Способ получения 7 -метокси-7 -(4-замещенный метилен-1,3- дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-3-гетероциклический тиометил-3- цефем-4-карбоновых кислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ Союз Советских

Социалистических

Республик

К.ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту— (22) Заявлено 2506.79 (21) 262 7106/ (5 )

2786606/23 04 C 07 0 501/57// (23) flPHCPHTOT 090678 (32)28.0777 A 61 К 31/545

Государственный комитет

С С С P оо делам изобретений и открытий (31) 90772/77 (33) Япония

Опубликовано 15.0981. Бюллетень ¹ 34

Дата опубликования описания 150981 (53) УДК 547.869.1..07(088.8) Иностранцы

Масару Иванами, Тецуя Маеда, Есинобу

Масахару Фудэимото, Нориаки Нагано и (Япония) 3

Нагано,; .-,.,« ;()щ уй g 1

Ацуки Ямазаки

ИА КИТИЯ, ) Я .

; «ИХ@;. щ (,в > I ькйЛИОтжй (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Яманоути Фармасьютикал Ко, ЛТД" (Япония) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7Q-METOKCH-79-(4-ЗАМЕЩЕННЫЙ

METHJIEH-1, 3-ДИТИЭТАН-2-ИЛ)КАРБОКСАМИДО-3ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЙ ТИОМЕТИЛ-3-ЦЕФЕМ-4КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ

Изобретение относится к способу вой кислоты реакционноспособным прополучения новых антибиотиков цефало- нзводным циан(замешенный метил)тиоук« споринового ряда, обладающих антибак- сусной кислоты (1) . териальной активностью. Целью изобретения является оасшиИзвестен способ получения антибио- пенне аосенала средств воздействия тиков цефалоспоринового ряда, напри- . на живой организм. мер 7о.-метокси-7 9 - (циан (замещенный метил) тио ацетамидо-3-гетероцикличес- Цель аостигается способом получекий тиометил-Зй ебем-4-карбоновых ния 7а метокси-7ф-(4-замещенный метн- кислот, ацилированием соответствую10 лен-1, 3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидощей 7сь-метокси-79-амино-3-гетеропик- . . -3-гетероциклический тиометил-3-целический .тиометил-3-цееем-4-карбоно-. фем-4-карбоновых кислот формулы Т

@Mod огана э() — Сан+ 1

Но.об У ,/ где R — атом водорода или низший -1, 3, 4-тиадиазолил, к рый. волил который. заключается в том, что соеалкилу лы И R -1 — метилтетразолил или 5-метил- . динение формулы I

O СООН м.P) — н, бомн+-(4 в" о — к.» ж -р-

2 Corn

865126

0(5iy

1 н." %

ocr

НООб

« ;>-бозк+- . 3 м — м н,т 1, -@ . Ф - „

000Н бНЗ

60 где R< и Ri имеют указанные значения,,подвергают обработке щелочью в среде .растворителя при комнатной температуре или при охлаждении.

Но ВООК

I бн, Сомх

Па где й1 имеет указанное значение.

Основания, используемые в данном процессе, являются слабыми основаниями, например гидрокарбонат натрия, гидрокарбонат калия или карбонат. нат- 15 рия. Может быть использован любой растворитель, который не действует

«на реакцию, но предпочтительно использовать воду или органический рас творитель, который смешивается с во-i Щ дой, например метанол, ацетон, тет- рагидрофуран или диметилформамид.

Они используются индивидуально или в виде их смесей. Выделение и очистку продуктов реакции из реакционной смеси проводят в обычных условиях экстракцией органическим растворителем, кристаллизацией или хроматографией на колонке.

Полученные соединения проявляют высокую антибактериальную активность, в частности против грамотрицательных бактерий.

Предлагаемые соединения можно применять орально, ректально или с помоюю под ожной, внутр ечной или 35 внутривенной инъекции.

Инъекция полученного стерильного раствора или суспензий, содержащей эффективное, но не токсичное количество предлагаемого цефалоспоринового 40 соединения, является предпочтительным видом применения..

