Способ получения -(5-тетразолил(1-оксо-1н-пиримидо-)1,2-а) хинолин-2-карбоксамида

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОЬ ЕтЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

< 685156

Л (61) Дополнительный к патенту— (22) 3аявлеио 12.07.76 (21) 2379567/23-04 (23) Приоритет — (32) 01.08 75 (51) М. Кл.

С 07 0 471/04/I

А 61 К 31/47

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (31) 601039 (33) США

Опубликовано 05.09,79. бюллетень № 33 (53) УДК

547.931.7.07 (088.8) Дата опубликования описания 05.09.79 (72) Автор изобретения

Иностранец

С аул Бернард Кадин (США) Иностранная фирма

"Пфайзер Инк" (СЫА) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ и — (5 — ТЕТРАЗОЛИЛ) — 1 — ОКСΠ— 1Н— — ПИРИМИДΠ— (1,2 — А) — ХИНОЛИН вЂ” 2 — КАРБОКСАМИДА

l0 т",001т

Î-C-мн- .Х вЂ” Х

Н

Изобретение относится к способу получения новых N- (5-тетраэолил) -1-оксо-1Н-пиримидо-11,2-а) -хинолин-2- карбоксамидов общей формулы где RI и Вэ — водород, CI — С -алкил, С,— С алкокснгруппа, фтор или хлор;

Йэ — xJIOp, бром или С, — С -алкоксигруппа, обладающих биологической активностью.

Известен способ образования связи -СΠ— NHс помощью, например, таких конденсирующих агентов, как N,N -êàðáoíIUIäèèììäàçîë, N,N-карбонилди-S-триазин (1).

Основанный на известной реакции образования связи — СΠ— йН, предлагаемый способ получения целевых соединений заключается в том, что кислоту общей формулы

3g где RI-R3 — как указано выше, подвергают взаимодействию с 5-аминотетразолом в среде

15 инертного растворителя при 20 — 110 С в присутствии конденсирующего агента, такого, как

NPl -карбонилдиимидаэол, N,N -карбоннл-ди,I

° а-триаэин, этоксиацетилен, 1,1-дихлордиэтнловый эфир, днфенил- кетен-п-толилнмнн, N-окси;т0 фталимид, N-оксипипериднн, этиленхлорфосфнт, диэтилэтиленпнрофосфит, N-этил-5- фенилиэок сазолий-3- сульфонат, фенилфосфордн- (I- нмидазолат), диэтилцианамнд или карбодиимиды, с выделением целевого продукта. В качестве

685156 карбодиимидов применяют, например, дициклогексилкарбодиимид, 1-циклогексил-3- (2-морфолинометил) -карбодиимид или хлоргидрат 1-этил-3- (3-диметиламинопропил) -карбодиимид.

Примерами растворителей являются 1ч,N-диметилформамид (ДМФА), тетрагидрофуран, диоксан, дихлорметаи, нитрометан или ацетонитрил.

Взаимодействие кислоты с конденсирующим агентом проводят нри 20 — 110 С. Промежуточ- !6 ное соединение затем вступает в реакцию с

5-аминотетразолом при 20 — 110 С.

Молярное отношение кислота: конденсирующий агент: 5-аминотетразол обычно 1:1:1—

1:1, 1:1, 1. Удовлетворительным является из- 15 .быток 10 мол.%.

Все реагенты можно вводить сразу, а не по частям. Однако при предварительном образовании промежуточного соединения обычно выход целевых й- (5.тетразолил) -амидов повышается. 20

Пример 1. й-(5- Гетразолил)-1-оксо-1Н-6-метоксипиримидо- (1,2-а) -хинолин-2-карбоксамид.

Смесь 1-оксо-1Н-6-метоксипиримидо- (1,2-а)-хинолин-2-карбоновой кислоты (540 мг, 25

2,0 ммоль) и N,N -карбонил-диимидазола .! (357 мг, 2,2 ммоль) в ДМФА (15 мл) перемешивают и нагревают на паровой бане в течение

14 мин. После нагревания в течение примерно

5 мин происходит осветление раствора, а затем 30 образуется осадок. Перемешивают еще 45 мин при комнатной температуре, обрабатывают 5-аминотетразолом (187 мг, 2,2 ммоль), нагревают на паровой бане в течение 40 мин, охлаж4 дают и фильтруют, получая 540 мг желтого твердого вещества, т.пл. 220 С (разл.).

Продукт растворяют в горячем ДМФА (200 мг продукта на 20 мл ДМФА, фильтруют. горячий раствор, охлаждают фильтрат, выпавшие желтые кристаллы отфильтровывают и вы; сушивают, т.пл, 255 С (раэл.).

Вычислено,%: С 53,41; -Н 3,29; N 29,07

С1 s Н11 йт Оз

Найдено,%: С 53,12; Н 3,67; N 28,75.

Аналогично получают соединения общей формулы перечисленные в табл. 1, и табл. 2.

