Способ получения производных нафтиридинов

 

О П И С А Н И Е!<>637082

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Союз Советских

Социалистических

Республик

К ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патент у (22) Заявлено 21.04.77 (21) 2339152/

/2473622/23-04 (23) Приоритет 06.04.76 (32) 07.04.75;

11.02.76; 11.02.76 государственный комитет (31) 7510756; 7603773; (33) Франция

7603774 (43) Опубликовано 05.12.78. Бюллетень ¹ 45 (45) Дата опубликования описания 29.12.78 па делам изобретений и открытий г.<- -<

U (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Клод Котрель, Корнель Кризан, Клод Жанмар и Андре Леже (Франция) (71) Заявитель

Иностранная фирма

«Рон-Пуленк Эндюстри» (Франция) (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ

ПРОИЗВОДНЫХ НАФТИРИДИНОВ где Х, и Х, образуют с ппрролпновым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамещенное плп замешенное одним пли двумя одинаковыми илп разными заместителями, выбранными пз группы, содержащей галоген, С< — С4-алкил, С< — С4-алкоксил, нитрогруппу и трпфторметил; 6,7-дигидро-5Н-пирроло- (3,4-b) -ппразиновое кольцо, 6,7-дигидро-5Н-пирроло-(3,4-Ь)-ппридиновое кольцо илп 2,3,6,7-тетрагидро-5Н-оксатиинно— (1,4)(2,3-c)-пиррольное кольцо;

10! (Т).

Y — одинаковые или разные, водород, галоген, С1 — С4-алкил, C> — С4-алкоксил или цианогруппа;

R< и К, — одинаковые или разные, С< †С-алкпл, Сз- пли С4-алкенил, Сз- илп

С4-алкпнил, С, — С6-циклоалкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны. образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный из атомов кислорода или серы, заключается в том, что карбамоилхлорид общей формулы

/ — 1

o— - со-к — сн ./ .,, о

Х2

С1 — СΠ— ИКЯ,, где R, п R — как указано выше, подвергают взаимодействию с производным индолинона-1 общей формулы

0-со-увр 2

Изобретение относится к получению новых производных нафтиридинов, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В патентной литературе известен способ получения производных изоиндолина (1) общей формулы

11 где Х вЂ” одинаковые или разные, водород или галоген, C> — С4-алкил или С< — С4-алкоксил, нитрогруппа;

Y — как Х или цианогруппа, окислением соответствующих третичных аминов.

Предлагаемый способ получения производных нафтиридинов общей формулы

9з (51) М.К. С 07 D 209

/ А;б. ;." Я 5;:.;

„ д, .P/ у ) (53) УДК 547.834.2.07 / (088.8) i3

637082

li гг .... 2 ха

0К где Х,, Х и Y имеют вышеуказанные значения, в среде безводного органического растворителя при 20 — 60 С, в присутствии ниридина и третичного амина.

В качестве третичного амина может быть использован триэтиламнн.

Пример 1. К суспензин 3,11 г 2- (7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3 - оксиизоиндолинона-1 в 50 лл хлористого метилена добавляют последовательно 10 мл пиридина, 5 нл триэтиламина и 1,61 г диметилкарбамоилхлорида, перемешивают 16 ч прн

-- 20 С и добавляют 50 мл воды и 25 лгл хлористого метилена. Водный слой отделяют декантацией и промывают 2Х25 мл хлористого метилена. Объединенные органические слои промывают 2Х25 мл воды, сушат над сульфатом натрия, выпаривают досуха при пониженном давлении, перекристаллнзовывают остаток из 45 лгл ацетонитрпла и получают 2,8 г 2-(7-хлор-1,8нафтириднн-2-ил) -3 - диметиламинокарбопилоксиизоиндолинона-1, т. пл. 218 С.

