Способ получения производных дибензоциклогептана или их солей

 

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социвлистическин

Реслублик

574154 ъ °

\ . (51) M. Кл,С070 221/02 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 18,12.74 (21) 1878076/2084652/04 (23) Приоритет 02.02.73 (32) 04.02.72

Государственный квинтет

Совета Мнннстрав СССР

fl0 делам нзабретеннй и аткрытнй (31) 7203778 (33) Франция (43) Опубликовано 25.09 77 Бюллетень №35 (45) Дата опубликования описания 15 08 77 (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Люсьен Неделек и Даниель Фрешке (Франция) Иностранная фирма

"Руссель-Юклаф" (Франция) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДИБЕНЗОЦИКЛОГЕПТАНА ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

2 — CO0X, в которой Х вЂ” алкил с 1-6 атомами С; — (И4)n" — И(Х,)g в которой A — целое число от

1 до б, а Х вЂ” водород или алкил с 1 — 6 атомами С; — СН2 — РО(Х )е, в которой Х, — алкил с 1-6

aT0Ma1vlH С;

Я, и Я„одинаковы или различны и представляют собой водород, галоген, алкил с 1-6 атомами С, алкоксил с 1 — 6 атомами С, трифторметил,, диалкиламиногруппу, ц которой алкнльные радикалы содержат 1 — 6 атомов С, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы

R i (I) где R, í R, имеют указанные выше значения, подвергают взаимодействию с соединением об,р щей формулы Hal R, где R имеет указанное значение, Hal — атом галогена, или уксусным ангидридом с последующим вьгделением целевого продукта в виде рацемата, или

26 оптического антипода, или их солей.

Изобретение относится к способу получения новых производных дибензоциклогептана, которые могут найти применение в фармацевтической промышленности.

В органической химии широко известна реакция вторичных аминов с галоидорганическими соединениями.

Использование известного способа применительно к производным дибензоциклогептана позволило получить новые производные 10, 11 - дигидро- 5, 10 - ш ино (SH) дибензо (а, d) циклогептана, обладающие ценными фармакологическими свойствами.

Предлагается способ получения производных циклогептана общей формулы где R — низший разветвленный или неразветвленный алкил с 1 — 6 атомами С, возможно замещенный гидроксильной группой, низший алкенил или алкинил с 2 — 6 атомами С, или группа (СБ ) СΠ— CH3, в которои и, равно 0 или 1; (53) УДК 547.836.07 (088,8) 574.! 54

Соли соединений общей формулы могут быль получены с неорганическими кислотами, например соляной или серной, или с органическими кислотами, например уксусной, пропноновой, фумаровой, винной или бензиловой, Четвертичные аммониевые соли можно получить алкилированием эфиром или галогенидом низшего алкила.

Среди соединений общей формулы следует особенно отметить соединение с R-метил, этил, н-пропил и 2-оксиэтильными радикалами.

Пример 1. 12 - (2 - Оксиэтил} - 10, 11-дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан, 2,5 r 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) цилогептана, 25 мл этанола, 2,5 г углекислого калия и 2мл этиленхлоргидрина в течение, часа нагревают с обратным холодильником в атмосфере азота, затем прибавляют 0,5 мл, а затем еще 0,5 мл эпшенхлоргидрина после 2-часового нагревания с обратным холодильником. Общее время нагревания с обратным холодильником

4 час. После охлаждения реак!и!онную смесь выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, органический слой обрабатывают раствором соляной кислоты. Кислый экстракт подщелачивают раствором едкого патра и экстрагируют эфиром.

Зфирный экстракт промывают водой, сушат сернокислым магнием, растворитель отгоняют, остаток

7» промывают эфиром, сушат и получают 2г 12 - (2- оксиэтил) - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5H) дибензо (а, d) циклогептана, который после перекристаллизации из изопропилового эфира представляет собой - бесцветный, твердый продукт с т.пл, 116 С.

Вычислено,%: С 81,24; Н 6,82; N 5,57

С1 Н17 НО

Найдено,%: С 81,3; H,,9; N 5,4, Пример 2. 12- Ацетонил -10, 11-дигидро

-5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.

С обратным холодильником и в атмосфере азота нагревают смесь из 2 г 10, 11 - дигидро - 5, 10"

- имино (SH) дибензо (а, d) циклогептана, 20 мл этанола, 2,5 г углекислого калия и 1,5 мл хлорацетона, затем через 2 часа прибавляют 0,5 мл хлорацетона. Полное время нагревания с обратным холодильником 6 час, Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду, экстрагируют эфиром, эфирный экстракт обрабатывают 2н. раствором соляной кислоты, Кислый экстракт подщ:лачивают раствором едкого натра и экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт промывают водой, обрабатывают акгивированным углем и сушат. Растворитель удаляют, а остаток хроматографируют на силика." ле, элюируя смесью хлороформ/метанол (9:1).

