Способполучения производных 2-оксиимино-1,2,3,4,6,7- гексагидро-11 в н-бензо/а/-хинолизина или их солей
ОПИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТЕНТУ
>635872
Союз Советских
Социалистических
Республик (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 21.04.76 (21) 2349651/23-04 (23) Приоритет — (32) 21.04.75 (31) EE-2321 (33) BHP (43) Опубликовано 30.11.78. Бюллетень № 44 (45) Дата опубликования описания 05.12.78 (51) М.Кл.2 С 07 D 455/06
// А 61 К31/47
Государственный комитет (53) УДК 547.831.7.07 (088.8) оо делам изобретений и открытий (72) Авторы изобретения
Иностранцы
Чаба Саитай, Андраш Ведреш, Кароль Туранск, Дьюла Балог и Мария Ведреш (BHP) 1
Иностранная фирма
1«
«Эдьт Дьедьсер Ведьесети Дьяр» (BHP) «1
«
« (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ
2-ОКС И ИМИ Н0-1,2,3,4,6,7-ГЕКСА ГИДРО-11Ь НБЕНЗО(а)ХИНОЛИЗИНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ
1 2
Zo11:
Изобретение относится к способу получения новых производных 2-отосиияино1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН - бензо(а)хинолизина общей формулы где R, и R4 — водород или CI — С4-алкил
R> и R3 — водород, гидрокcи или С1—
С4-алкоксигруппа .или Кз и 15
R3 вместе — метилендиоксигруп,па; п — 0,1 или 2, или их солей, которые могут найти при- 20 менение в медицине.
Известен способ (1) получения оксимов взаимодействием кетонов с гидроксиламинс м.
С целью синтеза соединений, обладаю- 25 щих биологической активностью, предлагается способ .получения соединений общей формулы (I), основанный на известной реакции и заключающийся в том, что 2-оксобензо(а)хинолизин общей формулы 30
Rz
1 в,,«п (сн.1о
3., и где R1 — RI и и имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с гидроксиламином илп его солью при 20 — 120 С в воде или в полярном органическом растворителе с последующим выделением целевого продукта в свободном виде пли в виде соли.
Гидроксиламин предпочтительно применяется в форме гидрохлорида.
Исходные 2-оксобензо(а)хинолпзины,получают взаимодействием соответствующих замещенных 3,4-дигидроизохинолинов с соответствующими ацилциклоалкенами.
Если в качестве исходного вещества применяется смесь диастереоизомеров, то образовавшийся 2-оксииминобензо (а) хинолизин также существует в виде смеси своих диастереоизомеров.
Если исходят .из одного из диастереоизомеров а, b, с или d, то .получают в качестве продукта, реакции соответствующие диастереоизомеры а, О, с или d.
635872
Отдельные,диастереонзомеры можно выдслягь с помощью ТСХ, применяя в качестве адсо»сента оиликагель GF q4, содержа:цпй 10 )o борной кислоты, а в качестве расгворлтеля — смесь хлороформ-метанол (9:1) .
Пргэявлягот парами йода плн УФ-светом.
Днастереоизомеры отделягот друг от друга с помощью фракционной крлсталлизацнн или путем селективной экстракцип.
Отдельные диастереоизомеры идентифицируются путем ИК- и ЯгЧР-спектров.
Отде, п.ные диастереопзомеры могут расщепляться на свои оптически активные компоненты путем разделения рацематсв, например, с помощью солеооразованпя с камфор-10-сульфокислотой.
Оптически активные соединения общей формулы (I) можно, получать также непосредственно, лсходя лз оптически активны.;. соединений общей формулы (II).
Пример 1. I-Метил-2-оксо-3,4-циклопентано-9,10-.диметокси-!,2,3,4,6,7 - гексагидро-11bH-бензо(а)хинолнзин.
А. Смесь из 11,4 г (0,05 моль) 6,7-диметоксп - 3,4 - диглдроизохлнолингидрохлорида, 19 лг г 1-пропионилциклопентена, 20 1гл этапола и I,ггл кипятят 30 ч с обратным холо1ильником, концентрпруют,,подкисляют
1 лг.г соляной кислоты и растворяют в
200 лл воды. Экстрагпруют бензолом (3X20 1г г), водную фазу,подщелачивают насыщенным раствором .карбоната натрия до рН 9. Образовавшееся масло экстрагируют бензолом (ЗМЗО .1г.г). Бензольный раствор высушивают,и выпаривают, причем остается 12,5 г (80О/о ) остатка, который растворяют в 100 1гл бензола и эксвраглруют 5 раз (в целом 100 л.г) 0,6 н. соляной кислотой., Третий частичный экстракт содержит главным образом диастереоизомер с, в то время, как в четвертом и .пятом частичном экстрактах содержится диастереонзомер а. Третий части|чный экстракт под.целачлвают до.рН 9,и выделяют масло, когорое растворяют в 50 ггл бензола,и экстра»ируют разделенной на 10 частей смесью из
1,1гл б н. соляной кислоты и 100 лл воды.
