Способ получения производных триазоло (4,3- )пиридо(2,3- )- 1,4-диазепина, или их таутомерных форм, или их солей

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

00 552902

Союз Советских

Социалистических

Республик (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 08.06.73 (21) 1930855/04 (23) Приоритет — (32) (31) (33)—

Опубликовано 30.03.77. Бюллетень № 12

Дата опубликования описания 24.06.77 (51) М. Кл. С 07D 471/14//

//А 61К 31/495

Государственный комитет

Совета Министров CCCP па делам изобретений и открытий (53) УДК 547.792.1.07 (088.8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Вальтер фон Бебенбург, Хериберт Офферманнс (ФРГ) Иностранная фирма

«Дегусса» (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

TP ИАЗОЛО (4,3-а) П И Р ИДО (2,3-f) 1,4-ДИАЗЕП И НА

ИЛИ ИХ ТАУТОМЕРНЫХ ФОРМ, ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Х хн — с Ф сн. с=я П

Н,N — NH — COR, 25

Изобретение относится к способу получения новых соединений, а именно производных триазоло (4,3-а) пиридо (2,3-f) 1,4 - диазепина, которые проявляют биологическую активность и могут найти применение в медицине. Новые 5 соединения проявляют улучшенные свойства по сравнению с их ближайшими аналогами.

Известен способ получения производных триазолопиридо - 1,4 - диазепина, основанный на реакции циклизации соответствующих про- 10 изводных диазепина с гидрозиновыми производными при нагревании.

Описывается основанный на известной в органической химии реакции способ получения новых производных триазоло (4,3-а) пиридо 15 (2,3-f)1,4 - диазепина общей формулы где Ri — алкил с 1 — 6 атомами углерода, Яз — атом водорода, галогена, или их таутомерных форм, или их солей, заключающийся в том, что соединение общей формулы где Кз имеет указанные значения, Х вЂ” атом кислорода, серы, IUH —, бензиламиногруппа, или в таутомерных формах алкилтиогруппа, алкилоксогруппа с 1 — 5 атомами углерода, алкиламиногруппа с алкильным остатком,,содержащим 1 — 6 атомов углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где Ri — имеет указанное значение, и затем циклизуют при 40 †2 С, предпочтительно при 50 — 160 С, с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его таутомерной формы, или его соли, 552902

Соединения формулы 1 могут быть в таутомерных формах, когда водород диазепин

СН2-группы переходит к атому азота в положении 3 или в положении 5 при соответствующем смещении двойных связей. Обычно при нормальных условиях работы и хранения имеет место равновесное состояние.

Предлагаемый способ обычно осуществляют в среде растворителя или расплава, или в виде суспензии. В качестве растворителя или суспендирующего средства используют, например, уксусную кислоту, алифатические спирты (этанол, гексанол), циклоалканы (циклогексан), диоксан, тетрагидрофуран, диметилсульфоксид, алифатические эфиры, хлороформ, углеводороды, такие как толуол, ксилол, бензол, хлорированные углеводороды (хлорбензол), растворитель типа эфира, такой как диэтиленгликольдиметиловый или -диэтиловый эфир, или амид, такой как триамид фосфорной кислоты.

В качестве средства способствующего циклизации можно применять полифосфорную кислоту, сложный эфир полифосфорной кислоты, серную кислоту, хлористый цинк, пиридин, .соль пиридина или третичный амин.

Если X в формуле 11 означает алкилтиогруппу, алкплокси группу или диалкиламиногруппу, соединение формулы II будет существовать в таутомерной форме, в основе которой лежит структура —,N = С . Наличие соответстф вующих таутомерных форм и таутомерного равновесия возможно и при других значениях

В качестве алкилтио- или алкоксигрупп, представляющих Х, имеются в виду предпочтительно метилтио- или этилтиогруппа или же метокси- или этоксигруппа.

Основные соединения общей формулы 1 могут быть переведены в соответствующие соли кислот по известным способам, Примерами таких кислот служат серная .кислота, фосфорная кислота, галоидоводородные кислоты, этилендиаминтетрауксусная кислота, сульфаминовая кислота, бензолсульфокислота, и-толуолсульфокислота, камфоросульфокислота, метансульфокислота, малеиновая, янтарная, винная, молочная, лимонная, аскорбиновая, гликолевая, салициловая, уксусная, пропионовая, глюконовая, бензойная, ацетаминоуксусная кислоты, а также оксиэтансульфокислота.

Из солей соединений возможно снова получить свободные основания, пользуясь известными приемами, например путем обработки раствора в среде органического средства, такого как спирты (метанол), содой или раствором гидрата окиси натрия.

Те соединения формулы 1, которые содержат асимметрический атом углерода и, как правило, выделяются в виде рацематов, ivIOгут быть разделены на оптически активные изомеры с помощью оптически активных кислот, Однако возможно также с самого начала использовать оптически активное исходное вещество.

