Способ получения производных нафтиридинов

 

G ll И С А Н И Е!(638258

Союз Советских

Соцналнстнческнх

Республик

ИЗО6РЕТЕН ИЯ

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 21.04.77 (21) 2339152/2473623/

/23-04 (23) Приоритет 06.04.76 (32) 07.04.75;

11.02.76;

11.02.76 (31) 7510756; 7603773; (33) Франция

7603774 (43) Опубликовано 15.12.78. Бюллетень ¹ 46 (45) Дата опубликования описания 09.01.79 (51) М.Кл. С 07 D 209/48

//А 61 К 31/40

Государственный комнтет по делам нзобретеннй н открытий (53) УДК 54 (.834.2,07 (088.8) (72) Авторы кзо бретения

Иностранцы

Клод Котрель, Корнель Кризан, Клод и Андре Леже (Франция) Жанмар, Иностранная фирма

«Рон-Пуленк Эндюстри» (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

НАФТИРИДИ НОВ

0

1 (. ), Я вЂ” —

0 — d0-ЯКРв

Изобретение относится к области получения новых производных нафтиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В патентной литературе известен способ получения производных изоиндолина общей формулы:

0 )

I у — х

dp — z 1ч- Сн, \ l

0 где Х вЂ” атомы или радикалы, одинаковые или разные, выбираемые из группы атомов водорода или галогена и алкильных радикалов, содержащих 1 — 4 С, алкилоксильных радикалов, алкильная часть которых со держит 1 — 4 С и нитрогруппы.

Y — имеет указанные значения для Х или цианогруппа, реакцией окисления соответствующих третичных аминов, Целью изобретения является разработка способа получения новых производных изоиндолннового ряда, обладающих биологической активностью.

Сведения о получении таких соединений отс тств ют.

Поставленная цель достигается описываемым способом получения производных нафтиридинов общей формулы 1 где Х, и Х2 образуют с пирролиновым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамсщенное одним пли двумя атомами или

20 радикалами, одинаковыми или разными, выбираемыми из атомов галогена или алкильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, алкилоксильных радикалов, алкильная часть которь|х содержит 1 — 4 атома

25 углерода, нитро и трифторметильных радикалов, 6,7-дпгпдро-5Н - пирроло-(3,4-b)пиразиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Н-пирроло- (3,4-Ь) -пирндиновое кольцо или 2,3,6,7тетрагидро-5Н-оксатнинно- (1,4) (2,3-с) -пиррольное кольцо;

638258

Y — атомы или радикалы, одинаковые или разные, выбираемые из группы атомов водорода и галогенов и алкпльных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, алкилоксильных радикалов, алкильная часть которых содержит 1 — 4 атома углерода, и цианорадикалов;

R> — алкильный радикал с 1 — 12 атомами углерода, возможно замещенный фенильным радикалом, алкилоксильным ради- 10 калом с 1 — 4 атомами углерода или алкилоксикарбонильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1 — 4 атома углерода, алкенильный радикал с 3 или 4 атомами углерода, алкинильный радикал с 3 15 или 4 атомами углерода или циклоалкильный радикал, содержа щий 3 — 6 атомов углерода;

Rg — Водород; заключающимся в том, что изоцианат оощей формулы, O=C=N — Rl, где К, — имеет указанные значения; подвергают взаимодействию с производным 25 пзоиндолинона-1 общей формулы:

6 4» г и . (4 х»

ОН где Хь Х, Y u Rt имеют указанные значения.

Процесс ведут в органическом раство- Зэ рителе, таком как ацетонитрил при температуре 20 — 100 С. Также возможно присутствие третичного амина, например триэтиламина, и пиридина.

Пр и м е р 1. Смесь 1,56 г 2-(7-хлор-1,8- 40 нафтиридин-2-ил) оксиизоиндолинона - 1 и

0,99 г и-бутилизоцианата в 30 слР сухого ацетонитрила кипятят с обратным холодильником в течение 2 и. Полученный раствор кипятят с обратным холодильником 45 с активированным углем, затем охлаждают до = 20 С. Выпадающий в осадок продукт отфильтровывают и промывают

4 слР ацетониприла.

