Способ получения производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11 в н- бензо( )-хинолизина или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

11 11719499

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.06.78 (21) 2626939/23-04 (23) Приоритет — (32) 15.06.77 (51) M Кл 2

С 07D 221/02//

А 61К 31/47

Государственный комитет,(31) С 1-1751 (33) BHP (43) Опубликовано 28.02.80. Бюллетень № 8 (45) Дата опубликования описания 28.02.80 (53) УДК 547.831.7 (088.8) по делам изеоретений и открытий (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Чаба Сантаи, Лайош Сабо, Иштван Тот, Дьюла Шебештьен, Шандор Вираг и Эржебет Каньо

° (BHP) Иностранное предприятие „ yg6О(«Хиноин Дьедьсер еш Ведьесети Термекек Дьяр, PJ» (BHP) 1с

I (71) Заявитель

I

11 и 1 cг"-.;А Ь

« (54) СПОСОБ ПОЛУЧ EH ИЯ П РОИ 3 ВОДНЫХ

1,2,3,4,6,7,-ГЕКСАГИДРО-11ба Н-BEНЗО (а) ХИ НОЛ ИЗИ

ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

В о

R1o

R 0 в о

Il Ва о

Изобретение относится к способу получения новых производных 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11баН-бензо (а) хинолизина формулы где оба R означают алкильную группу, содержащую 1 — 4 атома углерода или вместе образуют метиленовую группу;

1Р— циано- или алкоксикарбонильная группа, в которой алкильная группа содер- 15 жит 1 — 4 атома углерода;

R — окси-, ацетоксигруппа в а- или Рположении, которые могут найти применение в медицине. 20

Широко известным восстанавливающим агентом является боргидрид натрия (1).

Цель изобретения — синтез биологически активных соединений.

Поставленная цель достигается предлага- 25 емым способом получения соединений указанной формулы 1, основанным на известной реакции восстановления с помощью боргидрида натрия и заключающимся в том, что 2-оксосоединение общей формулы где R u R имеют указанные значения, обрабатывают восстановителем, преимущественно боргидридом натрия, с выделением целевого продукта или с последующим ацилированием, преимущественно ангидридом уксусной кислоты, и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

Пример 1. 2Р-гидрокси-За- (2-цианоэтил)-9,10 - диметокси - 1,2,3,4,5,6,7-гексагидро-116ссН-бензо(а)хинолизин.

К суспензии 10 r (31,8 ммоль) 2-оксо-За(2-цианоэтил) -9,10 - диметокси- 1,2,3,4,5,6,7гексагидро - llbnH-бензо(а)хинолизина в

120 мл безводного метанола добавляют по порциям при постоянном перемешивании

719406

1,2 r (31,8 ммоль) борогидрида натрия при

0 С. После добавления всего восстановителя реакционную смесь оставляют при комнатной температуре при постоянном псрсмешивании в течение одного часа. Выделившийся осадок отфильтровывается.

Получают 4,5 мг (44%) целевого соединения.

Из маточного раствора можно получить еще 1,1 г выделившегося продукта. Таким образом, общий выход составляет 55%.

В случае, если отфильтрованный продукт содержит другие изомеры, то этот продукт перекристаллизовывают из метанола и подвергают очистке; т. пл. 160 С. Т. пл. гидрохлорида 234 С.

C(gHg4NgOg (мол. вес. 316,39).

Вычислено, %: С 6832; Н 7,64; N 8,85.

Найдено, %: С 68,03; Н7,,65; ;N 8,97.

ИК-спектр (KBr); 3100 (— ОН); 2310 (— CN); 1100 (С вЂ” О/Н) см — .

Масс-спектр (М/е), %: 316 (100); 317 (86,7); 300 (16,3); 272 (562); 233 (67,6);

206 (74,3); 191 (60,2) .

Пример 2. 2-а-гидрокси-За - (2-цианоэтил) -9,10-диметокси — 1,2,3,4Д6,7-гексагидро-I 1bnH-бензо (а) хинолизин.

0,5 г полученного по примеру 1 после отделения 2Р-гидроксипроизводного маточно-- го раствора подвергают тонкослойной хроматографии на пластине Кб-PF 254-366.

