Способ получения 6а, 10а-транс-1окси-3-замещенных-6,6- диметил-6,6а 7,8,10,10а-гексагидро-9н-дибензо (в, )пиран-9- онов

 

О//

Иностранцы

Вильям Беван Блэнчард и Чарльз Вильбур Риан (США) Иностранная фирма

«Эли Лилли энд Компани» (CIIIA) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6а, 10а-ТРАНС1-ОКСИ-З-ЗАМЕЩЕННЫХ-6, 6-ДИМЕТИЛ-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-ГЕКСАГИДР0-9Н-ДИБЕНЗО, (Ь, d) П И PA Н-9-ОНОВ

ll

ll

III CC ньС

--Изобретение относится к новому способу получения ба, 10 а-транс-1-окси-3-замещенных-б,б-диметил-б,Ga, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (h, d) пиран-9-онов формулы где R-алкил С вЂ” С о.

Эти соединения обладают ценными биологически активными свойствами.

Известен многостадийный способ получения ба, 10а-транс-1-окси-3-замещенныхб,б-диметил-á,áà, 7, 8, 10, 10а-гексагидро9Н-дибензо (b, d) пиран-9-онов взаимодействием 5-замещенного резорцина с диэтилацетилглютаратом и полученный эфир

4-метил-5-окси-7-замещенный кумарин-3пропионата подвергают циклизации. Б полученном 1-окси-3-замещенном, 6, 7, 8, 10-тетрагидро-6Н-дибензо (1, d1 пиран-б, 9-дионе защищают 9-кетогруппу, а затем подвергают взаимодействию с метил-марганцевым бромидом и восстанавливают двойную связь с получением 6 а, 10а2 транс-и ба, 10а-цис-изомера (Ц.

Недостатком данного способа является его многостадийность и невозможность получать транс-изомер в чистом виде.

Целью изобретения является упрощение и повышение селективности процесса.

Эта цель достигается тем, что ба, 10ацис-1-окси-3-замещенный-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он-формулы где R — С5 — С, алкил, подвергают взаимо действию с бромидом или хлоридом алюминия в среде инертного органического растворителя при температуре от 0 до

80 С.

Определение ба, 10а-цис и ба, 10а-транс

25 включает по меньшей мере два изомера.

Оба водородных атома, присоединенных в положениях ба и 10а, могут находиться над плоскостью молекулы, в случае чего зо их абсолютная конфигурация обозначается как бар и 10ар-цис. Кроме того, оба водородных атома, присоединенных в положениях ба и 10а, могут находиться под плоскостью молскулы, в случае чего их абсолютная конфигурация обозначается как басс и 10ап-цис.

Зеркальное изображснис такой ориентации также охватывается термином «ба, 10а-транс», и в этом случае атом водорода, присоединенный в ба — положении, находится ниже плоскости молекулы и обозначается как бак, а атом водорода, присоединенный в 10а-положении, находится выше плоскости молекулы и обозначается как 10аР.

В описании не указывается абсолютная конфигурация водородного атома, присоединенного в положениях ба и 10а; при этом определение «ба, 10а-транс» включает отдельные зеркальныс изомеры соединений, имеющих указанную выше (рормулу, а также смесь этих зеркальных изомсров. Так, например, следует иметь в виду, что ба, 10а-транс соединение, полученное по предлагаемому способу включает баа, 10аР-изомер, а также бар, 10ая-изомср, либо смесь указанных зеркальных изомсров. Такая смесь зеркальных изомсров обозначается право-, и лево-вращающаяся смесь.

Процесс осуществляют с избытком галогенида алюминия. Обычно этот избыток галогенида алюминия, используемого в данной реакции, составляет от 3 до 4 моль, однако, при желании может быть больше.

В качестве инертного органического растворителя используют галогенированный углеводород, такой как дихлорметан, хлороформ, 1,1-дихлорэтан, 1,2-дихлорэтан, бромметан, 1,2-дибромэтан, 1-бром-2-хлорэтан, 1-бромпропан, 1,1-дибромэтан, 2-хлорпропан, 1-йодпропан, I-бром-2-хлорэтан, хлорбензол и 1,2-дихлорбензол; ароматические углеводороды, такие как бензол, иитробензол, толуол и ксилол; и простые эфиры, такие как диэтиловый эфир, метилэтиловый эфир, диметиловый эфир и диизопропиловый эфир. Предпочтительными растворителями являются газогенированные углеводороды, такие как дихлорэтан, дихлорметан.