После высушивания получают 0,96 г

3-и-бутиламинокарбонилокси 2- (7-хлор-1,8пафтиридина-2-ил) изоиндолинона-1, плавящегося при 152 С, затем при 174 С.

2- (7-Хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3 оксиизоиндолинон-1 может быть получен путем 55 лобавления 1,72 г боргидрида калия к сугпензии 17,7 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2ил)-фталимида в 87 сл диоксана и 26,4 слз водного насыщенного раствора динатрийфосфата при охлаждении снаружи с помощью ледяной бани. После перемешивания в течение 14 ч, температуру поднимают до 20 С, перемешивают еще в течение 2 ч, затем добавляют 400 сл водного насыщенного раствора динатрийфосфата.

Образовавшийся осадок отфильтровывают, затем промывают 225 смз холодной воды.

После высушивания на воздухе получают

17,5 г 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-окспизоиндолина-1, плавящегося при 248 С.

2- (7-Хлор-1,8-нафтиридин - 2-ил) фталимид может быть получен путем кипячения с обратным холодильником смеси 26,3 г

2- (7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил) фталимида с

79 слз хлорокиси фосфора и 3,5 см диметплформамида до окончания выделения газов. После охлаждения реакционную смесь выливают в 650 сл ледяной воды, причем температура не должна быть выше 25 С.

Полученный продукт отфильтровывают, промывают 150 слР воды и высушивают до постоянного веса. Таким образом получают 24,1 г 2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)фталимида, плавящегося при 268 С.

2- (7-0кси-1,8-нафтиридин-2-ил) фталимид может быть получен путем кипячения с обратным холодильником в течение 3 ч сМрси 25 г 2-амино-7-оксинафтиридина-1,8 с

70 г фталевого ангидрида в 1400 сл уксусной кислоты. После охлаждения нерастворимую часть отфильтровывают. Полученные кристаллы отфильтровывают, промывают последовательно 60 сл эфира, 90 сл воды, 120 смз насыщенного раствора бикарбоната натрия и 60 слз воды. Высушивают до постоянного веса и получают таким образом 17 г 2-(7-otccI.-1,8-нафтиридин-2-ил) фталимида с т. пл. 370 С.

Пример 2. Суспензию 3,2 г 2 (7-хлор1,8 - нафтиридин-2-ил) -3-оксиизоиндолино на-1, 1,4 г метил-2-изоцианатацетата и 1,2 г триэтиламина в 50 смз ацетонитрила перемешивают в течение 18 и при температуре около 20 С, Добавляют еще 0,7 г метил-2изоцианатацетата и продолжают перемешивать еще 3 и. Осадок отфильтровывают, затем растворяют его в 35 см хлористого метилена. Добавляют 0,5 г обесцвечиваю щего угля. После фильтрования к фильтрату добавляют 105 см диизопропилового эфира. Выкристаллизовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 15 смз диизопропилового эфира, затем высушивают.

Таким образом получают 2,5 г 2-(7-хлор-1,8,нафтиридин-2-ил) - 3 - метоксикарбонилметиламинокарбонилоксиизоиндолинона - 1 с т. пл. 208 — 210 С.

Пример 3. К суспензии 3,8 и 2-(7-хлор1,8-нафтиридин-2-ил) - 3-окси - 5-трифторметилизоиндолинона-1 в 330 сл ацетонитрила добавляют 10 см пиридина и 11,2 смз и-бутилизоцианата. Кипятят с обратным холодильником, затем добавляют 0,5 смз триэтиламина. Продолжают кипячение с обратным холодильником в течение 1,5 ч до полного растворения. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении (40 лл рт. ст.), затем перекристаллизовывают остаток из 48 слз ацетонитрила. Таким образом получают 3,5 г 3-и-бутилами638258 пока р бои илокси-2- (7-. . Iop-1,8 - нафтиридин2-нл) -5-трифторметилпзоинделинона-1 с т. ил. 120 С, затем 176 С.