Третий и четвертый частичный экстракт ооъединяют, устанавливают в нем рН 9. По,Ió÷åHHoå масло экстратируют бензолом, бензольный раствор выпаривают, остающее..я масло растирают с эфиром,,и отфильтровывают кристалллческий продукт, который .герекр исгаллизовывают из эфира, получая .),25 г чистого диастереоизомера а, т. пл, 142 — 146 С. Полученные четвертую,и пятую ьислые фракции (объединенные) подщела.ивают до рН 9. Выделенное масло раство>яют в 50 лг.г бензола и экстрагируют разделенной на 10 частей смесью из 100 1г,г воды и 2 лгл 6 н. соляной кислоты. Из первой н второй фракций можно получить диасте>еоизомер с. Фракции 6 — 9 содержатдиастереоизомер а, их объединяют с фракциями
7 — 9 второй кислотной экстракции, которые
65 выделяются при получении диастереолзомера с. Кислый раствор подщелачивают бензолом. Бензольный раствор высушивают и выпаривают. Остаток (2 г) растворяют в смеси эфир-этанол (2:1), подкисляют безводной vëîðíoé кислотой до рН 2 и получают 1,8 г белого кристаллического вещества, которое перекрлсталлизовывают из смеси 10 лг г воды,и 5 л г этанола. Полу гают
0,8 г перхлората, т. пл. 192 — 200 С, который растворяют в этано "e и подщелачнвают до рН 9. Полученное кристаллическое сырое основание (0,6 г):перекристаллпзовывают из смеси б 1г,г этанола и 10 л.г воды.
Получают 0,45 г чистого диастереоизомера а, т. пл. 109 — 112 С.
Б. Смесь из 9,5 г (0,05 1голь) 6,7-диметокси-3,4-дпгидронзохинолина, 19 ягл 1-пропионилцикло|пентена, 20 1гл этанола, 2 лгл
10%-.ного раствора гидроокисн,натрия и
3 лг.г воды кипятят 16 ч с обратным холодильником, концентрируют в вакууме и остаток растворяют в 100 лл эфира. Раствор промывают водой (ЗУ50 мл) и затем экстрагируют смесью из 10 1гл 6 н. соляной кислоты и 90 лгл воды, разделенной на 10 частей. Экстракты 4 — 10, содержащие диастсреоизомер b, объединяют,:подщелачиваюг до рН 9 и выпавшие кристаллы отфильтровывают (6,2 г, 39 /р), т. пл. 109 — 117 С.
Продукт перекрлсталлизовывают последовательно три раза из четырехкратного количества этанола. Получают 0,7 г (4О/О) чистого диастереоизомера b, т. пл. 126 — 138 С.
Пример 2. 2-0ксиимино-3,4-циклогексано-1,2,3,4,6,7-гексагидро-I IЬН-бензо (а) хинолизин.
1,0 а гидроксиламиногндрохлорида растворяют в 9,4 лг.г воды, К раствору прп перемешивании при 90 — 100 С добавляют
0,5 г (1,96 1гяголь) полученного аналоглчно примеру 1 диастереоизомера а 2-оксо-3,4циклогексано-1,2,3,4,6,7 — гексагидро - 11ЬНбензо(а)хинолнзина.
Смесь перемешивают 10 мин при 90—
100 С и затем охлажгдают до .комнатной тем пературы. Кристаллическое вещество отфильтровывают, промывают водой,и высушивают. Получают 0,45 г (70О/о) гидрохлорида. т. пл. 143 — 145 С, который растворяют при,нагревании в 20 1г г 50 го-.ного этанола, устанавливая рН 8. Осадок отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Полученные 0,40 г сырого основания перекрнсталлизовывают из ЗО л л хлорофор ма.
Получают 0,30 г (56 /о) чистого диастереоизомера а, т, пл. 138 — 140 С.
Пример 3. 2-Гидроксиимино-3,4-циклопентано-1,2,3,4,6,7 - гексагидро - 11ЬН вЂ” бензо (а) хинолизин.
1,0 г гидроксиламиногидрохлорида растворяют в 9,4 мл воды. К раствору при перемешивании при 90 — 100 С добавляют
0.5 г (2,38 м,1голь),полученного аналогично примеру 1 дпастереоизомера а 2-оксо-3,4635872
6 циклопентено-1,2,3,4,6,7 - ге:-: агидро - 11ЬНбензо(а)хинолизина, смесь перемешивают при 90 — 100 С 10 мин,и охлаждают до комнатной температуры. Кристаллы отфильтровывают, промывают водой и высушивают.