Носитель — смесь из бензола и метанола в соотношении 14: 3. Таким образом получают соединение 2а-гидрокси.

Выход 120 г (23%), Ry производного 2а-гидрокси выше, чем

2р-гидроксипроизводных; т. пл. 145 С.

ИК-спектр (КВг): 3350 (— ОН); 2300 (— С— = N); 1065 (С вЂ” О/Н) см — .

Масс-спектр (М/е), % 316 (М+, 5); 276 (100); 218 (24); 205 (18); 191 (22) .

Пример 3. 2Р-ацетокси-За- (цианоэтил)9, 10 - диметокси - 1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро11bnH-бензо(а) хинолизин, 1,14 r (33,60 ммоль) полученного по примеру 1 2Р-гидроксипроизводного оставляют стоять при комнатной температуре в течение 24 ч после растворения в смеси ангидрида уксусной кислоты и пиридина. Реакционную смесь высушивают или сгущают под вакуумом, а остаток растворяют в малом количестве воды, и рН остатка за счет добавления насыщенного раствора гидрата окиси аммония доводят до 8.

Получают 1,2 r целевого соединения, что соответствует 95%. Продукт очищают посредством перекристаллизации из метанола, т. пл. 122 С. Солянокислая соль начинает разлагаться с 235 С.

CgpHggNg04 (358,54).

Вычислено, %: С 60,80; Н 7,14; N 7,08.

Найдено, %: С 60,92; Н 7: 24; N 7,20.

ИК-спектр (KBr): при 2780 (полоса Боль мана); 2320 (— C=N) 1750 (— С=О);

1230 (С вЂ” Π— C„); 1040 (С вЂ” Π— С,) см- .

5 0 !

4

Масс-спектр (М/е), %: 360 (M+2)+, (9,0}, 359 (М-1-1)+, (848); 358 (М+, 35); 316 (4) );

300 (100); 298 (23); 272 (30); 247 (19);

233 (18); 206 (ЗЗ) .

NMP-спектр (дейтеро-хлороформ); при

6=6,74 и 6,67 (2Н, S, ароматические протоны); 5,15 (IН м., — CH — ОСΠ— СНЗ, У=

=24 Гц); 4,14 (6Н, S — ОСНз); 2,12 (ÇH, S, — ОСΠ— СНЗ) частей/млн.

Пример 4. 2а-ацетокси-За - (2-цианоэтил) - 9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6,7-гексагидро-llbnH-бензо(хинолизин).

0,20 г (0,63 ммоль) 2а-гидроксипроизводного (по примеру 2) растворяют в смеси пиридина и ангидрида уксусной кислоты и оставляют на одни сутки при комнатной температуре.

Смесь выливают на небольшое количество льда и рН ее доводят добавлением насыщенного раствора нашатырного спирта до 8. Выделившийся продукт фильтруют и промывают метанолом.

Получают 160 мг (70%) целевого соединения: т. пл. 148 — 149 С.

ИК-спектр (КВг): f300 (— C=N); 1740 (— С=О); 1230 — 1260 (С вЂ” Π— С,.) см — .

СюНмКг04 (358,54) .

Вычислено, %: С 60,80; Н 7,14; N 7,08.

Найдено, %: С 60,94; Н 7,32; N 7,34.

Масс-спектр (М/е), %: 358 (М+, 17); 319 (3); 301 (20); 300 (100); 206 (9); 191 (6) .

NMP-спектр (дейтеро-хлороформ): при

6=6,63 (2Н, S, ароматические протоны);

4,78 (IH, м., — СН вЂ” ОСΠ— СНЗ); 6,68 (6Н, S, — ОСНОВ); 2,15 (ÇH, S, — ОСΠ— СН ) частеи% ли.

Прим ер 5. 2-Р-гидрокси-За - (2-цианоэтил)-9,10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7- гексагидро-llbnH-бензо(а) хинолизин.