Для получения 2-(7-хлор-1,8-нафтирнднн-2-ил)-3-оксиизоиндолинона-1 1,72 г боргидрида калия добавляют к суспензии 17,7 г

2- (7-хлор-1,8-нафтнридин-2-ил) - фталимида в 87 мл дноксана и 26,4 лгл насыщенного водного раствора динатрийфосфата нри охлаждении льдо;I, перемешивают 14, дают нагреться до 20 С, перемешивают еще 2 ч, добавляют 400 мл насыщенного зодного раствора динатрийфосфата, отфильтровывают осадок, промывают его

225 мл холодной воды и сушат на воздухе.

Выход 17,5 г, т. пл. 248 С.

Для синтеза 2-(7-хлор-1,8-нафтирндин2-ил)-фталимида смесь 26,3 г 2- (7-окси-1,8нафтиридин-2-ил) -фталимида, 79 ил хлорокиси фосфора и 3,5 мл диметилформамила кипятят с обратным холодильником до прекращения выделения газов. После охлаждения реакционную смесь выливают в

650 мл ледяной воды, поддерживая температуру не выше 25 С, отфильтровывают осадок, промывают его 150 мл воды и сушат до постоянного веса. Выход 24,1 г, т. пл. 268 С.

Для получения 2- (7-окси-1,8-нафтиридин-2-ил)-фталимида кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч смесь 25 г

2-амино-7-оксинафтиридина-1,8 и 70 г фталевого ангидрида в 1400 мл уксусной кислоты, охлаждают, отфильтровывают . кристаллы, промывают их последовательно

60 лгл эфира, 90 мл воды, 120 лгл насыщенного водного паствопа бикапбоната натрия

З5

55 н 60 мл воды и сушат до постоянного веса. Выход 17 г, т. пл. 370 С.

Пример 2. К суспензии 6,2 г 2-(7хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-3 - оксиизоиндолинона-1 в 300 мл хлористого метилена добавляют последовательно 30 лгл пиридина, 8,4 мл триэтиламина и 8,97 г N-хлоркарбонилморфолнна, перемешивают 20 ч при — 20 С, добавляют 250 мл воды, отделяют осадок, сушат, перекристаллизовывают из 60 мл диметилформамида и получают б г 2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3 ((4-морфолино) - карбонилокси) - изоиндолинона-1, т. пл, 290 С.

Пример 3. 6,2 г 2-(7-хлор-1,8-нафтнридин-2-ил) -3-оксиизоиндолинона-1 в 300 мл хлористого метилена, 8,15 г диэтилкарбамоилхлорида, 8,4 мл трнэтиламина и 30 лгл пиридина перемешивают 48 ч прн — 20 С, добавляют 250 мл воды, отфильтровывают осадок, перекристаллнзовывают из 800 мл изопропилового эфира и получают 4,7 г

2- (7-хлор-1,8-нафтиридин-2 - нл) -3-диэтилаMèнокарбонилоксннзоиндолнíîHà-1, т. пл.

142 — 144 С.

Пример 4. 6,2 г 2-(7-хлор-1,8-нафтнрнднн-2-ил) -3 - оксиизоиндолинона-1, 7,3 г

М-этил-N-метилкарбамоилхлорида, 8,4 мл триэтиламина и 30 мл пиридина в 300 мл хлористого метилена перемешивают 24 ч прн — 20 С, выпаривают при пониженном давлении, растирают остаток со 100 мл воды, отфильтровывают осадок, растворяют его в 70 мл кипящего этилацетата, содержащего 0,5 г животного угля, фильтруют в горячем состоянии, охлаждают, отфильтровывают кристаллы, сушат и получают 5,2 г

2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил) -3-N - метилN — этиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, т. пл. 184 С.

Для синтеза Х-этил-Х-метилкарбамоил хлорида 84 мл 2,5 н. раствора фосгена в метилциклогексане охлаждают до — 10 С, при — 10 С добавляют 20,2 г триэтиламина и раствор 11,8 г N-метилэтиламина в 100 мл толуола, выдерживают 18 ч при 0 С, отфильтровывают осадок, концентрируют фильтрат и остаток быстро перегоняют при атмосферном давлении. Выход сырца 26 г.

После ректификации выход 16 г, т. кип. 88-89 С/40 мм.