Получают 0,45 г (74%) гидрохлорида, т. пл.
224 †2 С. После перекристаллизации .из
98%-ного этанола, т. пл. не изменяется. 0,3 г полученного гидрохлорида растворяют в б 7пл 50%-ного этанола и подщелачиваюг
0,4 мл насыщенного водного раствора карбоната натрия. Осадок отфильтровывают, промывают водой,и высушивают. Получают
0,25 г продукта с т. пл. 168 — 172 С. После перекристаллизации из 6 пл этанола получают 0,2 г диастереоизомера а, т. пл. 163—
165 С; мол. вес. 256,34.
Пример 4. (— )-2-Оксо-3,4-циклопентано-6-метил - 1,2,3,4,6,7 - гексагидро — 11ЬНбензо(а)хинолизин.
Смссь из 14,5 г (0,1 моль) (— ) -3-метил3,4-дигидроизохинолина, 25 мл 1-ацетилциклопентена, 0,67 г метиламиногидрохинолина и 75 мл этанола выдерживают в течение 8 ч прн 75 С, смесь оставляют,на ночь в холодильнике, затем отфильтровывают осадок и промывают этанолом. Получают 6,6 г (26% ) сырого оптически активного,из оьмер а а, т. пл. 101 †1 С. Продукт перекристаллизовывают,из 8-кратного количества метанола,и фильтруют при 0 С. Получают 4,0 г (16%) чистого, оптически активного .изоме.ра а, т. пл. 102 104 С.
Пример 5. Гидрохлорид (— ) -6-метил2-оксиимино-3,4-циклопентано - 1,2,3,4,6,7гексагидро-llЬН-бензо(а)хинолизина.
2,2 г гидроксиламиногидрохлорида растворяют при,нагревании в 50 мл этанола .и добавляют 2,55 г (0,01 моль) полученного аналогично примеру 4 изомера а (— ) -2-оксо-3,4-циклопентано-1,2,3,4,6,7 - гексагидро11bH-бензо(а)хинолизина, смесь кипятят
15 мин с обратным холодильником, выделившиеся при охлаждении кристаллы отфильтровывают и промывают этанолом. Получают 2,85 г (98%) сырого гидрохлорида, т. пл. 198 — 206 С (разл.). Путем 2-.кратной перскристаллизации,из этанола получают
1,0 г (34P%) гидрохлорида оптически активнога изомера а, т. пл. 196 — 200 С (разл.), (а) д — 149 (1% -ный метанол); мол. вес.
324,86.
Найдено, %.. С 64,35; Н 8,78; Cl 10,74.
С !7Hg3lV 0 Ñ1 ° Н О.
Вычислено, %: С 64,32; Н 8,82; Cl 10,92.
Пример б. 1-Метил-2-оксиимино-3,4.циклопентано - 9,10 - диметокси - 1,2,3,4,6,7гексагидро-l 1ЬН-.бензо(а)хинолизин.
0,8 г гидроксиламиногидрохлорида растворяют в 7,5 л г воды и при перемешиваиии при 90 — 100 С добавляют 0,4 г (1,27 моль) полученного аналогично примеру 1 диастереоизомера а l-метил-2-оксо-3,4циклопентано - 9,10 - диметокси - 1,2,3,4,6,7гексагидро-11ЬН-бензо(а)хинолизина, смесь
)5
Зо
",å "и:"и::1вают 30 мнн прп 90 — 100 С, охлг:; да )T -.о комнатной температуры, отф,,:..-,ьтровывают выпавшее в осадок кристаллическое вещество, п; омывают водой,и высушивают. Получают 0,1 г гидрохлорпда, т. пл. 203 — 207 С. Фильтрат подщелачивают до рН 8. образующийся осадок отфильтровывают, промь<вают водой и высушивают (0,1 г. т. пл. 200 — 203" С). Маточный раствор оставляют на ночь, и путем фильтро.анпя, промывки и высушивания получают вторую фракцию (0,2 г, т..пл.
199 — 203 С). Обе фракции объединяют (0,3 г, 72%) и перекристаллизовывают из
20 мл этанола (+2 капли воды). Получают
G,15 (36 "p) чистого дпастерсои;ovepa а, т. пл. 206 — 209 С; мол. вес 330,41. йаидено. "-о.-. .С 69,01; Н 8,32; 8,19.
С „Н„Х,03.
Вычислено, %. С 69,06; Н 7,93; N 8,48.
П р и мер 7. Гидрохлорид 2-окспимино3,4-цпклоиектано-9- :åòñêñè-10-окси — 1,2,3,4, .7--сксагидро-11ЬН-бензо (а) хинолпзина.