П;.".e кристаллизации из эфира получают 1,52 r 12-ацетонил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (SH) о

Гшоснзо (а, d) циклогептана с т.пл. 128 — 130 С, 1!ы .исяеноЯ: Г 82,10; Н 6,51, М 5,32

Г, „!!,,МО

Найдено,%: С 81,".; Н 6,5; N 5,2.

Пример 3. 12 -. (о - Нитрофеноксикарбоуил)- 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибенэо (а, d) циклогептан.

В атмосфере азота смешивают 2,25 r 1100, 11-дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 5 мл гексаметилфосфортриамида и

5 мл бензола, прибавляют при комнатной температуре раствор 2,46 г о-нитрофенилового эфира хлор-! о угольной кислоты в 5 мл бенэола, нагревают с обратным холодильником в течение 2 час и растворители удаляют в вакууме. К остатку прибавляют

25 мл воды, экстрагируют хлористым метиленом, экстракт промывают 2 н. раствором соляной кисло15 ты, водой, 10 ным раствором углекислого натрия, водой и сушат. После удаления растворителя остаток кристаллизуют из эфира и получают 3,2 r 12- (о - нитрофеноксикарбонил) - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (a, d} циклогептана с

20 т.пл, 140 С, Вычислено,%: С 70,95; Н4„33; N 7,52

С2 2 Н1 6 ! 2 О4

Найдено%: С71,1; Н4,5; М7,2.

Пример 4. 12 - Диметилфосфинилметил - 10, 25 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5H) дибензо (a, d) циклогептан.

Нагр",вают в атмосфере азота с обратным холодильником смесь из 2,25 г 10, 11 - дигидро - 5, 10-имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 30мл

30 толуола и 5,4 г диметилхлорметилфосфиноксида, перегоняют 15 см толуола в течение 4 час. Толуол удаляют в вакууме, прибавляют 50мл воды и несколько капель раствора едкого патра, экстраги руют хлористым метиленом. Органический экст35 ракт промывают водой и сушат.

Растворитель удаляют, а остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (9:1), и получают 2,2 г 12 - диметилфосфинилметил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино

40 (5Н) дибензо (а, d) циклогептана с т.пл. 150 С.

Вычислено,%: С72,69; H6,78; N 4,71

С аН ONOP

Найдено, o, С 72,4: H 6,9; N 5,1.

Пример 5. 12- Ацетил-10, 11- дигидро - 5, 45 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.

В атмосфере азота смесь из 2 r 1100, 11 - дигидро- 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклсгептана и

6 мл пиридина охлаждают, прибавляют 4 мл уксусного ангидрида и перемешивают в течение часа при комнатной температуре. После этого к смеси прибавляют 20 мл воды, перемешивают в течение

30 мин, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои 2 н. раствором соляной кислоты, водой и сушат.

Растворитель упаривают, а остаток растворяют в смеси 40 мл эфира и 20 мл хлористого метилена и концентрируют до начала кристаллизации. Выпавшие кристаллы отсасывают, промывают эфиром и

60 сушат в вакууме. Получают 1,8 г 12 - ацетил - 10, 11574154

- дигидро - 5, 10 - имино (SH) дибензо (а, d)) циклогептана с т.пл. 188 С.

Вычислено,%: С 81,90; Н 6,06; N 5,62.. .С,H» NO

Найдено,%: С81,7; Н6,4; N 5,3.

Пример 6, 12 - (2 - Диметиламиноэтил)-10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (SH) дибензо (а, 6) циклогеп ган, Смесь, состоящую иэ 500 мг 10, 11 - дигидро-5, 10 - имино (SH) дибензо.(а, d) циклогептана, 1 мл гексаметилфосфортриамидч и 0,35 мл 2-хлорэтилдиметиламина, перемешивают в токе азота при

20 С в течение 4 час, охлаждают, прибавляют 30 мл хлористого метилена, экстрагируют 1 и. раствором соляной кислоты. Кислый слой подщелачивают раствором едкого натра, экстрагируют эфиром.

Эфирный экстракт промывают водой и сушат. Эфир удаляют в вакууме, остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (1:1). Получают 270 мг 12 - (2 - диметнламнно3 этил) - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана в виде аморфного продукта.

Вычислено,%: С 81,91; Н 7,97; N 10,08

С19Н„ 1.

Найдено,%: С 82,0; Н.8,2; N 9,9.