Продолжительность реакции не является критически важным фактором для данного процесса, хотя обычно реакция протекает почти полностью в течение or

10 мин до б ч. Более длительное время реакция не оказывает вредного влияния на образующийся ба, 10а-транс-продукт.

Обычно реакция осуществляется до тех пор, пока не будет полностью завершена нзомеризация ба, 10а-цис-днбензо (b, d) пи ранона в соответствующий 6а, 10а-трансдибензо (b, d) пиранон, что определяется, например, путем контроля за ходом процесса обычными способами, такими как тонкослойная хроматография.

Целевой продукт легко отделяется путем удаления избытка галогенида алюминия, например путем промывки реакционной смеси водой или водным раствором кислоты, такой как соляная кислота или серная кислота. Этот растворитель может быть удален из реакционной смеси путем, например, выпаривания. В результате остается целевой продукт, который находится обычно в виде рацемической смеси право- и лево-вращающих изомеров. Образуемый таким образом продукт практически нс содержит загрязнений, но при желании может быть подвергнут дополнительно очистке известными способами, такими как адсорбцпонная хроматография, тонкослой2О ная хроматография и псрскристаллизация из обычных растворителсй, например из гексаиа и циклогсксана.

П р и м с р 1. Право- и лево-вращающий-ба, IOa-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

Раствор 1,0 г право- и лево-вращающего ба, 10а-цис-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,ба, 7, 8, 10, IOa-гексазо гидро-9Н-дибензо (о, d) пиран-9-она в

40 мл промышленного дихлорметана перемешивают при 24 С при одновременном добавлении 1,0 г хлорида алюминия в виде одной порции. Эту реакционную смесь перемешивают при 24 С в течение 5 ч.

Затем ее промывают 1 н. раствором соляной кислоты в воде. После сушки органического раствора из него удаляют растворитель путем выпаривания при понижен40 ном давлении, в результате получают

994 мг продукта в виде твердого вещества. Образующееся таким образом твердое вещество перекристаллизовывается из гексана. В результате получают 761 мг

4g право- и лево-вращающего ба, 10а-транс1-окси-3- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметилб,ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-она с т. пл. 160 †-IGI Ñ.

Спектр ЯМР; (CDC13) 67 Гц (S, 3H, С-6 р> метил) 68 Гц (S, ЗН, С-6 метил).

Пример 2. Право- и лево-вращающий-ба-10а-транс-I -окси-З-н-пентил-b,б-диметил-б,ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он. ,5б Раствор 400 мг право- и лево-вращаю щего-ба, 10а-цис- I -окси-Ç-н-пентил-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-она в 200 мл дихлорметана, содержащего 1 мл циклогексана, 6О перемешивают при 24 С, одновременно добавляют 600 мл хлорида алюминия в виде одной порции. Затем реакционную смесь премешивают при 24 С в течение 2 ч.

После промывки реакционной смеси водой

65 и последуюгцей сушки органического ра"Мф створа растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении, в результате остается продукт в виде твердого вещества.

Образующееся таким образом твердое вещество выкристаллизовывается из н-гексана. В результате получают 220 мг право- и лево-вращающего ба, 10а-транс-1-окси-Ç-н-пентил-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-диоензо (b, d) пиран-9она с т. пл. 146 — 150"С.

Спектр ЯМР (СВС1 ): 67 Гц (S, ЗН, С-б метил) 88 Гц (S, ЗН, С-б метил).

Пример 3. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

К раствору 1,0 г право- и лево вращающего-ба, 10а-цис-1-окси-3- (1,1-диметилгеп тил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-опа в

40 мл дихлорметана добавляют в виде одной порции 1,0 г бромида алюминия. Реакционную смесг. перемешивают 5 ч при температуре 24 С, а затем промывают

1 н.раствором соляной кислоты и водой.

Реакционную смесь высушивают и растворитель удаляют путем выпаривания при пониженном давлении. В результате полу чают право- и лево-вращающий-ба, 10атранс-1-окси 3- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

Спектр ЯМР (CDCI ): 67 Гц (S, 3H, С-6 метил) 88 Гц, (S, 3H С-б метил) .