Пример 2. Продукты, полученные как

s примере 1, превращают в соли натрия, калия, аммония, кальция, магния и алюминия, триэтип. амина, три-н-бутиламина, пиперидина, триэтаноламина, диэтиламиноэтиламина, пирролидина и

N,N-дибеизилэтилендиамина прн взаимодействии с эквивалентным количеством гнцроокиси металла, гидроокиси аммония или амина в воде или этаноле с последующим фильтрованием соли, если она нерастворима, нли упариванием растворителя, если соль растворима в нем.

685156

00 С )

Ch Ф О (CV СЧ

in Ф. с

К) ме м Г 3 IA Ch

МЪ /Ъ Ф о\ (. м сч

Ф СЧ ю а о а а

° м о со О

СЧ СЧ о

1 С о в фф»

) I л с е О в

СЧ СЧ

I ю) 3 ю Itl

Ж Ы % ж

В Ы Ы 8 и 8

<.> о

М

Ct (vl а а Е4 е

О В В О а (Ч N N <4 СЧ СЧ

01 . м МЪ м 00 м (Ч

< О С> « ((f4 К) с с Ф с е с е

% Ф сЧ О Ф

О\ О Ct„P> О м r» О . а С сО

СЧ СЧ СЧ <Ч СЧ Г \ с ) (- О С ) Ф с ) Ф Ф

О ф М м 00 ВГ)

С ) < 1 С 3 3 < 3 ФЧ С >

О <Ч + a 00, сЧ

0О 00 Ф C4 % Ф & Ch в. а в1 В е Ф

3 7th 3 с Ч. ГЧ СЧ С 4

I ж ж

Ж еа

i (Y Y

Д о0 ЕО 0 00 00

3 и о

F(Ф о

3 о <

31 I, о 1 о Я

-1

3 R. и х

Д:,а

685156

7 — т—

8 — СК

8 — СН, ОСНз

ОСНз

9 — CQ

9ОСНз

8 — ОСНз

ОСНз

ОСНз

8 — F

1Π— СН

ОСНз

8-СНз

8-н-С з Н

ОСНз

8 — СНз

7 — СНз

10 — ОСз Hs

О-н-СзНт

7-ОСзНз

10 — CP.

9 — н — СзН„

8 — н — Сз 4

8 — CP.

ОС2 Нз

9 — СР

ОСНз

9 — Sr

8 — Π— н — СзНу

9 — СНз

9 — Π— н — Сф Н9

0С2 Нз

8 — Π— н — Сд 4

9 — F осн

7-F

Н Н

Br

8 — CP.

О втор С4Нз

9 †

10 — трет — С4Нз

7 — трет — С4Н, 8 — С(ОСНз

8 — ОСНз осз Нз

9 — Cg

Π— н — С4Н

0— - — С„Н

8 — ОСНз

ОСНз

8 — СзН, 8 — СВ

Π— н — СаНд

9 — ОСНз

ОС,Н, Π— н — СзН

8 — ОС2 Н, ОСНз

8-0CH CE

1Π— ОСН, С8

10 — СН СР, 10-ОСНз Се

8-ОСНз 9 — ОСНз В"

8 — СНз 9 — СНз

7 — СНз 1о ОСНз ОСНз

Таблица 2

685156

Формула изобретения

Способ получения N- (5-тетраэолил)-1-оксо-пиримидо- (1,2-а!-хинолин-2- карбоксамида общей формулы в

Rg где й, — Яэ — как указано выше, 1Н- подвергают вэаимодеиствию с 5-аминотетразо. лом в среде инертного растворителя при 20о

110 С в присутствии кондснсирующего агента, такого, как N,N -карбошшднимидазол, N,N;1

:l

° карбонилди-s-триазин, этоксиацетилен, l,l-ди лордиэтиловый эфир, днфенилкетен-п-толилимин, й-оксифталимид, N-оксипиперидин, этиленхлорфосфит, диэтилэтиленпирофосфит, И о -этил-5-фенилизоксазолий-З-сульфонат, фенилфосфорди- (1-имидазолат), диэтилцианамид или карбодимиды, с выделением целевого продукта.

Н где R> и R> — водород, С, -С, — алкил, С вЂ” C> — алкоксигруппа, фтор или хлор, Вз — хлор, бром или C> — С алкоксигруппа, !

Источники информации, принятые во внимаотличающийся тем,что кислоту общей формуль ние при экспертизе 3

1. l, F. Fieser, М. Fieser. Reagents от organic Synthesis, New-Jork — London-Sydney, Jonn

Wiley апб sons, Jnc, 1967, р. 114—

116.

СООН

Составитель Г, Жукова

Редактор Т, Шарганова Техред М,Петко Корректор А. Власенко

Заказ 5156/58 Тираж 513 Подписное

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж вЂ” 35, Раушская наб., д. 4IS

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4