П р имер 7.12- (3 -Диметиламинопропнл)- 10, 11 ° дигидро - 5, 10 - имино (SH) дибензо (а, d) циклогептан

Смесь йз 500 мг 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 5 мл гексаметилфосфортриамида, 500 мг углекислого калия и

2 мл. 3-диметиламинопропилхлорида нагревают в течение часа при 105 С, прибавляют 0,5 мл 3-диметиламинопропилхлорида и нагревают еще 30 мин.

Реакционную смесь охлаждают, выливают в воду, экстрагируют хлористым метиленом, промывают органические слои 2 н. соляной кислотой, а затем водой. Кислые слои подщелачивают раствором едкого натра, экстрагируют эфиром. Эфирный экстракт промывают водой и упаривают досуха.

Получают 440 мг 12 - (3 - диметиламинопропил):-10, 11 - дигидро- 5, 10- амнно (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, который после перекристаллизации чз пентана имеет тлл. 74 С.

Вычислено,%: С 82,14; Н 8,27; N 9,58

СгоНт41Ч

Найдено,%: С 81,9; Н 8,1; N 9,3.

П р н м е р 8, ? 2 - Аллил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (SH) дибензо (а, d) циклогептан.

В 25 мл хлороформа растворяют 2,5 r 10, 11-дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, 6) циклогептана, прибавляют 1,25 r окиси серебра, охлаждают до 0 С и добавляют 1,5 см аллибромида. Реакционную смесь перемешивают в течение о

2 час при 0 С, фильтруют, концентрируют в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, элюируя смесью хлороформ/метанол (9:1).

После перекристаллнзацни из пентана получают

1,8 г 12 - аллил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино

6 (SH) дибензо (а, d) циклогептана. Повторная перекристаллиэация из пентана дает продукт с т,пл. 110 С, а затем при 114 С.

Вычислено,%: С 87,41; Н 6,93, N 5,66

С> аН1q й.

Найдено,%: С 87,1; Н6,7; N 5,5, Пример 9. 12 - Пропаргил - 10, 11 - дигидро- 5, 10- имино (5H) дибензо (а, d) ииклогептан.

Смесь из 5 г 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино

10 (SH) дибензо (а, d) циклогептана, 50мл бензола, 2,5r кислого углекислого натрия и 2,5 мл бромистого пропаргилав токе азота кипятят в течение

1 часа 30 ми., охлаждают, филь руют и упаривают досуха. Остаток растворяют в 200 мч хлористого метилена, промывают 2 н. раствором соляной кислоты. Подщелачивают кислый раствор едкого натра при охлаждении, экстрагируют эфиром.

Эфирный экс|ракт промыв ilor водой, сушат и упаривают досуха. Остаток перекристаллнзовьвают из

20 изопропилового эфира и получают,4г 12 - пропаргил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - нмнно (SH) рнбензо (а, d) цнклогептана с тлл. 120 — 121 С, Вычислено,%: С 88,13; Н 6,16; N 5,71

С в 4 s .

25 Найдено,%: С 88,4; Н 6,1, N 5,9.

Прим е р 10. 12- Этил- 10,11-дигидро-5, 10- имино (5H) дибензо (а, d) циклогеитан.

Перемешивают в течение 3 час при комнатной температуре смесь из 4г 1О, 11 - дигидро - 5, 10

30;-имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептана, 25 мл хлороформа, 2 г окиси серебра и 1,7 мл этнлиодида, прибавляют 0,35 мл этилнодида и перемешива1от в течение 3 час; прибавляют еще 0,35 sp этнлнодида и 0,5 г окиси серебра и перемешивают в течение

35 ночи при комнатной температуре, фильтруют, упаривают. Остаток растворяют в 100 мл хлористого метилена, промывают органический слой 2н. раствором соляной кислоты, подшелачивают кислый фильтрат раствором едкого натра при охлаждении.

40 Экстрагируют эфиром, эфирный экстракт промывают водой, сушат и упаривают. Остаток перекристаллизовывают из пентана и получают 2,8 г 12этил - 10, 1) - днгидро - 5, 10 - имино (SH) дибензо (а,6) циклогептана с тлл. 84 С.

45 Вычислено,%: С 86,77; Н 7,28; М 5,95

С1,Н,, К

Найдено,%: С 86,6; Н 7,2; N 6,0.

Пример 11. 12 - н - Бутил - 10, 11 - днгидро- 5, 10 - имино (5H) дибензо (а, d) циклогептан и

50 его хлоргядрат.