2-(7-хлор-1,8-на фтцридн:-.-2-.të)-3 - окси5-трифторметнлизондолинои-1 н его изомер

2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3 - окси - 6трнфторметилнзоиндолннон-1 могут быть получены следующим образом.

К суспсизии 83,6 г 5-трифторметил-Х(7-хлор-1,8-иафтиридии-2-пл) -фталимида в

420 сл метанола и 420 слз диоксана добавляют при температуре 15 — 18 С 12 г боргидрида калия, перемешивают еще в течение 2 ч, затем охлаждают на ледяной бане. Образовавшийся осадок отфильтровывают, затем промывают -10 с.ч смеси метанолдиоксан (1: 1 по объему). Осадок отфильтровывают, высушивают, затем перемешивают в течение 30 лин с 200 слз той же самой смеси, затем осадок отфильтровывают н нагревают с обратным холодильником с 200 сл" этанола. После охлажд ния суспензин и фильтрования получают

21,9 г 2-(7-iëoð-1,8-нафтиридин-2-ил)-3-оксн-5-трифторметилизоиндолинона-1, плавящегося при температуре выше 300 С.

Раствор, полученный после фильтров ;— ния реакционной среды, и промьизные воды после промывки смесью метинол-дноксан объединяют. Добавляют 2500 сл воды. Образовавшийся осадок отфильтровываю г, промывают 600 слз воды, затем перекристаллизовывать 2 раза из cìåñè метанол:диоксан (5: 5 по объему). Таким образом ,получают 15,3 г 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин2-ил) -3-оксн-6 — трифтор метилнзоиндолинона-1, плавящегося прн 265 С.

5-Трифторметил-N- (7-хлор-1,8 - нафтиридин-2-ил) фталимид может быть получен следующим образом.

73,5 г 4-трифторметилфталевого ангидрида и 50,2 г Х-оксисукцинимида в 1500 сл диметилформамида нагревают в течение

18 ч прн 75 — 78 С. Затем добавляют 61,4 г

2-амино-7-хлорнафтнридина-1,8 «140 U,Uднцпклогексилкарбодннмнда н нагревают еще в течение 3 ч при той же температуре.

После охлаждения образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают 100 сл диметилформамида, затем 200 с.яз диизопропилового эфира.

К реакционной смеси добавляют 1500 сл воды. Образующийся осадок отфильтровывают, промывают 1500 сл хлористого метилена. Оба объединенных осадка растворяют в 8 л хлористого метилена. Нерастворимую часть отфильтровывают, затем фильтрат упаривают досуха. Таким образом получают 83,6 г 5-трифторметил-N- (7-хлор-1,8-нафтнридин - 2 — ил) фталимида, плавящегося при 265 С. 4-Трифторметилфталевый ангидрид может быть получен следующим образом.

106,6 г 4-трифторметилфталевой кислоты и 215 слз уксусного ангидрида кипятят с <;,Ë :за, ны.,: холодильником в течение 30 ли-.

По ле концентрации при пониженном даплен:ш (30 лл рт. ст.) остаток перемешивают с 420 сл циклогексана. После фил.трованпя и высушивания получают 73,5 г

4-трифторметилфталевого ангидрида, II;I;. вящегося при 54 С.

4-Трифторметилфталевая кислота может быть получена следующим образом.

102.3 г метил-2-циано-4 - трифторметилбензоата, 108 г едкого патра в виде пластинок, 900 сл воды и 1900 сл" метанола кипятят " обратным холодильником в течение

12 ч. Раствор обесцвечивают 0,6 г животного угля. После фильтрования добавляют

100 сл соляной кислоты (d=1,19), экстрагируют 2,25 л диэтилового эфира. Органи.еский слой сушат над 40 г безводного сульфата магния. После фильтрования и

20 концентрирования фильтрата получают

99,1 г - ;-трифтормстилфталевой кислоты, плавящейся прн 178 С.

Метил — 2-циано-4-трифторметплбензоат может быть получен следующим образом.