Пример 5. Из 6,2 г 2-(7-хлор-1,8-нафтнридин-2-ил) -З-оксиизоиндолинона-1, 8,3 г

N — метил-N-н — пропилкарбамоилхлорида, 8,4 мл триэтиламина и 30 мл пиридина в

300 мл хлористого метилена после выпаривания, обработки остатка 100 мл воды, отфильтровывания осадка, который отжимают, сушат и перекристаллизовывают из

80 мл этилацетата, получают 5,7 г 2-(7хлор-1,8 - нафтиридин-2-ил) -3-N-н - пропиламинокарбонилоксиизоиндолинона-1, т. пл.

180 С.

N-Метил-N-н - пропилкарбамоилхлорид получают нз 840 лл 2,5 н. раствора фосге637082 па В метил циклоге cate, 20,2 г тр:1этила.,:и- Х- .-не н т::.—: =; 1гнока р бонилоксиизоиндолппона и 14,6 г 1.— метилпропиламина в 100 лл 11а-1, т. Ilл. 135 — 136 С. толуо Ia. Выход 18 г, т. кип. 100 С/40 It IL. Для синтеза 3-метил-N-и-пентилкарозПример 6. После взаимодействия моилхaop«tta к 42 11.1 2,5 н. раствора фос6,2 г 2- (7-хлор-1>8-нафтиридин-2-Iu) -3-OK- 5 reHB b terttг1циклогексане, Охлажденного tto сиизоиндолинона-1, 9 г N-н-бутил-N-метил- — 10 С, за 8 лии добавляют 14 11л триэтикарбамоил лорида, 8,4 л1л триэтиламина и ламина, затем раствор 13,7 ltл Х-метилпен30 11л пиридина в 300 11л хлористого мети- тиламина в 50 лл толуола, поддерживая лена смесь выпаривают досуха, обрабаты- температуру — 10 С, перемешивают 1 ч при вают остаток 300 лл воды, отфильтровыва- 10 5 С, отфи,-:ьтровывают осадок и промывают осадок, перекристаллизовывают из 90 л1л ют его 80 «z толуола, Органические фазы кипящей смеси этилацетат-диизопропило- сушат над 10 г хлористого кальция, фпльт вый эфир (1: 1 Ilo объему), добавляк1т руют, выпаривают при пониженном давле0,5 г животного угля, фильтруют в горячем нии (40 л.11) и перегоняют остаток при по. состоянии, охлаждают, отфильтровывают 15 ниженном давлеьиш. Выход 5,6 г, т. кип. кристаллы, сушат и получают 4,2 г 2- (7- 120 — 125= С, -10 11.11. хлор-1,8 - нафтиридин-2-ил) -3-N-н-бутил-N- П р и м е о 9. К суспензии 4,7 г 6- (7MåTItëàмиHîêàрбонилоксиизоиндолIíoна - 1, xyloð-1,8 — нафтиридии-2-ил) -5-окси-7 - Оксот. пл. 148 С. 6,7-дигидро-5Н-пирроло- (3,4-Ь)-пиразина в

Исходный М-н-бутил-N — метилкарбамо- î смеси 47 лл безводного хлористого метиилхлорид получают из 126 мл 2,5 н. раст- лена и 16 л.1 безводного пиридина добаввора фосгена в метилциклогексане, 30,3 г .. яют последовательно 4,85 г дпметилкартриэтилами11а и 26,1 г М-метилбутиламина бамоилхлорида и 4,55 г триэтпламина, кив 150 11л толуола. Выход 27,5 г, т. кип. пятят 2 ч с обратным холодильником, ох110 — 111 С/35 11л. 25 лаждают, выливают в 180 лл воды, легкуо