В атмосфере азота к смеси из 3,5 г 10, 11

-дигидро - 5, 10 - имино (5H) дибензо (а, d) пиклогептана и 3,5 г углекислого калия в 35 мл ацетона при комнатной температуре прибавляют

2,3 мл н-бутилиоднда, перемешивают 7 час, прибавляя три раза по 0,3 мл бутилиоднда. Смесь фильтруют и упарнвают в вакууме. Остаток экстрагируют

1 н. раствором соляной кислоты, промывают эфиром, подшелачнвают раствором едкого натра, эксто0 рагируют хлористым метиленом. Экстракт промы574154

Составитель В, Ковтун

Техред И. Асгалош Корректор С. Шекмар

Редактор Н.,джарагетти

Заказ 2409/4б

Тираж 553 Подписное

ЦНИИПИ Государственногз комитета Совета Министров СCCP ло делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП Harem", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 вают водой, сушат и упаривают. 3,6 г продукта хроматографируют на силикагеле и получают 3,5 г

12 - и ° бутил ° 10, 11 - днгидро - 5, 10 - имино (SH) дибензо (а, d) циклогептана в виде масла, которое растворяют в 20 мл этилового эфира уксусной кислоты. К этому раствору прибавляют насыщенный раствор хлористого водорода в этиловом эфире уксусной кислоты. После перекристаллиэации иэ хлористого метилена получают 2,4 r хлоргидрата 12- н - бутил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5H) дибензо (а, d) циклогептана с т,пл. 260 С.

Вычислено,%: С76,10; Н7,40; N4,67; С1 11,83

С,,Н„Са

Найдено,%: С76,1; Н7,3; N4,8; С! 12,1.

Пример 12, 12 - Бензил - 10, 11 - дигидро-5, 10- имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан.

В атмосфере азота 3 г 10, 11 - дигидро - 5, 10-имнно (SH) ° дибензо (а, d) циклогептана, Зг углекислого калия, 30 мл этанола и 2,1 мл бромистого бензила перемешивают 1 час 30 мин при комнатной температуре, удаляют спирт в вакууме.

Остаток растворяют в эфире, экстрагируют 2н. раствором соляной кислоты, подщелачивают раст-, вором едкого натра, экстрагируют эфиром. Эфир-, ный экстракт промывают водой, сушат и упаривают, в вакууме. Получают 4r масла, которое кристаплизуют иэ пентана.

Получают 3,8 r 12 - бензил - 10, 11 - дигидро - S, 10 - имино (5Н) дибенэо (а, d) цнклогептана, который после перекристаллизации из изолропилового эфира имеет т.пл. 90 — 92 С.

Вычислено,%: С 88,85; Н6,44; N4,71

СтаH19 N

Найдено,%: С 88,9; Н 6,S; N 4,8, П р н м е р 13. 12 - н - Пропил - 10, 11-дигидро - 5, 10 - имино (5Н) дибензо (а, d) циклогептан, В атмосфере азота смесь из 4 г 10, 11 - дигидро- S, 10 - имино (SH) дибензо (а, d) циклогептана, 40 мл ацетона, 4 г углекислого калия и 2 мл н-пропилиодида оставляют на один час при комнатной температуре, а затем прибавляют в течение 4 час, 4 раза 0,5 мл и-пропилиодида. Фильтруют, удаляют ацетон в вакууме и остаток растворяют в 200 мл хлористого метилена. Экстрагируют 2 н. раствором соляной кислоты, подщелачивают раствором едкого патра, затем экстрагируют эфиром, промывают водой, сушат и упаривают. 4,1г продукта перекристал(в1зовывают из пентана. Получают 3 г

12 - н - пропил - 10, 11 - дигидро - 5, 10 - имино (5H) дибензо (а, d) циклогептана с т.пл. 80 C.

Вычислено,%: С 86,7; Н 7,68; N 5,62

Ci аН1а М

Найдено,%: С 86,5; H7,6; N 5,6, Формула изобретения

Способ получения производных дибензоциклогептана общей формулы где R — низший разветвленный или нераз,етвленный алкил с 1 — 6 атомами С, возможно замещенный гидроксильной группой, низший алке нил или алкинил с 2 — 6 атомами С, нли группа — (СН )и СΠ— СНз, в которой n ðàâíî Оили 1; — COOX, в которой Х вЂ” алкил с 1 — 6 атомами С;

-(CHq ) и"-N (Х1 ) q, в которой и" равно целому числу от 1 до 6, а Х вЂ” водород или алкил с

1 — 6 атомами С; — СН2РО(Ха) а, в которой Ха — алкил с 1 — 6 атомами С, Й1 и R2 одинаковы нли различны и представляют собой водород, галоген, алкил с 1 — 6 атомами С, алкоксил с 1 — 6 атомами С, трифторметил, диалкиламиногруппу, в которой алкильные, радикалы содержат 1 — 6 атомов С, или их солей, отличающийся тем, по соединение общей формулы где R> и Яз имеют указанные значения, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ha1R где R имеет указанное значение;

На t — атом галогена, или уксусным ангидридом с последующим выделением целевого продукта в виде рацемата, игя оптического антипода, или нх солей.