Производные (пиридил-2)-1,2,4-или-1,3,4-оксадиазола, обладающие анальгезирующим действием

Авторы патента:

C07D413/04 - связанные непосредственно

A61P29 - Анальгетики нецентрального действия, жаропонижающие или противовоспалительные средства, например противоревматические средства; нестероидные противовоспалительные средства (НПВС)

A61K31/4245 - оксадиазолы

Производные (пиридил-2 )-1,2,4или -1,3,4-0КСадиа3ала общей формулы г5еК К-СНз; Ru:R-№z)20(CH2)2 zuupoxnopud К К-СНз с: ,МЫИАИОДИД станем

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК

Г обладающие анальгезирующим дей- ствием

Г9 ЗУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

Г . ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЬПИЙ (21) 2769275/23-04 (22) 24.05.79, (46) 15.03.85. Бюл. В 10 (7.2) Н.И.Мирян, В.П. Кухарь, К.А. Черношт ан и В. С. Даниленко, (71) Киевский научно-исследовательский институт фармакологии и токсикологии и Институт органической химии

АН Украинской CCP (53) 547.793.3(088.8) 4((1) С 07 D 413/04; А 61 К 31 41 (54) ПРОИЗВОДНЫЕ (ПИРИДИЛ-У)-1,2,4ИЛИ-1,3,4 -ОКСАДИАЗОЛА, ОВЛАЦАЮПЯЕ

АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕИ, (57) Производные (пиридил-2 ) -1, 2,4". или -Ф,3 4-оксадиазола общей формулы

Ф где =B вЂ” С 4

Р ggвЂ” - (СНг) О(СЮг ри3рахлорА

4 770050 3

Изобретение относится к новым >изио- дил-21-1,2,4- и вЂ” 1,3,4-оксадиазолам логически активным веществам вЂ” (пири- общей формулы 1 или 11

R.=К -СН, 1 = В вЂ” СН ихтилиадид

В литературе описаны соли 3- или

4-пиридилзамещенных 1,2,4-оксадиазолов, обладающие высокой акТивностью в отношении трихомонад (13 . Извест: но, что анальгин, широко применяемый в медицинской практике, обладает анальгезирующим, противовоспалительным и жаропонижающим действием (22 .

Целью изобретения является расширение ассортимента соединений, обладающих анальгезирующим действием.

Цель достигается производными .(пирндил-2) вЂ” 1,2,4- или -1,3,4-оксадиазола общей формулы I или 11. (Пиридил-2 ) -1, 2, 4 и 1, 3; 4-оксадиазолы получают конденсацией гидразидов или амидоксимов никотиновой кислоты с трихлордиметиламином и N-трихлорметилморфолином в среде ацетонитрила.

Реакцию проводят при энергичном перемешивании и нагревании при температуре кипения растворителя в течение 3 ч. Затем реакционную смесь выливают в воду, водный раствор нейт-4О рализуют раствором едкого кали до рН 7. Оксадиазолы зкстрагируют из водного раствора Хлористым метиленом. Экстракты сушат над сульфатом натрия, а затем выпаривают, выделяя <5 основание.

Солянокислую соль получают, обрабатывая спиртовые растворы газообразным хлористым водородом до рН 2, $0

Йодметилаты получают, обрабатывая ацетоновый раствор 3- (пиридил-2)-1,2,4-оксадиазола 5-тикратным избытком йодистого метила. (Пиридил-2) -1,2,4- и 1,3,4-окса- диазолы и их соли представляют собой, кристаллические вещества, растворимые в воде, спирте.

Все синтезированные соединения обладают выраженным анальгезирующим действием.

Примеры синтезов (пиридил-2)-1,2 4и 1,3,4-оксадиазолов и их солей.

3- (Пиридил-2)-5-диметиламино- 1, 2, 4-окс ад на з ол .

Смесь 10,5 г (0,065 r-м) трихлорметилдиметиламина 8,7 r (0,065 r-м) амидоксима никотиновой кислоты и

50 мл абсолютного ацетонитрила кипятят 3 ч при перемешивании до прекращения выделения хлористого водорода.