10,0 г (29,2 ммоль) 2-оксо-Зк- (цианоэтил) -9,10 - диэтокси-1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро-11Ьа-бензо(а) хинолизина растворяют в

150 мл безводного метанола. При 0 С и при постоянном перемешпвании добавляют 1,1 г (29,2 ммоль) боргидрида натрия. По окончании реакции реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение одного часа. Раствор нейтрализуют небольшим количеством уксусной кислоты и выпаривают под вакуумом. Остаток растворяют в воде, подвергают обработке насыщенным раствором нашатырного спирта, экстрагируют дихлорметаном и органическую фазу выпаривают затем под вакуумом после сушки над безводным сульфатом магния. 9,48 г полученного остатка перекристаллизовываются из этанола.

Получают 4,77 r (47,5%) продукта. Спустя некоторое время из маточного раствора выделяются еще 2 г (20% ) целевого соединения. Выход 6,77 г (67,5%); т. пл. 136 С

Т. пл. гидрохлорида 210 С.

C pHsNgOg (344,44) .

Вычислено, %: С 69,80; Н 8,20; N 8,70.

Найдено, %: С 6950; Н 8,16; N 8,33.

719499

l5

33 б

ИК-спектр (КВг): при 3100 (OH); 2770 (полоса Больмана); 2270 (— С = N); 1040 (СО/ОН) см — .

Пример 6. 2Р-ацетокси-За - (2-цианоэтил) -9,10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7 - гексагидро-11ЬаН-бензо (а) хинолизин.

1,0 г (2,9 ммоль) 2р-гидроксипроизводного, полученного по примеру 5, растворяют в

15 мл смеси пиридина и ангидрида уксусной кислоты в соотношении 1: 1. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч, затем выпаривают под вакуумом, после чего остаток титруют малым количеством и обрабатывают малым количеством насыщенного раствора нашатырного спирта.

Выделяют 750 мг (67 /о) продукта. Продукт перекристаллизовывают из метанола; т. пл. 99 †1 С, Т. пл. гидрохлорида 245 С.

CggHgoNg04 НС1 (423,05).

Вычислено, /о. .С 62,48; Н 7,39; N 6,63.

Найдено, о/о. .С 62,62; Н 7,70; N 6,93.

ИК-спектр (КВг): при 2720 (полоса Больмана); 2300 (— C=N); 1730 (— C=O);

1230 †12 (С вЂ” Π— С„); 1020 (С вЂ” Π— С,) см — .

NMP-спектр (дейтеро-хлороформ): при

6=6,68 и 6,64 (2Н, S, ароматические протоны); 4,74 (1Н, м., — СН вЂ” ОСΠ— СН3, 1=24 Гц); 4,18 — 4,92 (4Н, g — OCHg — ) частей/мл н.

Пример 7. 2р-гидрокси-За- (2-метоксикарбонилоксиэтил) - 9,10-диметокси-1,2,3,4, 5,6,7-гексагидро - 11ЬаН - бензо(а)хиноли- 35 зингидрохлорид.

3,0 r(8,,64 ммоль) 2-оксо-За-,метоксикарбонилэтил) - 9,10-диметокси - 1,2,3,4,5,6,7гексагидро-11ЬаН-бензо(а) хинолизина переводят в суспензию в 50 мл безводного мета- 40 иола, охлаждаются до 0 С, после чего к ним равномерно в течение 15 мин добавляют 220 мг боргидрида натрия. После добавления всего количества восстановителя реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин.

Затем смесь обрабатывают известными методами, остаток растворяют в метаноле и к нему добавляют раствор соляной кислоты с метанолом.

Выделяют 2,0 r (60 /о) целевой солянокислой соли; т. пл. 214 — 215 С. Выделенное основание перекристаллизовывается из . метанола; полученный продукт плавится при 115 C.

ИК-спектр (КВг): при 3400 (— ОН);

2800, 2750 (полоса Больмана); 1730 (— СООН3) см — .

C(gHgyN0g (349,40).

Вычислено, /о. .С 6535 Н 7,80; N 4,02. 60

Найдено, /о. С 65,30; Н 7,87; N 3,94.

Масс-спектр (М/е): 249 (М+, 23); 248 (85); 347 (99); 303 (75); 231 (43); 204 (100); 190 (96).

Пример 8. 2а-гидрокси-За- (2-метокси- 65

6 карбонилэтил) - 9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6,7гексагидро-11ЬаН-бензо (а) хинолизин.