1,4 г (0,005 моль) полученного аналоTiI iHo примеру 1 диастереопзмера а 2-окси-Ç, -!-цпк !ОНРНТННО-9-IteTOI CII-10 - оксп-1,2,3,4, 6,7-гексагидро-l lbH-бензо(а)хпнолпзпна растворяют в 70 м.t этанола при нагревачпи.
К раствору добавляют 1,05 г гидроксиламингпдрохлорида в 25 мл этанола, смесь кипя ят 5 мпн и сгущают,на одну треть объема. Выделившиеся при охлаждении кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и высушизают. Получают 1,50 г (88%) сырого гидрох орида, который перекристалл:-|зовывают пз 44 мл метанола. Получают 0,9 г (53",, ) гпзрохлорпда диастереоизомсра а, т. пл. 187 — 197 С, мол. вес.
338,83.
Найдс :to, p.. С 57,43; Н 7,79; Х 8,16;
С! 9,47.
C ijt 33 х 2 - 3.
Вычислено, %.. С 60.26; Н 6.84; Х 8,27;
С! 10,46.
П о и и е р 8. 2-0ксипмино-3,4-циклогексано-9,10 — метплендиокси-1,2,3,4,6,7 - гексагидро-11ЬН-бензо(а)хинолизин.
3,14 г (0,015 моль) полученного аналогично примеру 1 диастереоизомера b 2-оксо3,4-циклогексано-9,10-метплендиокси - 1,2,3.
4,6,7-гексагпдро - l lbH - бензо(а)хинолизин; растворяют пр.i нагревании в смеси,из 60м этаиола и 30 мл xëîðîôîðìà,,H к раствору добавляют 1 гидроокисп натрия в 15 мл воды. После добавки раствора 0,75 г гидрокспламиногпдрохлорида в 1 мл .воды смесь кипятят 2 н при перемешпванип, смешивают со следующими 0,5 г гидроксиламиногидрохлорида, оставляют на ночь, выпаривают, остаток растирают с 10 мл воды, фильтруют, многократно промывают водой и высушивают. Получают 2,9 г (88%) сыро10 диастереопзо»cpa b, т. пл. 206 — 215 С.
После пер екристаллизации из 30-кратного
635872
65 количества хлороформа, т. пл. 233 — 239 С; мол. вес. 314,39.
Найде,но, %: С 68,72; Н 6,99; N 8,78.
С1в Н22Х20з.
Вычислено, %: С 68,77; Н 7,05; N 8,91.
Пример 9. 2-0ксиимино-3,4-циклопентано-9,10-лиметокси-1,2,3,4,6,7 - гексагидроl 1bH-бензо(а) хпнолизин.
9,9 г .полученного аналогично, примеру 1 диастереоизомера а 2-оксо-3,4-циклопвнтано - 9,10 - дпметокси — 1,2,3,4,6,7 - гексагидроl lbH-бензо(а)хинолизина растворя|от в
150м.г этанола, к смеси добавляют раствор
2,3 г гидроксиламиногидрохлорила в 6 мл волы,и з-тем подщелачивают 1,4 г гидроокиси натрия в 6 мл воды, кипятят с обратным холодильником 10 мин и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывают,,промывают холодным этанолом. Получают 9,3 г (90 jp) сырого лиастереои зомера а, т. пл. 184 — 204 С. После двойной,:перекристаллизации пз смеси теграгидрофуран-этанол (3:1) получают
4,25 г чистого диастереоизомера а, т. пл.
201 — 203 С; мол. вес 344,46.
Найдено, PJp. С 68,85; Н 8,52; N 8,60.
С20Н2вХ203.
Вычи;слепо, %. С 69,74; Н 8,19; N 8,13.
Пример 10. 2-Оксо-3,4-,циклогексано9,10 — диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагпдро-l lbHбензо(а)хинолизина.
Смесь из 192 г (1 моль) 6,7-лиметокси3,4-,дигилроизохпнолизпна, 250 м г 1-ацетилциклогексена, 50 мл этанола и 40 мл 0,1 рного водного раствора гидроокиси,натрия кипятят 55 н с обратньгм холодильником в атмосфере азота, при эгом дигидроизохинолизин наполовину, превращается. Далее раствор оставляют на,ночь в холодильнике, о садок отфильтровывают, промывают этанолом (2Х100 мл). Получают 93 г (30%) продукта, т. пл. 149 — 152 С, который состоит из лиастереоизомера b,è 5 — 10% диастереизомера а. Этот продукт перекриталлизовывают,из 10-кратного количества этанола, Получают 73 г (23%) сырого диастереоизомера b, т, пл. 153 — 154 С.
К маточному, раствору циклопрпсоединения добавляют 6,7 г (0,1 моль) метиламингидрохлорида, смесь кипятят 4 ч. При этом зторая;половина,исходного изохинолина превращается.
Смесь оставляют на,ночь в холодильнике, осадок отфильтровывают и промывают этанолом (2Х100 мл) . Получают 109 г (35% ) кристаллического продукта, т. пл.