25 144,6 " метил-2-ампно-4-трифторметплбеизоата суспендируют в смеси 1,3 кг льда, 730 сл воды и 171,5 сл" соляной кп сло-,ы (й= 1,19). К полученному раствору добавлгпот сразу (в одну порцию) раствор

30 49,9 г иитрита натрия в 172 слР воды. Перемсшшза|от в течение 2,5 ч при 0 — 1 С.

Реакционную смесь фильтруют, затем добавляют в течение 1 ч 20 лин по каплям к поддерживаемому при 4 — 5 С раствору

35 226 г сульфата меди, 261 г цианистого калия в 1320 слз воды.

В процессе добавления диазосоединения рН срель1 поддерживают IIpII значении 6 — 7

I-.óTåì добавления 10Я>-ного раствора кап4о боната натрия. Продолжают псремешив. iuue при температуре пе выше 20 С. Реакционную смесь экстрагируют 3 л эфира.

Эфирный слой промывают 150 сл воды, затем высушивают над 30 г безводного

После фильтрования и концентрирования получают 94,9 г метил-2-циано-4-трифторметилбензоата с т. пл. 52 С.

Метил - 2-амино-4-трифторметилбензоат

50 может быть получен следующим образом.

141,2 г 2-ампно-4-трифторметилбензойиой кислоты, 1,51 л метанола и 506 слз эфирата трехфтористого бора кипятят с обратным холодильником в течение 99 ч. Полученный раствор добавляют к 350 г карбоната натрия и 2,8 кг ледяной воды. Перемешивают в течение 15 мин, затем экстрагируют 3 л диэтнлового эфира. Эфирный слой промывают 250 сл воды, затем высушивают его иад 30 г безводного сульфага магния, После фильтрования и концентрирования получают 137 метил-2-амино-4трифторметплбензоата с т. пл. 64 С.

Пример 4. К суспензип 3,8 г 2-(7-хлор1,2-нафтиридин-ил-2) -окси - 6 — трифторме638258

Составитель И. Бочарова

Техред С. Антипенко Корректор И. Симкина

Редактор Л. Емельянова

Заказ 957/1515 Изд. И 340 Тираж 517 Подписное

НПО Государственного комитета по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. пред. «Патент» мсстителя, одинаковых или разных, выбираемых среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, алкилоксильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, алкилоксильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, нитро- и трифторметильных радикалов.

R> означает алкильный радикал с

1 — 12 атомами углерода, возможно замещенный фенильным,радикалом, алкениль- 10 ный радикал с 3 или 4 атомами углерода или алкинильный радикал с 3 или 4 атомами углерода и R> означает атом водорода.

11.02.76 — Х, и Х образуют с пирро- 15 линовым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамещенное или имеющее 1 или 2 заместителя, одинаковых или разных, выбираемых среди атомов галогена и алкильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, ал- 20 килоксильных радикалов с 1 — 4 атомами углерода, нитро- и трифторметильных радикалов, R< означает алкильный .радикал с

1 — 12 атомами углерода, замещенный ал- 25 килоксикарбонильным радикалом, алкильная часть которого содержит 1 — 4 атома углсрода или циклоалкильный радикал с

3 — 6 атома ми углерода и R означает атом водорода.

11.02.76 — Х и Х2 ооразуют с пирролиновым кольцом 6,7-дигидро-5Н-пирроло(3,4-b)-пиразиновое кольцо, 6,7-дигидро5Н-пирроло-(3,4,b) - пцридиновое кольцо или 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиинно-(1,4)(2,4-c) пиррольное кольцо, К, — означает алкильный радикал с 1 — 12 атомами углсрода, возможно замещенный фенильным ради калом, алкилоксильным с 1.— 4 атомами углерода или алкилоксикарбонильным радикалом, алкильная часть которого содержит

1 — 4 атома углерода, алкенильный радикал с 3 или 4 атомами углерода, алкинильный радикал с 3 или 4 атомами углерода или циклоалкильный,радикал с 3 — 6 атомами углерода и Ro озна IBBT атом водорода.

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе:

1. Патент СССР ¹ 508187, кл. С 07 D

209/48, опубл. 1971 r.