Способ получения пиридо (1,2а) пиримидинов или их оптических изомеров

 

ОП ИСА

НИЕ (11>664565

Союз Советскмз

Соцмаяистимеских

; Республик (6l) Дополнительный к патенту— (22) ЗаЯвлено 261176 (21} 2424104/23-.04 (51) М. Кл.

C 07 D 471/04

//Л 61 К 31/505 (23) ПриоритЕт, (32} 27. 11. 75 Государственный комитет сссР по делам изобретений и открытий (31) СХ-1623 (33) ВНР (53) УЙК 547 834, ° 3.07 (088. 8) Опубликовано 2505.79. Бюллетень №19

Дата опубликования описания 2805.79 (72) Авторы иэобретении

Иностранцы

Эолтан Месарош, Йожеф Кнолл, Петер Сентмиклоши,Иштван Хермец, Агнеш Хорват, Шандор Вираг, Лрпадне Вишвари и Агоштон Давид (ВНР) Иностранное предприятие Хиноин Дьедьсер эш Ведьесети Термекек Дьяра P Т. (ВНР) Pl) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПИРИДО (1,2-а) ПИРИМИДИНОВ

ИЛИ ИХ ОПТИЧЕСКИХ ИЗОМЕРОВ

СОМНИ с и1 санни (Х1 а кил С,- С4 алкнл С - С4 т водород, алкил С,- С или алкаС или их оптических изоме4 где RH т

2 ноил C " ров.

Изобретение относится к способу получения новых производных пиридо (1,2-а) пиримидина, которые могут найти применение s медицине.

Известна реакция получения осно- 5 ваний гетероциклических соединений обработкой соответствующих четвертичных аммониевых солей основанием.

Цель изобретения — способ получения новых производных пиридо11,2-а) )О пиримидина, которые обладают ценными фармакологическими свойствами.

Это достигается основанным на известной реакции способом получения пиридо 11,2-а) пиримидинов общей фор- 15 мулы

Способ заключается в том, что четвертичная аммониевая соль общей фор,мулы где R — - R имеют вышеуказанные зна;

3 чения, х — анион кислоты или ее оптический изомер, подвергают взаимодей- ствию с основанием в растворителе при температуре 0-200 С.

В качестве растворителя предпочтительно используют воду, а в качестве органического растворителя — бензол.

Применяют и другие растворители, например,. галоидированные углеводороды, такие как хлорбензол, хлороформ, четыреххлористый углеродт алифатические кетоны, такие как ацетон, метилэтилкетону диэтиловый эфир или диоксан, этилформиат, этилацетат, а также смеси указанных растворителей.

664565

40

30 мл воды и p3 раствора устанавли,1 вают равным 7,0 добавлением карбона-. та натрия, промежуточно образующийся

1;6-дийетил-3-(N-метилкарбамоил)-9а

В качестве органического ОснОвания1 . предпочтительно используют триэтила мин, мажно использовать триметиламнн, ,трибутиламин, или азотсодержащне ароматические гетероциклы, предпочтитель но пиридин. В некоторых случаях в качестве апротонного растворителя может исйольэоваться избйток амина.

Из неорганических осноВаний предпочтительйо исполЬзуют карбонат ще лочного металла, такого как карбонат натрия или:калия или двууглекислого иатрйя;

Пример l. 15 г 1,6-диметил:«З-карбамоил-4-оксо-6,7,8,9-тетра :гидро-43-пиридо (1,2-а) пиридиний ертилсульфата кипятят 30 мин в смеси 450 мл бенэола и 50 r триэтила =

)мина. Смесь выдерживают в течение ночи в холодильнике; Выпавшие крис» ,таллы отфильтровывают, фильтрат упа"» ривают . Остаток перекристаллизовы" "вайт из этанола. Получают l,б-диме- тил-3-карбамоил-.4-оксо-1,6,7,8-тетра гидро-43-пиридо.,(1,2-а)пйримидина i виде желтых кристаллов, т.пл. 171

172 С»

Вычислено,%: С 59,71; Н 6,83;

И 18„99

Найдено;Ь| С 59,85у Н 6,87;

М 19,03.