Полученную солянокислую соль растворяют в воде и нейтрализуют 103-ным водным раствором едкого кали до рН 7.

Основание оксадиазола зкстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают. Остаток - темнокоричневое масло, кристаллизующееся при растирании. Выход 3-(пиридил-2 }-5-диметиламино-i,2,4-оксадиазола-3,5 (29 )>

Т.пл. 82-85 (из нонана).

Йодметилат 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1,2,4-оксадиазол.

1,9 г (0,01 r-м) 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1,2,4-оксадиаэола растворяют в 30 мл ацетона, затем добавляют 4,26 г (0,03 г-м) метила йодистого. Реакционную смесь нагревают при 50 С 30 мин. Выпавший из реакционной смеси желтый кристаллический осадок отфильтровывают. Выход йодметилата 3-(пиридил-2 )-5-диметиламино-1,2,4-оксадиазола 2,2 г (67X);

Т.пл. 169-170 С (иэопропиловый спирт).

2-(Пиридил-2 )-5-диметиламиноI

-1, 3, 4-окс адиаз ол .

81, г (0,05 r-м) трихлорметилдиметиламина растворяют в 60 мл сухого ацетонитрила, смесь перемешивают, затем порциями добавляют 6,82 r (0,05 г-м) гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь кипятят

3 ч при перемешивании до прекраще-, 770050

Э ния выделения хлористого водорода.

Осадок отфильтровывают. Полученную солянокислую соль растворяют в воде и нейтрализуют водным раствором едкого кали (10X) до рН 7. Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упаривают. Выход 2-(пиридил-2 )-S-диметиламиноP

-1,3,4-оксадиазола 3,7 r (39,5X), Т.пл. 107-108 С (из бензола). 10

2-(Пиридил-2 )-5-морфолино-1,3,4-оксадиаэол.

2,7 г (0,013 г-и) И-трихпорметилморфолина растворяют в 50 мл абсолютного ацетонитрила, затем пор- 1g циями добавляют 1,8 г (0,013 г-м) гидразида никотиновой кислоты. Реакционную смесь кипятят 3 ч до прекращения выделения хлористого водорода и после этого упаривают. Полученную в остатке солянокислую соль растворяют в воде, нейтрализуют водным раствором едкого кали до рН 8.

Основание оксадиазола экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт упари- 2 вают. Остаток вЂ” яркооранжевое масло растворяют в спирте, спиртовый раствор насыщают;сухим хлористым водородом до рН 2 и спирт отгоняют.

Остаток кристалпизуют при охлаждении. Выход солякокислой соли 2-(пиридил-2 (-5-морфолино-1,3,4-оксадиазола 1,3 г (37X),; Т.пл. 167-168 С (из изопропилового спирта).

Характеристика синтезированных соединений приводится в табл.f.

Исследование токсичности и аняльгетического эффекта вещества в водных растворах проведено прн внутрибрюшннном введении на белых мьппах обоего пола массой 18-20 r ЛД д вычисляют по методу Личфнлда и Уилкоксона (пробит-анализ), а анальгезнрующее действие определяют по методу Комлос н соавт., суть которого заключается в определении латентного периода (с) между моментом начала контакта животного с поверхностью, температура которой равна 52 С, и моментом облизывания задних лапок.

Удлинение латентногс периода после введения веществ характеризует наличие анальгетического влияния последних. Лнальгетическое действие синтезированных соединений в условно-терапевтических дозах, равных 10Х ЛД сравнивают с таковым анальгина. Последний вводят также внутрибрюшинно в эквимолярном соотношении к укаэанной вьппе дозе каждого препарата.

Результаты исследований, приведенные в табл.2, свидетельствуют что прн сравнительно небольшой токсичности все соединения обладают анальгетическим действием равным или приближающимся к действию анальгина (в зависимости от сроков исследования). Одно из ннх вЂ” вещество

ЛТС-139 превосходит в этом отношении анальгин.

770050

СЧ( л цр I

< 1

0() о

00 л сО

W и р

v о ч Ъ

Ф л

v о ес а х и

JCI Фл:4 о л

СЭ