Пример 7. В реакционную смесь, по- нерастворимую муть отфил1,тровывают, водлученну1о из 6,2 г 2- (7-хлор-1,3-нафтири- ный слой отделяют декантацией и промыдин-2-ил)-Ç-оксиизоиндолинона-1, 11,5 г ди- вaltoT 2Х50 л1.1 хлористого метилена с побутилкарбамоилхлорида, 8,4 лл триэтила- следующей декантацией. Объединенные мина и 30 лл пиридина в 300 мл хлористо- 3О î:ranltческие слои промывают с последуюго метилена, добавляют 250 л1л воды, де- 1цс11 декаитацией 2ХЗО лл 1 и. едкого накантируют органическую фазу, водную ф.— тра, 2Х30 л1 воды, сушат над безводным зу экстрагируют 250 11л хлористого метиле- сульфатом натрия в присутствии обесцвечина. объединенные органические фазы сушат ваю1цего угля, фильтруют и выпаривают над 15 г безводного сульфата натрия, фильт- 35,досуха при пониженном давлении. Остаток ру1от и выпаривают досуха. Остаток расти- обрабатывают 20 лл ацетонптрила, отфильтрают в 100 л1л диизопропилового эфира, ровывают, промывают ЗХ2 .11.1 ацетонитриотфильтровывают, хроматографируют на ла. перскристал,.1изовывают из 14 лл ди80 г двуокиси кремния, которая находится . .етилформа»llama» получают 4,1 г сольвав ко Ioltlle диаметром 4 с11 в хлористом ме- 40 тированногo продукта, который растворя101 тилене. Элюируют последовательно 5Х100 при -70 С в 100 лл диметилформамида. лл хлористого метилена и 2Х100 .11л смеси Раствор выливают в 1200 11.1 воды, отфильт.;. Iop1tcThtH .;1етилен — 3TH IBIIeTBT (8: 2 Ilo tent)BbIBaloT oca3oti, промываlот 5 Х 0 ttrz Вообъему). дьl, с, ш11т ll получа!От 3,6 Г 6- (7- t Iop-1,8

Две последние фракции выпаривают 45 нad>TIlptt l»t-2-ил) -5-дпметиламинокар бони.lnpu пониженном давлении, перекристалли- о;ctt-7-оксо-6,7-дигидро-5Н-пирроло- (3,4-Ь)зогывают остаток из 140 лл диизопропило- 1;иразина. т. пл. 270 С. ного эфир"иполучают 2,,2 г 2-(7-хлор-1,8нафтиридин-2-ил) -Ç-N,N - дибутиламинокар- Пример 10, Исходя из 4,7 г 6- (7бонилоксиизоиндолинона-1, т. пл. 136 — - 5о хлор-1,8 - нафтирпдин-2-ил) -5 — оксп-7-оксо138 С. 6,7-д, r»gpn-5Н-пирроло- (3,4-Ь) -пиразина и

6,23 - Х-бутил-Х-метилкарбамоилхлорида в

П р и м ер 8. К раствору 3,5 г 2-(7-хлор- смеси 47 11.1 хлористого метилсна и 16 11..

1,8-нафтиридин-2-ил)-3 - оксиизоиндолино- пиридина и в присутствии 4,55 г триэтил:1На-1 в 150 л1л хлористого метилена добав- 55 мина, после перекристаллизации из 65 11л ляют 5,6 г Х-метил-Х-н-пентилкарбамоил ацетонитрила получа1от 3,9 г 5-N-бутилмехлорида, 4,7 г триэтиламина и 15 11л пири- тнламинокарбонплокси-6-(7 хлор-1,8- надина, выдерживают 72 ч при — 20 С, выпа- фтиридин-2-ил)-7-оксо-6,7 - дигидро-5Н-пирривают при пониженном давлении (300 л1л), ро,-,о-(3,4-Ь)-пиразина, т. пл. 234 С. добавляют к остатку 200 лл воды, отфильт- "-.О Аналогичным Образом получают 2- (7ровывают осадок, промывают 30 1?л волы:.: ор-1.8-иафтиридин-2-ил)-3 - пиперидинои 30 лл эфира, перекристаллизовывают из карбонилоксиизоиндолин-1-он, т. пл. 223 1, 30 лл смеси этилацетат-диизопрош1ловый . 6- (7-хлор-1,8 - нафтиридин-2-ил) -7-оксоэфир (1: 1 по объему) и получают 3,6 г 5-ииперидинокароонилокси-6,7 — дип1дро-5Н2-(7-хлор-1,8-нафтиридин-2-ил)-З - N-метил- 55 пирроло-(3,4-b)-пиразин, т. пл. 249 С.