Полученный после отделения 2р-гидроксипроизводного маточный раствор (см. пример 7) упаривают под вакуумом, обрабатывают карбонатом натрия и экстрагируют дихлорметаном. Из органической фазы воду отделяют посредством сульфата магния и смесь выпаривается. Остаток (0,8 r) очищается посредством тонкослойной хроматографии (растворитель — смесь бензола и метанола в соотношении 14: 3). Выход

300 мг (10 /о).

Величина Яу 2р-производного выше, чем соответствующий показатель 2-производного, т. пл. 121 С.

ИК-спектр (КВг): при 3450 (— ОН);

2760 (полоса Больмана); 1742 (— СООСНЭ) см — .

Пр им ер 9. 2р-ацетокси-За-(2-метоксикарбонилэтил) - 9,10-диметокси-1,2,3,4,5,6,7гексагидро-llЬаН-бензо(а)хинолизин.

38 г полученного по примеру 7 сырого продукта растворяют в 64 мл смеси пиридина и уксусной кислоты в соотношении

1: 1 и оставляют смесь при комнатной температуре в течение 24 ч. Смесь при охлаждении выливают в ледяную воду и рН ее доводят до 8 за счет добавления насыщенного раствора нашатырного спирта. Выпавший продукт фильтруют и перекристаллизовывают из метанола. Выход (в расчете на

2-оксосоединение) составляет 35 /о, т. пл.

125 С. Т. пл. гидрох.1орида 238 †2 С.

Cg4)

Вычислено, /О. С 64,43, Н 7,46; N 3,57.

Найдено, /о. С 64,70; Н 7,28; N 3,88.

ИК-спектр (КВг): при 2750 (полоса Больмана); 1730 (— С=О); 1220 (С вЂ” Π— С) см — .

Масс-спектр (М/е), о/о: 391 (17); 390 (51);

489 (32); 331 (100); 303 (43); 204 (35).

Пример 10. 2Р-гидрокси-За- (2-метоксикарбонилэтил) - 9,10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7гексагидро- l l haH - бензо (а) хинолизингидрохлорид.

2,2 г (5,94 ммоль) 2-оксо-За- (2-метоксикарбонилэтил-9, 10-диэтокси - 1,2,3,4,5,6,7гексагидро-11ЬаН-бензо(а) хинолизина суспендируют в 40 мл безводного метанола.

Смесь охлаждают до 0 С в течение 15 мпн, к ней добавляются при постоянном перемешивании 170 мг (5,96 ммоль) боргидрпда натрия. Смесь перемешивают еще в течение

20 мин. Далее реакционную смесь обрабатывают методом, описанным в предыдущих примерах. В качестве остатка получают маслообразное вещество, которое растворяется в метаноле и его рН посредством добавления раствора метанола в соляной кислоте устанавливается на 5. Выпавшую солянокислую соль фильтруют.

Выход составляет 1,4 г (58 ф); т. пл.

178 †1 С.

Cg>Hg>N0g НС1 (378,56+36,46).

Вычислено, о/о. С 60,85; Н 76,78; N 3,48.

719499

Зо

35 в о

R10

Заказ 128/11 Изд.

ИПО «Поиск»

Типография, пр. Сапунова, 2

Найдено, %. С 60,90; Н 7,82; N 3,62.

ИК-спектр (КВг): при 3400 (— OH); 1740 (— СООСНз); 1620 (ароматическая система) см — .

Пример 11. 2Р-ацетокси-За- (2-метоксикарбонилметил) -9,10 - диэтокси - 1,2,3,4,5,6, 7-гексагидро-11оаН-бензо (а) хинолизин.

3 8 г полученного по примеру 10 сырого

2Р-гидр оксипроизводного растворяют в

46 мл смеси пиридина и ангидрида уксусной кислоты в соотношении 1: 1 и реакционную смесь оставляют при комнатной температуре на 24 ч. Смесь концентрируют под вакуумом и при охлаждении добавляют ледяную воду. Величина рН полученной смеси за счет добавления насыщенного раствора нашатырного спирта доводится до 8. Выпавший продукт фильтруют и перекристаллизовывают из этанола.

Получают 1,41 г (1,31%) продукта.