146 — 149 С, состоящего из,диастереоизомера а и 10 — 15% диастереоизомера b. При перекристаллизации из 5-кратного количества бензола полу чают 57 г (18%) сырого тиастереоизомера а, т. пл. 155 — 157 С. Маточный раствор сырого д иастереоизомера а о ставляют на ночь в холодильнике. Выпавшие кристаллы на другой день отфильтровывают, промывают этанолом (2Х50 мл).
Получают 38 г (12%) второй фракции, т. пл.
140 — 144 С, состоящей из 80% лиастереоизомера а .и 20% лиастереоизомера b.
Маточный раствор выпаривают, остаток растворяют в 200 мл бензола и экстрагируют 2%-ной соляной кислотой (5Х100 мл).
Объединенные солянокислые экстракты подщелачивают насыщенным содовым раствором до рН 8. Выделившееся масло отделяют экстракцией бензолом (4X100 м.г). Объелипенные бензольные растворы, промывают водой (4X100 мл), высушивают над кальциппрованпым сульфатом натрия и выпаривают. 55 г (18%) остатка после выпаривания представляют собой смесь диастереоизомеров, состоящую из 50% диастереоизомера а и 35% диастереоизомера b. Общий выход
95%; мол. вес. 315,42, C gH2;NO.
Диастереопзомер а.
Найлен.о, %. С 72,44; H 8.11: N 4,5?, Вычислено, %: С 72,35; H 7.99; N 4,44.
Диасгереоизомер b.
Найдено, %.. С 72,22; Н 8,13; N 4,46.
Вычислено, %; С 72,35; Н 7,99; N 4,44.
Пример 11. 2-0ксиимино-3,4-циклогекса но-9,10 - диметокои-1,2,3,4,6,7-гексагидроl l bH-бензо(а)хинолизин.
Л. 18,4 г (0,0585 моль) полученного аналогично примеру 10 диастереоизомера 2-оксо-3,4-цпклогексано-9,10-диметокси - 1,2,3,4, 6,7-гсксагидро-1lbH-бензо(а)хинолизина растворяют при нагревании в 185 г этанола. К раствору добавляют 4,1 г гидроксиламиногплрохлорида в 30 мл волы, смесь подщелачпвают раствором 2,6 г гилроокиси натрия в 4 мл воды, затем кипятят 5 мин и оставляют на ночь в холодильнике. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают
50%-ным этанолом (ЗХ15 мл) и высушивают. Получают 15,2 г (79%) продукта, т. пл. 237 †2 С, который перекристаллизовывают .из 1200 мл этанола. Получают
10,5 г (55%) диастереоизомера а, т. нл.
238 — 241 С.
Для приготовления кислого малеината
5 г малеиновой кислоты растворяют в 30мл этанола и к раствору при 40 — 50 С добавляют 10 г диастереоизомера а. Выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают этанолом и высушивают. Получают 12 г (89%) малеината, т. пл. 171 — 172 C, после ,перекристаллизации из 3-кратного количества этанола т.III;I. не,изменяется.
Б. 31,5 г гидроксиламиногидрохлорида растворяют в 315 мл воды. При 95 С при ,перемешивании к раствору добавляют 31,5 г (0,1 моль) полученного аналогично примеру 10 диастервоизомера b 2-оксо-3,4-циклогексан - 9,10-диметокси - 1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо (а) хинолизина. Смесь кипятят
5 мин и охлаждают до 8 С. Выпавшие кристаллы огфильтровывают и промывают
50%-ным этанолоьм (ЗХ20 мл). Получают
35,7 г (98%) гидрохлорида, т. пл. 213—
217 С, который растворяют в 800 мл 50%635872
10 ного этанола при нагревании. К кппяшем1 раствору добавляют 4,4 г гидзоокиси чатзия
B 20 It;l B07bl. После ох 7а>кдення до I 218 С. После перекрнсталлнзацин из 100кратного количества этанола т. пл. 217— 219 С. Для приготовления кислого малеината 1 и. малеиновой кислоты растворяют в 10кратном ко IIIчестве этанола. Раствор смешивают с 2 ч. днастереоизомера b и затем приливают эфир вплоть до помутнения. Оставляя на,ночь в холодильнике, отфильтровывают осадок и промывают смесью эфирэтанол (1:2). Получают 91% сырого малеината, т. пл. 175 — 178 С. После перекристаллнзации из 10-кратного количества 98%-ного 10 этанола