637082

Формула изобретения

1. Способ получения производных нафтиридинов общей формулы

О

II Г х, (12 м я

Х2

Р— СР— КН В2

С1 — СΠ— ХРЯК, где R> п R> — как указано выше, подвергают взаимодействию с производными индолинона-1 общей формулы ф

Х1

Н х г,! И Г .- 1 12

Источник информации, принятый во внимание при экспертизе: где Хь Х, и Y имеют вышеуказанные значения, в безводном органическом ра- 5Р 1. Патент СССР № 508187, кл. С 07 D створителе при 20 — 60 С, в присутствии 209/48, 1971.

Составитель И. Бочарова

Текред В. Рыбакова Корректор И. Симкииа

Редактор Т. Шарганова

Заказ 961/1514 Изд. № 336 Тираж 517 Подписи.>в

НПО Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113Р35, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Тип. Харьк. фил. прел, сПатент» в ко;орой Х, и Х, образуют с ппрролин»вым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамещенное пли замещенное одним или двумя одинаковыми или разными заместителями, выбранными из группы, содержащей галоген, С вЂ” C4-алкил, С вЂ” С4-алкокспл, нитрогруппу и трифторметил; 6 7-дпгидро-5Нпирроло-(3,4-b)-пиразиновое кольцо, 6,7 дигидро-5Н вЂ” пирроло-(3,4-b)-пиридиновое кольцо или 2,3,6,7-тетрагидро-5Н - оксатиинно-(1,4),(2,3-с).пиррольное кольцо;

Y — одинаковые или разные, водород, галоген, С1 — С4-алкил, C> — С4-алкоксил или цианогруппа;

Ri u Кз — одинаковые или разные, С вЂ” С,з-алкил, С, или С4-алкенил, Сз или

С4-алкинил или Сз — Сз-циклоалкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный из атомов кислорода или серы, о тл и ч а ю щи и с я тем, что карбамоилхлорид общей формулы ппридина и третичного амина алифатпчес:o»o ряда.

2. Способ по п. 1, отличающийся

5 тем что в качестве третичного амина используют трпэтиламин.

Приоритет по признакам:

07.04.75 при Х1 и Х, образуют с пирр линовым кольцом изонндолиновое кольцо, незамещен илп замешенное одним или двумя о;,пнаковыми или разными замести теля п1, выбранными из группы, содержащей гaëoãån, С,— С4-a;n4n.i, C> — С4-алкокспл, питрогруппу и трифторметпл; R, и

R — одинаковые или разные, С,— Сд-алкил, Сз- или С4-алкенил, Сз или С4-алкинил, или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5- или

6-членный гетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный из атомов кислорода или серы.

11.02,76 при Х1 и Х, образуют с пирролиновым кольцом изоиндолиновое кольцо, незамещенное пли замешенное одним или двумя одинаковыми илп разными заместителями, выораннымп из группы, содержащей галоген, С вЂ” С.-алкил, С вЂ” С4-алко.:— спл, нитрогруппу и трифторметил; один из радикалов R> n Я вЂ” Ci †С;.Зр алкил, Сз- или С.-алкенил, или Сз — Св-циклоалкил, а другой — Сз — Сз-циклоалкил.

11.02.76 при Х, и Х, образуют с пирролиновым кольцом 6,7-дигидро-5Н-пирроло(3,4-Ь) -пиразиновое кольцо, 6,7-дигидро5Н-пирроло-(3,4-Ь)-пиридиновое кольцо или

2,3,6,7 - тетрагидро — 5Н-оксатиинно-(1,4) (2,3-с) -пиррольное кольцо;

R, и Я вЂ” одинаковые или разные, C> — Cä-алкил, С, или С4-алкенил, Сз- или

4р С4-алкинил, плп С,— Св-циклоалкил или вместе с атомом азота, с которым они связаны, образуют насыщенный 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать второй гетероатом, выбранный из атомов

45 кислорода или серы.