Выход в расчете на 2-оксопроизводное составляет 31,1 %, .т. пл. 104 †1 С. Т. пл. гидрохлорида 222 †2 С.

СгзНззКОа (419,51) .

Вычислено, /р.. С 65,85; Н 7,92; N 3,33.

Найдено, %. С 65,77; Н 8,00; N 3,54.

ИК-спектр (КВг): при 2860, 2750 (полоса Больмана); 1730 (— С=О); 1230 (С вЂ” Π— С) см- .

Масс-спектр (М/е), %. 418 (М+, 57); 359 (100); 332 (46); 233 (36).

Пример 12. 2Р-гидрокси- и 2а-гидроксиЗа- (2-цианоэтил) -9, 10-метилендиокси-1,2,3, 4,5,6,7-гексагидро - 116аН-бенза(а)хинолизин.

1,0 г. (3,35 ммоль) 2-оксо-За- (2-цианоэтил) - 9,10 - метилендиокси - 1,2,3,4,5,6,711ЬаН-бензо (a) хинолизина размешивают в

15 мл метанола и при постоянном перемешивании магнитной мешалкой при 0"С в смесь добавляют 0,153 г/4,0 ммоль) боргидрида натрия. Затем реакционную смесь перемешивают еще в течение 30 мин при

0 С, выпавший кристаллический осадок фильтруют и промывают водой.

Получают 0,453 г целевого соединения.

Маточный раствор в метаноле разделяется на препаративной тонкослойной хроматографической пластине KG — PF 254 — 366.

Получают 0,453+0,232+0,111 с пластины

0,796 г (79о/о)

Ry= 0,29 (растворитель — бензол/метанол

-..в соотношении 14: 3). Т. пл. 185 — 186 С.

ИК-спектр (КВг): при 3510 (— ОН);

2360 (— CN) см — .

СпНюК20з (300,35).

Вычислено, %. .С 67,97; Н 6,71.

Найдено, %, С 67,99; Н 6,70, Масс-спектр (М/е), %.. М+, 300 (85,1);

299 (100); 283 (24,3); 256 (56,9); 216 (78,1);

189 (63,2); 175 (67,2); 174 (32,1).

NMR-спектр в дейтеро-хлороформе: при

6=5,88 (2Н, S, — Π— СН вЂ” O); 6,54; 6,61/

/2Н, S, ароматические протоны, частей/млн.

Получают общее количество 0,91 г (9,0 ) целевого 2а-гидроксипроизводного соединения; Ry=0,27 (KG — G — пластина, растворитель — бензол/метанол в соотношении

14: 3); т. пл. 136 — 138 С.

С уН оК Оз (300,75).

10 Вычислено, % .. С 67,97; Н 6,71.

Найдено, /о. С 67,91; Н 6,70.

ИК-спектр (КВг): 3100 — 3500 (— ОН);

2360 (— CN) см — .

NMR-спектр (дейтеро-хлороформ): при

15 о=5,76 (2Н, — Π— СНа — Π— ); 6,41, 6,49 (2Н, 2S, ароматические протоны), частей/

/млн, Формула изобретения

1. Способ получения производных 1,2,3,4, 6,7,-гексагидро - 11baH-бензо (а)хинолизина формулы фо

a о Ъ где оба R означают алкильную группу, содержащую 1 — 4 атомов углерода или вместе образуют метиленовую группу;

R — циано- или алкоксикарбонильная группа, в которой алкильная группа содержит 1 — 4 атома углерода;

R — окси-, ацетоксигруппа в а- или рположении, или их солей, о т л и ч а ю щ и й— ся тем, что 2-оксосоединение общей формулы

11 о где R и R имеют указанные значения, обрабатывают восстановителем, с выделением целевого продукта или с последующим ацилированием и выделением целевого продукта в свободном виде или в виде соли.

2. Способ по п. 1, отличающийся тем, чтб в качестве восстановителя используют боргидрид натрия.

3. Способ по пп. 1 и 2, о т л и ч а ю щ и йс я тем, что в качестве ацилирующего средства используют ангидрид уксусной кислоты.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Гейлорд Н. Восстановление комплексными гидридами металлов, М., «И. Л.», 1959, с. 92.

Хо 158 Тираж 497 Подписное