т. пл. 177 — 179 С. В. 31,5 г (0,1 лоль) полученного аналогично примеру 10 диастереоизомера b 2-оксо-3,4-циклогексано-9,10-диметокси — 1,2,3,4, 6,7-гексагидро-llЪН-бензо(а)хпнолизина растворяют при нагревании в 300 ль> этанола, н к раствору добавляют 10 г гидроокиси натрия в 150 лл воды. После добавки 7,5 г гидрокси,7амингндрохлорида в 10 лл воды смесь кипятят 10 чин. После фильтрования ЗО при комнатной температуре получают 25,1 г (78%) смеси,из диастереоизомеров b и с. Маточный, раствор выпаривают, твердый остаток растирают с водой и фильтруют. Получают 5,45 г вещества, т. пл. 184 — 189 С. З5 15 г малеиновой кислоты растворяют в 200 ль> этанола. К раствору добавляют оое фракции смеси диастереонзомеров 1> н с. После охлаждения кнлящего раствора до комнатной температуры отфильтровывают 4 кристаллическое вещество и промывают холодчым,метанолом. Получают первую фракцию (8,1 г, 17%, т. пл. 189 — 193 С), содержащую главны м образом диастереонзомер с. После,перекристаллнзац>яи из 45 100 лл 94%-ного этанола получают 3,7 г кислого малеината чистого диастереоизомера с, т. пл. 194 — 196 С. Маточные растворы содержат смесь обоих днастереоизомеров. 2 г маленната растворяют,в 20 мл 50%- БО ного этанола, раствор подщелачивают 4 л л 10%-ного раствора едкого,натра. После фильтрования, промывки дистиллированной водой и высушнвания получают 1,4 г чистого днастереоизомера с, т. пл. 218 — 223 С; мол. вес 330,41. Пример 12. 2-0кснимнно-3,4-цнклопентано-9,10-диметоксп-1,2,3,4,6,7 — гексагидро-l 1ЪН-бензо(а)хннолнзич. А. 10 г полученного аналогично приме- 60 ру 1 диастереонзомера а 2-оксо-3,4-циклопентано-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7 - гексагидро-11ЪН-бензо(а)>сннолизнна растворяют B 35 лл этанола. К раствору добавля от 2,5 г (0,35 лоль) гидроисиламиногндрохлорида в б5 3 лл воды, подщелачпвают 1,45 г (ОУЗГ>.;о.п 1 ги71>noIIiiciI натрия в 2 л4л воды. cIIpcB кипятят 1 0 лп(с ооратным:хо 703 II 7ьником и зате.;: оставляют на ночь в холодильнике. Выделившееся кристаллическое ,вещество отфильтровывают, .промывают сначала водoii, потом 60,,р-ным холодным этанолом,и высу.пивают. Получают 4,4 г (42,, ;,) сырого продукта, т. пл. 178 — 183 С, который перекристаллизовывают из 70 лл этаиола. Получают 3,2 г (30%) чистого диастереонзомера а, т. пл. 180 — 182 С. Найдено,",;,: С 68,59; Н 8,26; Х 8,85. С>зН 4М О . Вычислено, ".,; С 68,33: Н 7,64; Х 8,85. Из маточно"0 раствора путем выпаривания и кристаллизации получают дальнейшую фракцию. Б. 10 г (0,033 >поль) полученного аналогично примеру 1 диастереоизомера b 2-оксоцнклопентан-9,10-диметокси — 1,2,3,4,6,7-гексагидро-l lbH-бензо(а)хцно7изица при 80— 90 С добавляют к раствору 20 г гидроксиламиногитзох,7орида в 200 лл воды. смесь перемешивают 20 ипн при 80 — 90 С,и охлаждают до 20 С. Выделившееся вещество отфильтровывают н промывают во7ой. Получают 10,2 г гидрохлорида, т.,пл. 183— 185 С, кото;>ый растворяют B 70 л>л 50%ного водного этанола. Раствор подщелачивают 10 л>.г 20%-пой гидроокиси натрия до рН 9 — 10. Выделившиеся кристаллы QTфильтровывают и промывают водой. Получают 7,35 г (70 „диастсреоизомера b, т. пл. 208 — 210 С). После перекристаллизации из 10-кратного количества диоксана т. пл. 211 — 213 С. Н а и дено, ",,: С 67,69; Н 7,93; X 9,04. С,Н4МО Вычислено. ",ц. .С 6833 H 7.64; М 8,85. Для приготовления малепната 1 ч. малеиновой кислоты ц 2 ч. днастереопзомера b растворяют при кипячении с обратным холодильником в 50-кратном количестве 98, 0ного этанола. После охлаждения,получа>от кристаллы с т. пл. 173 — 175 С (кнслая соль), мол..