в качестве исходного вещества применяют (вЂ” )-1,б,,-диметил-4 вЂ” оксо1,6,7,8 - тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин-3-карбоксамид; Ги) p = вЂ” 70 С (с 2, в мстанолс) .

Получают с 40% -ным выходом (вЂ” )-1,6,",, -диметил - 4 - оксо-1,6,7,8,9,9aÄ.,-гексагидро - 4Н - пиридо(1,2-а) пиримидинкарбоксамида; (v) o = 227 (с 1, в этаноле); т. пл. 221 вЂ” 222 С.

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, %: С 59,31; Н 7,71; Х 18,80.

Пример 4. Работают, как описано в примере 2, но в качестве исходного вещества применяют (+)-1,6;,:,-диметил-4 - оксо1,6,7,8,-тетрагидро - 4Н-пиридо (1,2-a) пиримидин-3-амид кар боновой кислоты; (n)

= +70 С (с 2, в метаноле), Получают с выходом 41% (+) -1,6,„-диметил-4 - оксо-1,6,7,8,8,9,,-гексагидро - 4Нпиридо(1,2-а)пиримидин - 3- карбоксамид; (а) = + 228 (c 1, в этаноле); т. пл. 220 вЂ” 222 С.

Вычислено, %: 59,18; Н 7,67; М 18,82.

Найдено, %: С 59,19; Н 7,80 К 18,75.

Пример 5. 14,5 г соли мопометилового эфира серной кислоты (+) -1,б,,--диметил4-оксо - 1,6,7,8 - тстрагидро - 4Н-пиридо (1,2-а)пиридин-З-карбоксамида; (и) = этой соли + 37,5 (с 2, в метаноле) растворяют в 150 мл воды v„раствор охлаждают ниже 20 С. Затем к раствору добавляют по каплям 1,82 г натрийборгидрида в 13 мл воды и реакционную смесь перемешивают

2 ч при комнатной температуре, После этого рН раствора доводят до нейтральности и раствор экстрагируют два раза хлороформом по 50 мл. Органические фазы oRединяют и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток перекристаллизовывают нз этано Ia. Получают 7,8 г (+)-1,6,,дпметил вЂ” 4-оксо вЂ” 1,6,7,8,9,9а„:;-гексагидро4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин - 3 - карбоксамида; (а) „0=+268 (с 1, в этаноле); т, пл.

209 вЂ 2 С.

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, %; С 59,02; Н 7,65; N 18,84.

Пример 6, Работают, как описано в примере 5, но в качестве исходного вещества применяют соль монометилсерной кис665805

60 лоты (вЂ” )-1,6, -диметил - 4 - оксо-1,6,7,8тетрагидро-4Н - пиридо(1,2-а)пиримидин-.3карбоксамида; (uj-,o = вЂ” 37,5 (с 1, в метаполс) .

:.Получают с. выходом 79% (вЂ” ) -1,6,,-димстил-4 - оксо - 1,6,7,8,9,9а,, - гексагидро4Н - пиридо(1,2- а)пиримидинкарбоксамид; т. пл. 209 вЂ” 210 Г; (и) „ = вЂ” 261 (с 1, в этаноле) .

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, %: С 59,15; Н 7,71; М 18,78.

Пример 7. 9,0 г соли 1,6-диметил-4-оксо-3-(N - метилкарбамоил) - 1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидина с монометиловым эфиром серной кислоты растворяют в 100 мл воды. Раствор охлаждают ниже 10 С и порционно в течение 15 мин добавляют 1,8 г натрийборгидрида. Реакционную смесь перемешивают 2 ч и затем рН раствора доводят соляной кислотой до

3 вЂ” 4. Раствор экстрагируют хлороформом.

Органическую фазу сушат над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 5,5 г

1,6-диметил - оксо-3-(N - метилкарбамоил1,6,7,8,9а-гекса гидро - 4Н - пиридо (1,2-а) пиридина. После перекристаллизации чз этанола продукт плавится при 177 вЂ 1 С.

Вычислено, %: С 60,74; Н 8,07; К 17,71.

Найдено, %: С 60,53; Н 8,11; N 17,72.

Пример 8. 10 г 1,7-диметич- 4- оксо1,6,7,8-тетрагидро - 4Н -:(1,2-а)ииримидин3-карбоксамида растворяют в 120 мл воды и раствор охлаждают ниже 20 С. Затем к раствору добавляют по каплям 2,5 r натрийборгидрида в 20 мл воды, после чего реакционную смесь перемешивают 2 ч при комнатной температуре. Затем рН раствора доводят до нейтральности и раствор три раза экстрагируют хлороформом по 50 vlë.

