Способ выделения производных пиразола

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

IiiI860699 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 12. 1. 79 (21) 2841459/23-04 (23) Приоритет (32) 15 ° 11. 78 (31) Р 2849442 ° 0 (33) ФРГ

Опубликовано 300 881. Бюллетень ¹ 3 2

Дата опубликования описания 30,0881 (51)М, Кл.з

С 07 D 231/12

Государственный комитет

СССР

Ilo делам изобретений и открытий (53) УДК 547. 772. 2. . 07 (088. 8) Иностранцы фридрих Линхарт, Карл Эйкен, Берн Гиргензон и Винфрид Рихарц (ФРГ) (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Басф, дг " (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ВЫДЕЛЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ ПИРАЗОЛА

Rg снг -и

N ф—

Изобретение относится к новому способу выделения производных пиразола общей формулы с — сн,х

1 п

О где Й и R — метил или этил;

R - водород, метил или метоксигруппа;

Х вЂ” хлор или бром, которые обладают биологической активностью, и может найти применение в медицине.

Известно, что получают производные пиразола формулы I в виде раствора или суспензии в органическом растворителе, например хлороформе, толуоле, петролейном эфире, уксусном эфире, бензине, затем выделяют ука- . эанные соединения формулы I путем выпаривания растворителя, и в случае, если получают целевой продукт в органическом растворителе суспендированным, то его выделяют фильтрованием (1 ).

Недостаток известного способа выделения соединений формулы I из раствора путем выпаривания-сложность технологии процесса, заключающаяся в том, что процесс выпаривания проводят, в случае необходимости, при пониженном давлении. При этом продукт прилипает к стенкам испарителя, и очень сложным становится удаление целевого продукта из реакционного котла.

Недостатком известного способа выделения соединений формулы 1, полученных суспендированными в органи15 ческом растворителе, путем фильтрования, является то, что с фильтрованием удаляется значительное количество целевого продукта и дополнительное выделение целевого продукта усложня20 ет процесс.

Цель изобретения — упрощение процесса.

Поставленная цель достигается тем, что в указанном способе выделения соединений формулы I иэ соответствующего сырья, сырье обрабатывают Зб-37%-ной хлористоводородной кислотой или 50-60%-ной серной кислотой, взятой в 2-5-кратном

30 количестве от теоретического, полуН60699 ченный водный раствор отделяют,раз— бавляют водой, взятой в 5-11,5-кратном количестве кислоты, и выпавший при этом продукт отделяют от водной среды.

Пример 1. 5100 вес.ч. N-хлорметил-2,б-диметилхлорацетанилида и

11000 вес.ч. толуола смешивают с

1900 вес.ч. 4 -метилпиразола и затем перемешивают в течение 3 ч при температуре 40-60 С. Затем добавляют о

2130 вес.ч. триэтиламина, перемешивают в течение 3 ч при 60 С и в теО чение ночи при комнатной температуре (20 C). Реакционную смесь промывают два раза с 10000 вес.ч. воды и один раз экстрагируют с 12000 вес.ч. 15

37%-ной соляной кислоты. Экстракт подают при перемешивании к 60000 вес.ч. воды и отсасывают осадок. После высушиэания получают 4750 вес.ч. 95%-ного М-14-метилпиразолил-(1)-метил-)- щ

-2,6-диметилхлорацетанилида с т.пл. 98-100 С.

Пример 2. 1300 вес.ч. М-хлорметил-2-зтил-6-метилхлорацетанилида и 3000 вес.ч. толуола смешивают с 540 вес.ч. N-метоксипиразола. Поддерживают в течение 4 ч при 60 С, доО баэляют 500 вес. ч. триэтиламина, перемешивают в течение 4 ч при 60 С и о в течение ночи при комнатной температуре. Смешивают с 2000 вес.ч. воды и отсасывают выпавшие при этом кристаллы, причем после промывания водой и сушки получают 750 вес.ч. чистого

N- 14-метоксипиразолил-(1)-метил)-6-этил-2-метилхлорацетанилида с т.пл. 96-97 С. Органическую фазу фильтрата отделяют и один раз экстрагируют с 950 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты. Получаемый экстракт прикапывают в 6000 вес.ч. воды. После отса- 4О сыэания и сушки выпадающих при этом кристаллов получают еше раз 660 вес.ч.

98%-ного N-(метоксипираэолил-(1)—

-метил)-2-этил-6-метилхлорацетанили0 да с т.пл. 92-93 С.