Тогда в качестве конечного целевого продукта получают соответствующую оптически активную или же диастереомерную форму.

Пример 1. 1-Метил-4Н - 6 - фенил — 85 хлор - S - триазоло(4,3-а)пиридо(2,3-Ц1,4-дна зепи.н.

H C CC CМ х» с с=я

15

Смесь 6 г ацетилгидразина, 10 г 5 - фенилб - аза - 7 - хлор - 1,2 - дигидро-ЗН-1,4-бензодиазепинтиона- (2) и 50 мл диоксана нагревают 20 мин при температуре 50 — 60 С. Соединение, выделяющееся в виде кристаллического осадка после охлаждения отсасывают, перекристаллизовывают из этанола и затем нагревают 30 мин в среде 40 мл н-гексанола до температуры 140 — 150 С, После охлаждения выкристаллизовывается вещество, которое перекристаллизовывают из гексанола; т, пл.

258 — 260 С, Выход 3,5 г.

Найдено, %: С 62,3, 62,5; Н 4,1, 4,3; Сl 11,3.

З0 Вычислено, %: С 62,04; Н 3,9; Сl 11,44.

Используемое исходное вещество получают следующим образом. Смесь 54 г 5 - фенил-6аза-7-хлор — 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4-бензодиазепинона-(2), 44 г пятисернистого фосфора и

35 600 мл толуола кипятят 2,5 час в атмосфере азота при действии обратного холодильника.

Сернистый осадок отсасывают, многократно экстрагируют хлороформом, затем обрабатывают водным раствором аммиака и еще экс40 трагируют хлороформом. Из экстракта выкристаллизовывается после высушивания тион в чистом виде. Выход 30 г; т. пл. 202 С.

Пример 2. 1 - Метил - 4Н - 6 - (о-хлор45 фенил) - 8 - хлор S - триазоло(4,3-а)пиридо (2,3-j) 1,4 - диазепин.

55

Это соединение получают по примеру 1, из б г ацетилгидразина и 11 г 5 - фенил-б-аза-7хлор - 1,2 - дигидро-ЗН-1,4 - бензодиазепин60 тиона - 2.

Выход 5 г, считая на неочищенный продукт.

Выход после перекристаллизации из гексанола 2 r; т. пл, 240 — 242 С.

Вычислено, %: С 55,8; Н 3,22; N 20,34; б5 Сl 20,6. ь52902

Найдено, о о: С 55,3; 55,5; Н 3,8; N 20,3; 20,4;

Сl 20,1.

Тион с т. пл. 195 — 200 С, применяемый в качестве исходного продукта, получают аналогично тиону по примеру 1. 5

Пример 3. 1 - Метил - 4Н - 6 - фенил-3хлор - S - триазоло(4,3-а)пиридо(2,3-f) 1,4-диазепин.

10где R> — алкил с 1 — 6 атомами углерода, R> — атом водорода, галоида, или их таутомерных форм, или их солей, о т л и ч а ющи и ся тем, что соединение общей формулы

20

Формула изобретения

Составитель Т. Архипова

Текред И. Караидашова Корректор H. Лук

Редактор Т. Никольская

Зак аз 903 17 Изд, № 326 Тираж 589 Г1однисное

ЦНИИПИ Государственного комитета Совета Министров СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, K-35, Раушская аб., д. 4,5

Типография, пр. Сапунова, 2

6 г ацетилгидразина и 10 г 5-фенил-6-аза-7хлор - 1,2 - дигидро - ЗН - 1,4 - бензодиазепинтиона — (2) .нагревают на водяной бане в течение 10 мин до 100 С, при этом отщепляется сероводород.

Затем реакционную смесь нагревают до

220 †2 С до тех пор, пока вновь не затвердеет образовавшийся расплав (5 — 10 мин), После охлаждения твердый расплав растворяется в диметилформамиде; добавляют эфир до образования помутнения. После затравки выкристаллизовывается:вещество. Выход 4 г.

Температура воспламенения 258 †2 С.

Способ получения производных трназоло (4,3-а) пиридо (2,3-Ц 1,4 - диазепина общей формулы где R> имеет указанные значения, Х вЂ” атом кислорода, серы, NH-, бензиламиногруппа или в таутомерных формах алкилтиогруппа, алкилоксогруппа с 1 — 5 атомами углерода, алкиламиногруппа с алкильным остатком, содержащим 1 — 6 атомов углерода, подвергают взаимодействию с соединением общей формулы

Н,N — NH — COR„ где R< имеет указанное значение, и затем циклизуют при 40 — 250 С с последующим выделением целевого продукта в свободном виде, или в виде его таутомерной формы, или его соли.

2. Способ по и, 1, отличающийся тем, что стадию циклизации ведут при 50 †1 С.