Органические фазы объединяют и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток перскристаллизовывают пз этаиола. Получают 6 г (89%) 1,7-димстил-4-оксо-1,6,7,8, 9а-гексагидро - 4Н пиридо(1,2-а) пиримидин

3-карбоксамида; т. пл. 242 вЂ” 244 С.

Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, "/о .. С 59,95; Н 7,60; N 18,63.

П р и м ер 9. 20 г 1,8-диметил-4 вЂ” оксо1,6,7,8-тетрагидро вЂ” 4Н - пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида растворяют в

240 мл воды и раствор охлаждают ниже

20 С. Затем к раствору добавляют по каплям 5 r натрийборгидрида в 40 мл воды и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре 2 ч, Затем рН раствора доводят до нейтральности и раствор три раза экстрагируют хлороформом по 75 мл, Органические фазы объединяют и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток перекристаллизовывают из метанола.

Получают 12 г (89% ) 1,8-диметил-4-оксо1,6,7,8,9а-гексагидро - 4Н - пиридо(1,2-а) 5

2д

65 пиримидин-3-карбоксамида; т. пл. 215вЂ”

217 С, Вычислено, %: С 59,18; Н 7,67; N 18,82.

Найдено, %: С 59,25; H 7,76; N 19,03.

Пример 10. 5 г 1,8-диметил-4 - оксо1,6,7,8-тетрагидро - 4Н вЂ” пиридо(1,2-а)пиримидин-3-карбоксамида р астворяют в

300 мл этанола в присутствии 4,5 г палладия на активированном угле и гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. После прекращения поглощения водорода катализатор отфильтровывают и фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 3,1 г (90%)

1,8-диметил вЂ” 4 - оксо-1,6,7,8,9а-4Н-пиридо (1,2-а) пиримидин-3-карбоксамида, Продукт после перекристаллизации из метанола плавится при 215 вЂ” 216"С.

5,94 г фенил-1,6-диметил вЂ” 4-оксо-1,6,7,8тетрагидро - 4Н - пиридо(1,2-а)пиримидин3-карбоксамида растворяют в 300 мл этаíî",à в присутствии 1 г 10%-ного палладия иа активированном угле и гидрируют при атмосферном давлении и комнатной температуре. По прекращении поглощения водорода катализатор отфильтровывают, фильтрат выпаривают под уменьшенным давлением. Получают 5,9 г (98%) медленно кристаллизу|ощего остатка в виде масла, который перекристаллизовывают из этилацетата.

Получают 1,6-диметил-4-оксо вЂ” 1,6,7,8,9агексагидро - 4Н - пиридо,(1,2-а) пиримидин3-карбоксамид; т, пл. 122 вЂ” 125 С.

Вычислено, %; С 68 20; Н 7 07; N 14 04.

Найдено, %: С 68,49; Н 7,03; К 13,84.

Формула изобретения

1. Способ получения производных пиридо (1,2-а)пиримидииа общей формулы -Сл,.„ где R и R вЂ” алкильные группы С 6, К вЂ” атом водорода или алкильная группа С1, или их оптически активных изомеров, или их солей, отличающийся тем, что находящиеся в виде рацемата или в оптически активной форме конденсированные производные пиримидина общей формулы

О ... " где R, Р и Р имеют указанные выше значения, или их соли восстанавливают каталитическим гидрированием или комплексным гидридом металла, 665805

Составитель В. Назина

Техред Н. Строганова Корректор Р, Веркович

Редактор Л. Герасимова

Заказ 1142, 17 Изд. № 366 Тираж 548 Подписное

HITO «Поиск» Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, )К-35, Раушская наб., д. 4/5

Типография, пр. Сапунова, а

2, Способ по п. 1, отличающийся тем, что каталитическое гидрирование проводят в присутствйи катализатора из палладия на активированном угле или скелетного катализатора.

3. Способ по пп. 1 и 2, отличающи йс я тем, что каталитическое гидрирование проводят при атмосферном давлении или при избыточном давлении.

4. Способ по пп. 1 вЂ” 3, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что процесс проводят при давлении от 1 до 15 ати.

5. Способ по пп. 1 вЂ” 3, о тл и ч а ю щи и с я тем, что восстановление проводят 11ри температуре от 0 до 150 С.

6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве комплексного гидрида

5 металла применяют натрийбор идрид, натрийбис-(2-метоксиэтокси) - алюминий гидрид, калийборгидрид или литийалюминий гидр ид.

Источники ивформации, 10 принятые во внимание при экспертизе

1. Вейганд-Хильгетас. Методы эксперимента в органической химии. М., «Химия», 1968, с. 28 и далее.