Пример 4. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (6, d) пиран-9-он, Процесс ведут по примеру 1, используя в качестве исходных продуктов 10 r указанного цис-соединения и 12,5 г хлорида алюминия. Реакцию осуществляют в ледяной бане при температуре 2 С и смесь перемешивают при указанной температуре в течение 4 ч после добавления хлорида алюминия. Получают целевой продукт с выходом 7,5 r с т. пл. 160 — 162 С. Спектр ЯМР этого продукта аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного согласно примеру 1.

Пример 5. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б, б-диметил-б, ба-7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

100 мг право- и лево-вращающего-ба, 10а-цис-1-окси-3 - (1,1-диметилгектил) - 6,6диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Ндибензо (b, d) пиран-9-она подвергают взаимодействию с 0,1 г хлорида алюминия в 5 мл 1,2-дихлорэтана при температуре примерно 24 С в течение 5 ч. Получают целевой продукт, спектр ЯМР которого аналогичен спектру ЯМР продукта, полученного согласно примеру 1.

Пример 6. Право- и лево-вращаю5

1О

g г

20 г.

50 !

45.

fl »

» 6 щий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-дпметилгептил) -6, б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

Процесс ведут по примеру 5 с тем исключением, что реакция протекает при температуре кипения реакционной среды

80 С. В течение 15 мин происходит химическое превращение указанного исходного соединения в целевой продукт, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии аналогичен продукту, полученному согласно примеру 1.

Л р и м е р 7. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил) -б,б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гекса-гидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

Осуществляют процесс по примеру 5, используя в качестве растворителя хлорбензол, В течение 1 ч происходит химическое превращение указанного исходного соединения в целевой продукт, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.

Пример 8, Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил) -б, б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гекса гидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

0,3 г исходного продукта того же, что и в примере 1, подвергают реакции с

0,3 г хлорида алюминия в 10 мл бензола прп температуре 24 С в течение 4 ч. В результате получают целевой продукт, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному в примере 1.

Пример 9. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил)-б,б-диметил-б,áa, 7, 8, 10, 10а-гекса-гидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, используя в качестве растворителя орто-хлортолуол. В результате происходит химическое превращение исходного соединения в целевой продукт с высоким выходом, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.

Пример 10. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (1,1-диметилгептил) -6, б-диметил-б, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, при использовании в качестве растворителя 1, 1,2-трихлорэтана. В результате в течение 6 ч происходит превращение исходного соединения в целевой продукт с высоким выходом, который по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен соединению, полученному согласно примеру 1, Составитель И. Дьяченко

Техред И. Заболотнова

Корректор T. Трушкина

Редактор О. Филиппова

Изд. Мс 599 Тираж 497

ЦНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, 7К-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 8552

Подписное

Загорская типография Упрполиграфиздата Мособлисполкома

Пример 11. Право- и лево-вращающий-6а, 10а-транс-1-окси-3- (l, l -диметилгептил)-6,6-диметил-6,6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он.

Осуществляют процесс таким же образом, как в примере 8, при использовании в качестве растворителя хлороформа.

В результате в течение 6 ч получают целевой продукт. Этот продукт по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.

Пример 12. Право- и лево-вращающий-ба, 10а-транс-1-окси-3- (l, l-диметилгептил)-6, б-диметил-6, ба, 7, 8, 10, 10агексагидро-9Н-дибензо (b, d) -пиран-9-он.

Процесс ведут по примеру 8, используя голуол в качестве растворителя. В результате в течение 3 ч получают целевой продукт. Этот продукт по данным анализа методом тонкослойной хроматографии идентичен продукту, полученному согласно примеру 1.

Формула изобретения

1 Способ получения ба, 10а-транс-1-о«си-3-замещенных-6, б-диметил-6, ба, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-онов общей формулы

Ь

Н30

НФ (I) где R-алкил С5 — С в, отличающийся

10 тем, что, с целью упрощения и повышения селективности процесса, ба, 10а-цис-1-окси-3-замещенный-6, б-диметил-6, 6а, 7, 8, 10, 10а-гексагидро-9Н-дибензо (b, d) пиран-9-он формулы I, где R имеет выше15 указанное значение, подвергают взаимодействию с бромидом или хлоридом алюминия в среде инертного органического растворителя при температуре от 0 до

80 С.

20 2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве инертного органического растворителя используют галогенированный углеводород или ароматический углеводород.

25 Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. К. Е. Fahremholtr, М. Lurie, К. W.

Krerstead «Total synthesis of dl Лв-Tetrahydrocannabinol», 1АС$, 1966 г, 38, 30 с. 2079 (прототип).