вес 432,46, выход 80%. После перекристаллнзации из 98%-ного этанола т. пл. 173 — 175 С. П р.и м ер 13. 2-0кспимпно-3,4-циклогексано-9,10-диэтокси-1,2,3,4,5,6,7 - гексагпдро-11ЪН-бензо(а)хннолнзин. А. 20 г (0,058 .иоль) полученного аналогично примеру 1 диастереоизомера b 2-оксо3,4 - циклогексано-9,10-диэтокси - 1,2,3,4,6,7гексагндро-11ЬН-бензо(а)хинолизина при 90 — 100 С н при перемешивании добавляют к раствору 40 г гидрокснламиногидрохлорида,и 350 лл воды. Раствор оставляют стоять на 10 лин при 90 — 100 С, охлаждают, .и прп 2з С фильтруют. Кристаллы, промывают водой (ЗХЗО лл). Получают 23 г гпдрохлорида, т. пл. 178 182 С, который растворяют в 200 лл 50 >>-ного этанола при нагревании. С помощью 20%-ного раствора едко635872 65 го натра устанавливают рН 9. Раствор охлаждают до 35 С, вы павшие кристаллы промывают водой (ЗХ40 мл) и высушивают. Получают 17,8 г (86 "0) сырого,диастереоизомера b, т. пл. 168 — 170 С. Путем перекристаллизации,из 700 мл этанола получают 14,4 г (700/0) продукта, т. пл. 178— 180 С. Найдено, Ог0. С 70,33; Н 8,78; !U 7,74. С2 H00N2Оз. Вычислено, /0. С 70,36; H 8,44; М 7,82. Ь. К маточному раствору сырых диастереоизомеров b и с добавляют воду и затем охлаждают до 0 С. Выпавшие крнсталльг отфильтровывают (1,1 г) и перекристаллизовывают дважды из этанола. Получают 0,55 г диастереоизомера с, т..пл. 178— 183 ; мол. вес. 358,47. Найдено, %: С 70,01; Н 8,54; N 8,08. С21Нз01 12Оз. Вычислено, /0. .С 70,36; Н 8,44; N 7,82. Пример 14. 2-0ксиимипо-3,4-циклогексано-9,10-диметокси-1,2,3,4,5,7 - гексагидр о- l l b H- бенз о(а)хин ол изин. Раствор 19,2 г (0,1 моль) 6,7-диметокси3,4-дигидроизохинолина, 25 мл 1-ацетилциклогексена, 0,7 г метилаииногидрохлорида в 50 мл этанола кипятят с обратным холодильником 10 ч, затем растворитель выпаривают и остаток растворяют в 150 мл бензола. Бензольный .раствор экстр агируют 10 /0-.ной водной соляной кислотой (ЗХ180 мл). Объединенные кислые экстракты на холоду становятся, прозрачными и их подщелачивают до рН 7,5 — 8. Выделившееся маслянистое вещество встряхивают с бензолом (3X70 мл). После выпаривания растворителя из объединенных бензольных фаз получают 28,1 (89,62 /0) смеси диастереоизомеров 2-оксо-3,4-;циклотексано9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро l lbHбензо(а)хинолизина. Полученную смесь диастереоизомеров растворяют в 80 мл этанола, доба|вляют к 28,1 г гидроксиламингидрохлорида в 280 мл воды, .кипятят с обратным холодильником 5 мин,,и затем спирт удаляют путем отгонки. Выделившиеся криталлы отфильтровывают и промывают водой. Получают 14,5 г (39,7 /0) гидрохлорида 2-оксиимггно-3,4-циклогексано-9,10 -,диметокси-1,2,3,4,6,7-тексагидро - l 1bH-бензо(а)хинолизина, который существует в виде смеси диастерсоизомеров: 600/0 диастереоизомера а и 40 /0 диастереоизомера b. Водный маточный раствор лодщелачпвают,до рН 8— 8,5, выделившееся вещество отфильтровывают, промывают, водой и BbIcvIIIHBBIQT. Получают 5,9 г (16,1 /0) 2-оксиимино-3,4-циклогексано-9,10 - диметокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11ЬН-бензо(а)хгинолпзгина в виде смеси диастереоизомеров, в которой отдельчые диастереоизомеры находятся в выше указа ином соотношении. П р и м ер 15. 2-0ксиимино-3,4-циклогексано-5-метил-9,10-диметокси - 1,2,3,4,6,75 l5 Зо 55 гсксагидро l 1bl - бензо(а) хинолизиниййпдид. А. 3,3 г (0,01 зго.гь) диастереоизомера b 2-оксиимино-3,4 - циклогексано-9,10-диметоксп 1,2,3,4,6,7-гексагидро-l l bH — бензо (а)хзшол",çèíà растворяют в 50 мл ДМФА, и раствор смешивают с 2 мл йодистого, метила, Смесь выдерживается 5 ч при 100 С, затем растворитель удаляют при пониженном давлении .