Пример 2. 50 r l,б-днметил- "

-3-карбамоил-4-оксо-б,7,8,9-,тетра« гидро-4Н-пйридо (1,2-а)пирнмйдиний, ь)етилсульФата растворяют в 150 мл воды. Раствор доводят до нейтральйой реакции прибавляя 13,9 г твердого двууглекислого натрия, при этом про межуточно образующийся l,б-диметил -З-карбамоил-9а-окси-4-оксо-1,6,7, 8,9,9а=гексагидро-4Й-пиридо(1,2-а)

" -йирййидин дегидратирует в l,б-диметил-З-карбамоил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин, выйадающий в виде кристаллов из водного раствора.

После двухчасовой выдержки прй коййатйой температуре выпавшие" крис- таллы отсасЫвают, промывают водой и сушат. :Получают 26,5 г 1,6- дйметил«З-карбамоил-4-оксо-l,6,7;8-тетрагидро-4Н-пирида(1,2-а)пирйййд»ина в виде желтых кристаллов, т.пл. 165

171 С. Водный фильтрат взбалтывают б"х»лороФормом»)- хлорофор»мную фазу су« фат и упаривают. Таким образом.допо»лнительно п»случают 1,8 г йро»ЯУ» кта (т.пл. 162-168 С) . Общий выход составляет 88%. Объединенные фракции пе»ре»кристаллизовывают из этанола получают продукт с т.пл. 170-172 С, см»еыаиная проба которого.с вещестboM примера 1 ие дает депрессии температуры плавления. 60

Пример, З..По методике, опи санной в примере 2, используя в качестве исходного вещества 1,7-диметил-З-карбамоил-4-оксо-.6,7,8,9те1рагидро-4H-пиридо51,2-а)пириди » / ний метнлсульфат, получают 1,7днметнл-З-карбамоил-4-оксо-l,б, 7, 8-тетрагндро-4Н-пиридо (l, 2-а) пиримидин, выход 89%, т.пл. 232-234оС (метанол) .

Вычислено,%: С 59,71; 3 6,83;

N 18,99

Зайдено,%: С 59,53у 3 7,19;

N 18, 72.

П р н м е р 4. По методике описанной в примере 2, используя в качестве исходного вещества 1,8-диметил-З-карбамоил-4-оксо-6,7,8,9тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримиди» ний метилсульфат получают l,б-диметил-3-карбамоил-4-оксо-. 1,6, 7,8тетрагидро-43-пиридо(1,2»а)пиримидин,, "выход 97%, т.пл. русле крнсталлизацни -из этансла 190-192 С. Вычислено,З: С 59,71у 3 6,83у

N 18,99 ", Найдено, Ф: С 59, 82; 3 6, 91 у

Я 19,03.

Пример 5 ° 2 г 1-этил-б-метил-З-карбамоил-4»оксо-6,7,8,9-тетра-гидро-4Н-пнридо(1,2-a)пирнмидиний этилсульфата растворяют в 20 мл воды и рН раствора устанавливают в интервале 7,0-8,0 путем прибавления

10%,-ного водного раствора карбоната натрия, при этом промежуточно обра:зующийся l-этил-.б- метил-З-карбамоил-

- 9а-оксн-l,6,7,8,9,9à-гексагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин дегидратирует в 1-этил-6-метил-3-карбамоил-4-оксо1,6, 7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримйдин,- который осаждают иэ раствора в виде кристаллов.

Получают О, 73 r 1-этил-б-метил-3-карбамоил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пирйдо(1,2-а)пиримидина, выход

563,т.пл. 168-170 С.

Вычислено,%: С 61,26; Н 7,28

N 17,85.

Найдено,В С 61,42; Н 7,30>

Я 17,91.

Пример 6. 3,47 г l,б-диметил«3-(N-метилкарбамоил) -4.-оксо-б,7, 8,9-тетрагндро-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидиний метилсульфата растворяют в окси-4-оксо- 1 6,7,8,9,9а-гексагидро- .

-4Н-пиридо(1,2-а)пиримидин дегйдратирует в l á-диметил-3-(М-метилкарбамоил)-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н"пиридо(1,2-а)пиримидин, который осаждают из водного раствора в виде кристаллов. Кристаллический продукт отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат. Получают 2,3 r желтых кристаллов 1,6-диметил-3-(N-метилкарбамоил) -4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-.а) пиримндина, т.пл. 174-175 С. Объеди|ненные фракции перекристаллнзовывают

664565 В

-З-карбамонл-4-оксо-б,7,8,9-тетрагидро-4Н-пирндо(1,2-а)пиримнднний

Метилсульфата (ca.) .= +58,5« с « 2 (метанол) получают (-) -1 6-диметил-З-карбамоил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридс)(1 2-a)ïèðèìèäèí б (с4. )З -70; с 2 (метанол) .