4$

Пример 3. а) 14 вес.ч.

94Ъ-ного М-(пиразолил-(1)-метил-)—

-2,6-диметилхлорацетанилида с т.пл. 72-75 С, содержание которого о определено спектроскопом протонного 56 резонанса, растворяют в 140 вес.ч. толуола и экстрагируют путем встряхивания с 40 вес.ч. 60%-ной серной кислоты. Сернокислый экстракт подают при интенсивном перемешивании к И

240 вес.ч. воды, отсасывают выпавшие кристаллы, промывают водой и сушат.

Получают 11 вес.ч. 100%-ного М- (-пираэолил-(1)-метил1-2,6-диметнлхлорацетанилида с т.пл. 83 С. б) 14 вес.ч. 94%-ного М- (пиразолил- (1 } -метил )-2, б-диметилхлорацетанилида растворяют в 140 вес.ч. толуола и два раза экстрагируют, каждый раэ с 40 вес.ч. 50%-ной серной кислоты. Соединенный серокислы№ 65 экстракт гидролизуют с водой. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат, получают 13 эес.ч.

1003-ного продукта с т.пл. 83О C.

Пример 4. а) 100 вес.ч. черно-коричневого продукта, полученного при неправильном протекании получения М-(пиразолил-{1)-метил)-2,6-диметилхлорацетанилида, смешивают с 180 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты в течение получаса. После отсасывания фильтрат экстрагируют с 50 вес.ч, толуола и кислоту прикапыэают к

1000 вес.ч. воды. После отсасывания и сушки получают 60 вес.ч. 93%-ного

N-(r vpaaoxw -(1)-метил(-2,б-диметилхлорацетанилида с т.пл. 77 C. б) 100 вес.ч. упомянутого (пример 4 а) процукта хорошо смешивают и фильтруют с 150 вес.ч. толуола.

Фильтрат один раз экстрагируют путем встрахивания с 180 вес.ч. 378-ной соляной кислоты. Фазу соляной кислоты прикапывают к 900 вес.ч. воды, отсасывают и сушат. Получают 54 эес.ч.

97%-ного N-(пиразолил-(1)-метил)-2,б-диметилхлорацетанилида с т пл. 68 С. в) 100 частей описанного (пример

;4 а) продукта растворяют в 180 вес.ч.. хлористого метилена, один раз экстрагируют с 180 и затем с 60 вес.ч.

37В-ной соляной кислоты. Соединенные солекислые экстракты для удаления хлористого метилена один раз промывают с 50 вес.ч. толуола. Подвергают гидролиэу (аналогично а и б) и получают 56,5 вес.ч. больше чем 99%ного М-(пираэолил-(1)-метил)-2,2-дихлорацетанилида с т.пл. 83 С.

Пример 5. K ðàñòâîðó

202 вес.ч. бромистого бромацетила в 150 вес.ч. лигроина прикапывают сырой раствор 133 вес.ч. М-(2,б-диметилфенил)-метиленимина к смеси из толуола и циклогексана. Поскольку вместо желаемого кристаллического

М-бромметил-2,б-диметилбромацетанилида выпадает лишь трудно выделяемое масло, добавляют 450 вес.ч. толуола и 75 вес.ч. пиразола, нагревают в течение 2 ч до 60 С, добавляют каплями 110 вес.ч. триэтиламина, нагревают до 60 С, промывают водой, затем 53-ной соляной кислотой и еще раз водой и выпаривают, получают

248 вес.ч. вязкого масла. Это масло растворяют в 500 вес.ч. толуола и экстрагируют с 250 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты. Экстракт гидролизируют с 1500 вес.ч. воды, получают

190 вес.ч. М-(пиразолил-(1)-метил)-2,б-диметилбромацетанилида с т.пл. 86©С

П р и м е а 6. Из смеси

10890 вес.ч. 2,б-диметиланилина и

4050 вес.ч. параформальдеЖда удаляют с 50000 вес.ч. смеси из толуола и циклогексана известным способом

860699 ацетила в 100 ч,толуола и дополнительно перемешивают в течение получаса при 80О С. Затем при комнатнбй температуре дсбавля т каплями смесь из 44 вес.ч. МаОН, 75 вес.ч. пираэола и 6,8 вес.ч. смеси иэ 35 вес.% хлористого диметилдибензиламмония, 15 вес.% хлористого триметилбензиламмония, 40 вес.% воды и 10 вес.% метанола в 200 вес.ч. воды и перемешивают в течение 4 ч при комнатной температуре. После отделения органической фазы от воды органическую фазу промывают два раза 200 вес.ч. воды и экстрагируют ее один раз с

350 вес.ч. и затем 175 вес.ч. 55%-ной

15 серной кислоты. Соединенные серокислые экстракты смешивают с 3000 вес.ч. воды, отсасывают выпавший осадок, промывают водой и сушат при вакууме при 50 С. Получают 210 вес.ч. 98%-ного й- пиразолил- (1) -метил 1-2, б-дно метилхлорацетанилида с т.пл. 82 С.