и остаток растирают с небольшим количеством метанола. Кристаллическое вещество отфильтровывают,и промывают этаполом. Ползучают 3,6 г (76 /0) сырого четвертичного соединения, т. пл. 222 — 229 С.. Сырой продукт перекрпсталлизовывают из смеси 50 мл этанола и 20 мл воды. При этом, получают 1,85 г (39 /0) чистого диастерео;Içîìåðà b 2-оксиимино-3,4-циклогексано-б-,метил-9,10-диметокси - 1,2,3,4,6,7 — гексагидро-11ЬН - бензо(а)хинолизиниййодида, т. пл. 239 — 242 С; мол.,вес. 472,36. Найдено, 00. С 50,86; Н 6,80; J 26,31; N 5.80. С20Н29К20з 1. Вычислено, /0. С 50,86; Н 6,18; J 26,87; боЗ Б. 3,3 г (0,01 моль) диастереоизомера с 2-оксиимино-3,4-циклогег0сано - 9,10 - диметоксн-1,2,3,4,6,7-гексагидро — l l bH-бензо(а)хинолизина растворяют в 50 мл ДМФА, и к раствору добавляют 2 ягл йодистого метила. Смесь выдерживают 5 ч при 100 С, затем растворитель выпаривают в вакууме и остаток растирают с 5 мл этанола. Кристаллическое вещество отфильтровывают и промывают незначительным количеством этанола. Получают 3,7 г (770/0) сырого продукта, т. пл. 252 — 255 С. Путем перекриci dë ièçàöiIè,è3 смеси 50 мл этанола,и 20 мл воды получагот 2,6 г (55 /0) одного из диастереоизомеров с 2-оксиимино-3,4-циклогексано-5-метил-9,10-диметокси-1,2,3,4,6,7 - гексагидро-11ЬН - бензо(а)хинолизиниййодида, т. пл. 244 — 245 С; мол. I.ec 472,36. Найдено, /0. С 49,26; Н 6,70; М 5,95; J 26,66. C20H29N203J Вычислено, /0. С 50,86; Н 6,18; N 5,93; J 26,87. П р.и м е р 16. Работают как в примере 5, но вместо этанола,прменяют в качестве растворителя формамид и проводят реакцию при 75 С. Получают 0,95 г гидрохлорида (— ) -б-метил-2-гидроксиимино-3,4-циклопентагно - 1,2,3,4,6,7-гексагидроl 1ЬН - хинолизина, т. пл. 196 — 199 С (разл.). Пример 17. Работают как в примере б. но вместо воды применяют в,качестве растворителя циклогексанол, и реакцию проводят при 100 С. Получают 0,15 г диастереоизомера а l-,метил-2-гпдроксиимино3,4-.циклопентано-9,10 - диметокси-1,2,3,4,6,7гексагидро-l 1ЬН-бензо(а)хинолизина, т. пл. 206 — 209 С. 635872 R3 Формула изобретения 1О 2С ХОЯ Сос;-авитепв Г. Жукова Рс-„-.::тор Ь. Мирзаджанова Те«реп С. Антипенко Корректор С. Ф !й ! Заказ 879/1о71 Изд. ¹ 752 Тира>к 525 Подписное 1 iIIO Государственного комнте1а ГГГР ио делам изобретений и открытий 113035, Москва, i!i-35, Раушскан наб., д. 4/5 Тнп. Харьк. фкл. пред. «Патент» П р:! м е р 18. Работают как в приме,с 6, по !место; :,ь! lip iiìÃIIÿ!Îò в а lсc I i« раствзоитсля ДЛИЛ,:l пр !вод!!-,,"еакцию ирси 120" С. Г1олуча1от 0,14 г 7иастереоизо,мера а 1-мст:I7-2-гидроксиимино-3,4- !иклопентано - 9,!0 - .":1мстокси-1,2,3,4,6,7-гексагидро-11о1-1-беизо(а)хи11олнзнна, т. пл. 206— 209 С. Спосоо 17о 7i Ici<1751 производны. 2-о :,спирино-1,2,3,- !,6,7-ге:;сагидро - 11bH-оензо а11 ы иолизииа оощей формулы К! _#_ ! 1,1 1 Не)п 1i где Ri и R;, — водород или С,— С4-алкил; Р 1I Rа — водород, гидрокои- или С,— С4-алкоксигр ппа или R÷и R. вместе — метилендиоксигруппа; I о со.-!й, отличающийся те:1, 5 ;го -о.:.,:бс;!3 (а)кинолизии общей фор.,:улы н о г ic R! R1 1и и имеют указанные значения, 15 и::дверга1от взаимодействию с гидроксиламином или его солью при 20 — 120 С в воде ил!! в полярном органическом растворителе с выделением целевого продукта в свооодном виде или в виде соли. Источник информации, принятый во внимание прп экспертизе: 1. Бсйганд-Хилы етаг. Методы эксперимента в орган!!ческой кимпи. М., «Химия», 1968, с. 479.