Вычислено,%: С 59,71; Н 6,831

И 18 99.

Найдено,%! С 59,85) Н 6,90> и 18,92.

)О

Формула изобретения из этанола, температура плавлении не повышается.

Пример 7. 15,3 r 1,6-диметил-3-(N-этилкарбамоил) -4-оксо-б,7, 8,9-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-a) пиримидиний метилсульфата растворяют в

50 мл водя. Раствор нейтрализуют

5%-ным раствором карбоната натрия.

Промежуточно образующийся при этом

1,б-диметил-З-

После перекристаллизации из этанола получают l,б-диметил-(N-ацетил" карбамоил)-4 оксо-l,б,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиридина, т.пл. 183185 Ñ.

ВйЧиСлено,%: С 59,30> Н 6,51;

N 15,96.

Найдено,%: С 59,80; Н 6,64;

N 15,68.

Пример 8. 6,38 r 2-метил-3- карбамоил-4-оксо-б,7,8;9-тетра-. гидро-4Н-пиридо(1,2-а)пнримидиний метилсульфата растворяют в 50 мл води. Раствор нейтрализуют твердям . углекислым калием. Промежуточно образуется 1-метил-3-карбамоил-9а-окси-4-оксо-1,6,7,8,9,9а-гексагидро-43.пиридо(1,2-a)пиримидин, который дегидратирует в 1-метил-3-карбамоил-4-оксо-l 6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-а)пиримидин, в виде желтых кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и сушат. Получают

3,9 r (94%) желтого вещества, которое перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1-метил-3-карбамоил-4-оксо»

-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а) пиримидин с т.пл, 241-242 С.

ВычИСлЕно,%: С 57,961 Й 6,32;

N 20,28.

Яайдейо,%! С 58,09; H 6,27;

N 20,25.

Пример 9. Аналогично мето- дике примера 2 из (-) — 1,6-днметил-З»карбамоил-4-оксо-1,6,7,8-тетрагидро-4Н-пиридо(1,2-а)пиридиний метилсульфата (u ) = -59 ; с « 2

Ъ (метанол}. получают (+) -1,6-диметил-З-карбамоил-4-оксо-1, 6, 7, 8-тетрагидро-4Н-пиридо (1,2-a)пиpимидин (ся, ) =

*= +71; с в 2 (мечжнол) .

Вычислено„%: С 59,71; Н 6,83>

Ы 18,99.

Найдено,%г С 59,69; Н 6,782

;N 19 04.

Пример 10. Аналогично методике примера 2 из (+) -1,6-диметилЦМИИПИ Заказ 2853/57

1. Способ получения пнридо(1,2-а) (5 пиримидинов общей формулы

1 где R - алкил С - С4>

R — алкил С - С

1 ь-- 4

R - водород, алкил С - С или алканоил t,- (;, или их оптических изомеров, о т л и ч а ю,шийся тем, что аммониевую соль общей формулы

35 где R — R, имеют вышеуказанные значенйя1

Х вЂ” анион кислоты, или ее оптический изомер, подвергают обработке основанием s растворителе при темпе40 ратуре 0-200 С.

2. Способ по п. 1 о т л и ч а ю— шийся тем, что в качестве растворителя используют воду.

3. Способ по п. 1 о т л и ч а ю45 nl и и с я тем, что в качестве растворителя испольэуют бензол.

4. Способ по п. 1 о т л и ч а юшийся тем, что в качестве основания испойьзуют триътиламин.

9) 5. Сйособ по н. 1 о т л и ч a пшийся тем, что в качестве основания используют карбонат щелочного металла. б. Способ по ïï. 1 и 5 о т л и ч а ю шийся тем, .что в качестве основания используют карбонат натрия.

7. Способ по пп. 1 и 5 о т л ич а ю шийся тем, что в качестве основания используют углекислый натрий.

60 8, Способ по пп. 1 и 5 о т л и а ю шийся тем, что в качестве основания используют карбонат калия.

Тираж 512 Подписное

Филиал ППП Патент, г. Ужгород, ул. Проектная,4