Дозы цефалоспоринового соединения предлагаемого изобретения составляют

250-3000 мг в день для. взрослого человека и могут по-разному изменяться

45 в зависимости от условий болезни, возраста, веса и состояния пациента.

Получение исходных соединений.

В 10 мл жидкого аммония суспендируют 270 г 4-карбокси-5-этилтио-350

-оксииэотиазола. После охлаждения

Смесь 300 мг 7 - (4-карбокси-3-ок сииэотиазол-5-ил) тиоацетамидо-7*-метоксицефалоспорановой кислоты, 76,5 мг 2-меркапто-5-метил-1, 3,4-тиа, 1дизола, 146 мг гидрокарбоната натрия и 6 мл воды перемешивают около 12 ч при 58-60 С.

Когда R в соединении общей форму- лы П -атом водорода, то соединения могут быть в форме таутомера формулы

Па суспензии до -50 С и добавления туда

100 мг металлического натрия смесь перемешивают около 30 мин при температуре около (-50) — (-33)о С. Жидкий аммиак дистиллируют из реакционной смеси, полученный осадок растворяют в 20 мл метанола, затем к раствору добавляют по каплям при охлаждении льдом 10 мп раствора 600 мг 79-бромацетамидо-7<-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4 -карбоновой кислоты в растворе метанола.

После перемешивания смеси около

30 мин при-.охлаждении льдом ее перемешивают около 30 мин при комнатной температуре. После того, как реакционную смесь доводят до рН 4 4 н.соляной кислотой, растворителЬ отгоняют при пониженном давлении.

К образовавшемуся осадку добавляют воду и после доведения рН смеси до 1 4н.соляной кислотой продукт экстрагируют 50 мл смеси бутанола и этилацетата с объемным отношением

1:1. Образованный слой промывают дважды водой, затем один раз. насыщенным водным раствором хлорида натрия, сушат над безводным сульфатом магния, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добав-/ ляют 30 мл эфира и образовавшийся осадок извлекают путем фильтрации, промывают трижды 20 мл эфира каждый раз и высушивают при пониженном давлении с получением 560 мг порошка

7fb-(4-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил)—

-тиоацетамидо-74;метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (dg -РМ 5 О) 8 (ррах)

3,4l (ЗН); 3,58 (3H); 3,93 (ЗН) у

3,99 (2Н); 4,8 (2Н) р 5, 10 (1Н) .

П ример 1.

Реакционную смесь охлаждают, рН доводят до 1 2н.соляной кислотой при охлаждении льдом, образовавшийся оса .док извлекают фильтрацией и.сушат над пятиокясью фосфора при пониженном давлении с получением 95 мг (27 Ф выхода) светло-желтого порош865126

4, 34 (2Н, S - H, q)

P -C H@S, q) 3, 58 (2Н, 3,40 (ЗН, "ОСНЗ 5 S) 2,60 (ЗН, П риме

-N . S)

5Л СН3, р 2.

I (3H, > (н ) ! сн (2Н, СН -S при С ) 3,76

4,35

4, 86

5,-0 О

6,90

7,00

7(- i4- ((карбамоил) (карбокси)метилен) -1,3-дитиэтан-2-ил)(карбоксамидо-7d -kexoxcv-3-(5-метил-1,3,4-тиадиазол-2-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

RNP-спектр (dg -ОМ S О) о (ppm):

5,16 (1Н, н S)

5,12 (15, >СН, 51 набоб, g о я,,С )-Нанн 8 и

ССНиаа ((Я ).а Й, .

COON

В смеси 40 мл метанола и 300 мл 5%-ного водного раствора гидрокарбоната натрия растворяют 6,0 г 7&-(4- карбокси-3- оксиизотиазол-5-ил)тиожцетамидо-7Н;метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Раствор перемешивают около 5 ч при комнатной температуре.