Пример 10. Повтсряют пример 1 с той разницей, что сырье экстрагируют 12000 вес.ч. 36%-ной хлоРистоводородной кислоты. Получают

4740 вес.ч. N-(4-метилпиразолил-(1)—

-метил)-2,б-диметилхлорацетанилида с т.пл. 98-100 С.

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 7595/32 Тираж 443 Подписное

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

1б20 вес.ч. воды путем кипения с об- ратным холодильником. После быстрого( охлаждения до комнатной температуры полученный раствор N-(2,б-диметилфенил)-метиленимина с его загрязнениями подвергают взаимодействию известным способом с 10800 вес.ч. хлористого хлорацетила в 10000 вес.ч. толуола. Затем добавляют 6800 вес.ч. пиразола, перемешивают в течение

5 ч при 50 С, добавляют 10000 вес.ч. триэтиламина, перемешивают в течение 5 ч при 50 С и в течение ночи при комнатной температуре. Реакционную смесь промывают с 30000 вес.ч.

5%-ной соляной кислоты и отделенную органическую фазу экстрагируют

30000 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты.

Экстракт вмешивают в 180000 вес.ч. воды. Выпавший осадок отсасывают, промывают водой и сушат. Получают

17840 вес.ч. 96%-ного N-(пиразолилвЂ(1)-метил)-2,б-диметилхлорацетани лида с т.пл. 78 С.

Пример 7. 121 вес.ч. сильно загрязненного N-(пиразолил-(1)-метил )-2-этил-6-метилбромацетанилида растворяют в 300 вес.ч. толуола, экстрагируют 200 вес.ч. 37%-ной соляной кислоты и экстракт гидролизуют водой. Получают 67 вес.ч. чистого продукта с т.пл. 71-73 С. у) . Пример 8. Из 6050 вес.ч.

2,6-диметиланилина и 2400 вес.ч. параформальдегида удаляют при помощи смеси из толуола и циклогексана

900 вес.ч. воды (аналогично примеру б). Полученный раствор подают к

600 вес.ч. хлористого хлорацетила в

6000 вес.ч. толуола, добавляют после окончания реакции 3800 вес.ч. пиразола, держат в течение 4 ч при 50 С, добавляют 5500 вес.ч. триэтиламина 4О и нагревают в течение б ч до 50 С.

Промывают разбавленной соляной кислотой (5%) и отсасывают смесь от остатка. Толуольную фазу экстрагируют два раза, каждый раз с 13000 вес.ч. 45

60%-ной серной кислоты. Экстракт смешивают в 300000 вес.ч. воды. Выпавший осадок отсасывают, сушат и получают 8800 вес.ч. 98%-ного й-1пиразолил-(1)-метил f-2,6 -диметил- щ хлорацетанилида с т.пл. 81-83 С.

Пример 9. Из 121 вес.ч.

2,6-диметиланилина и 45 вес.ч. параформальдегида в 250 вес.ч. смеси из толуола и циклогексана удаляют (аналогично примеру 6) 18 вес.ч. воды, После быстрого охлаждения до комнатной температуры полученный раствор

N-(2,б-диметилфенил)-метиленимина оставляют реагировать известным способом с 113 вес.ч. хлористого хлор- 40

Способ выделения производных пиразола общей формулы I

0i где R и R4 - метил или этил

R — водород, метил или метоксигруппа;

Х вЂ” хлор или бром, из -соответствующего .сырья, о т л ич а ю шийся тем, что, с целью упрощения процесса, сырье обрабатывают 36-37%-ной хлористоводородной кислотой или 50-60%-ной серной кислотой, взятой в 2-5-кратном количестве от теоретического, полученный водный раствор отделяют, разбавляют водой, взятой в 5-11,5-кратном количестве кислоты, и выпавший при этом продукт отделяют от водной среды.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Выложенная заявка ФРГ 9 2648008, кл. С 07 0 231/10, опублик. 03.05.78.