Промывают 330 мл зтилацетата, подкисляют разбавленной соляной кислотой, экстрагируют дважды, каждый раз

200 мл смеси н-бутанола и этилацетата в объемном соотношении 1:1 и один раз 100 йл той же смеси. Органические слои объединяют, промывают дважды, каждый раз 50 мл насыщенного водного раствора хлористого натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, и затем растворитель отгоняют при пониженном давлении. К остатку добавляют 50 мл эфира и образовавшийся осадок извлекают с ломо(адью фильтрации промывают эфиром и сушат с получением сырого продукта. Сырой продукт очищают хроматографией в колонке с силикагелем, используя смесь хлороформа, метанола и муравьиной кислоты в объемном соотношении 100:20г1,5 в качестве элюента.

Фракции, содержащие продукт, соединяют,и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 3,5 г

7(5-14-((к арб амоил ) (к арбокси) мет иле н)—

-1, 3-дитиэтан-2-ил (карбоксамидо-

-74,-метокси-З- (1-метилтетразол-5=ил)

4 тиометил" 3-цефем-4-карбоновой кислоты.

АР-спектр (d -ОМ S О) Ф (ррв):

3,40 (ЗН, СН>Π— при С )

3,61 (2Н, -СН> — при С )

3, 92 (ÇH, 4,15 (2н, + сн2-2 5

5,11 (15(IIPH С1 Й =(5)СН"

5, 14 (1Н) 6,00 (1Н, -СООН)

7, 50 (2Н, -СОМН )

9, 60 . (1H, - CONH )

Пример 3. Смесь 300 мг 79— (4-карбокси-3-оксиизотиазол-5-ил)-тиоацетамидо-7сбметок сицефалоспора(Q новой кислоты, 67,2 мг 5-меркапто-1-метилтетразола, 146 мг гидрокарбоната натрия и 6 мл воды перемешивают около 12 ч при 58-60 С. Реакционную смесь охлаждают, рН доводят до 1 2н. 5 соляной кислотой при охлаждении льдом, образовавшийся осадок изйлекают фильтрацией и сушат над безводной пятиокисью фосфора при пониженном давлении с получением 7(5- j4- ((карбамоил)(карбокси) метилен) -1,3-дитиэтан-2-ил карбоксамидо-75(метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Используя полученное соединение осуществляют следующую реакцию.

25 В начале в смеси 50 мл хлороформа и 10 мл ацетона суспендируют. 1,0 r

7р- j4- ((карбамоил) (карбокси) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо-7d,-метокси-З-(1-метилтетразол-5-ил)

З тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Затем к суспензии добавляют по каплям раствор около 700 мг дифенилдиазометана в 5 мл хлороформа. Смесь перемешивают около 20 м при комнат»

35 ной температуре, и затем растворитель отгоняют из реакционной смеси. Остаток подвергают хроматографии в колонке с силикагелем, используя смесь .хлороформа и этилацетата в объемном соотношении 2:1 в качестве элюента для выделения и очистки продукта.

Фракции, содержащие продукт, объединяют, и растворитель отгоняют при пониженном давлении с получением 0,8 г бензгидрилового эфира 7Ð-((4- ((бензгидрилоксикарбонил) (карбамоил) метилен) -1, 3-дитиэтан-2-ил)карбоксамидо-7(((,-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил) тиометил-3- цефем-4-,карбоновой кислоты.

ЯМР-спектр (С Dg -) d" (ppm):

3,52 (5Н, Н при С> и СН О при С.>) S (15, =() СН-( и 5,03 (1Н, Н при С ) (1Н)1( (1H)J -СН (С(,н ) " ) (1ОН, —.СН (C,HS.)>) 865126 б, 85 (2Н, -СН (СЬ Н3) )

7, 30 (10Н, -СН (СЬ Hy)g )

Потом в 2 мл метиленхлорида растворяют О, 5 г бенз гидрилового эфира 7g- (4- ((бензгидрилоксикарбонил) (циан) метилен) -1, 3-дитиэт ан-2-ил) карбок с5 амидо-7d.-метокси-3- (1-.метилтетразол"

-5ил) тиометил-3-цефем-4-карбоновой кислоты. После добавления 5 мл смеси трифторуксусной кислоты и анизола в

d соотношении 4:1 объема при — 10 С О смесь перемешивают около 30 мин при той же температуре. Затем раствори тель отгоняют при пониженном давлении при низкой температуре иэ реакционной смеси. Остаток растирают в по15 рошок с эфиром, извлекают фильтрацией и сушат с получением 0,2 r порошка 7р †(4-(карбокси) (циан)метилен)—

-1, 3-дитиэт ан-2-ил) карбоксамидо- М-метокси-3- (1 метилтетразол-5-ил) тио2п метил-3-цефем-4-к арбоновой кислоты.

5

1,12 (1н, =() ск)

30

П ример 4. )-Сск21, 1 — 22

ОООН . 7 3 .

Используя 78- (4-карбокси-3-окси-2-метилиэотиазол-5-HJI) тиоацетамидо-7d,-метоксицефалоспорановую кислоту .и 5-меркапто-1-метилтетразол, аналогично примеру 3, получают 7Р- 14- (.(карбокси) (М-метилкарбамоил) метилен)—

-1, 3-дити этан-2-ил кар бок самидо-7к(,- 45

-ме ток си-3- (1-мет илтет раз ол-5-ил )-т намет ил-3-цефем-4-ка рб онов ой к исло-, ты.

ЯМР-спектр (4Ь DHSO) +(ppm)

2,68 (ЗН, СН ИНСО -)

3,42 (3Н, СН О-) Н= Й

3, 49 (ЗНю СН3-й ) — н формула изобретения!

Способ получения 7с(;метокси-7)рвЂ(4-замещенный метилен-1,3-дитиэтан50 -2-ил)карбоксамидо-3-гетероциклический тиометил-3-цефем-4-карбоновых кислот формулы

MOd . ОСНОВ -Созн

0 dRC 5-2

ОООН

-1, 3, 4-тиадиазолил, отличающийся тем, что .соединение формулы

ОСНОВ

Ñ,,OÎÍ4,ОЩ

eKt 6-R o y

Р 5 2 СН б ОСЫ

НООС

I где R — атом водорода или низший алкил;

R -1 — метилтетразолил или 5-метилЗатем в 10 мп хлороформа растворя.

Ьт 1 0 r бензгидрилового эфира 7 - 4- ((бенэгидрилоксикарбонил) (карбаьюил) метилен(-1, 3-дитиэтан-2-ил) карбоксамидо-7d.-метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)тиометил-3-цефем-4-кар боновой кислоты и во время перемешивания раствора при охлаждении льдом

К раствору добавляют О, 3 мл пиридина и О, 45 r пятихлористого фосфора и перемешивают около 1 ч при комнатной температуре. Реакционную смесь затем охлаждают льдом и к смеси добавляют

3 мл воды. Образовавшийся органический слой отделяют от. водного слоя, промывают 2 мя воды, сушат над безводньм сульфатом магния. Затем растворитель отгоняют при пониженном даврении с получением 0,5 г бенэгидрилоу ового эфира 7&-(4-((бензгидрилоксикарбонил) (циан), метилен) -1, 3-дитиэт ан-2-ил) — карбоксамидо-7 1метокси-3— (1-метилтетразол-5-ил) тиометил-3цефем-4-карбоновой кислоты.

ЯИР-спектр (С0 С!3) Ф (ppm):

3 45 (5Н, Н при С.2 и СН О при C )

3, 80 (зн, Н - И)

) н сн

4,32 (2Н, -СН - Я при СЗ)

5,02 (2Н, Н при СЬ и = СН-) S+

ЯМР-спектр (d@=DMSO) о (ppm):

3, 44 (ЗН, СН 0 при С7)

3 62 (2Н, Н при С )

4,30 (2Н, -СН -3-)

5 16 (1Н, Н при С ) примерно Р,12 (2Н, Н-СЬи . рсн-) 865126

Составитель В.Латыпова

Редактор Т.Веселова Техред Ji.Ïåêàðü . Еорректор Г.Решетник

Заказ 7843/89 Тираж 44".ЦГ . Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раущская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4 где R и R+ имеют указанные значения, подвергают обработке щелочью в среде растворителя при комнатной температу-. ре или при охлаждении.

Источники информации ,принятые во внимание при экспертизе

1. Патент CQR 9.3920639, кл.260/243 С, опублик. 1975.