Способ получения 7 -/ -2-амино- 2-(низший алкилсульфониламинофенил)- ацетиламино/-3метокси-3-цефем-4- карбоновых кислот или их солей

 

Союз Советских

Социалистических

Республик

ОП ИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

< 1847923 (61) Дополнительный к патенту (51)М. Кл. (22) Заявлено 180876 (21) 2388518/23-04 (23) Приоритет (32) 20. 08. 75 (31) 10822/75 (33) Швейцария

Опубликовано 150781, Бюллетень ¹ 26

Дата опубликования описания 150781

С 07 0 501/60

С 07 0 501/04//

A 61 К 31/545

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (53) УДК547. 869. . 1.07(088 ° 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Рене Видеркер и Ханс Биккель (Швейцария ) Иностранная фирма

"Циба-Гейги АГ" (Швейцария ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 7Р- (О-2-АМИНО-2— †(НИЗШИЙ АЛКИЛСУЛЬФОНИЛАМИНОФЕНИЛ)—

-AUETHJIAMHH0j -3-METOKCH-3-IIESEM-4-КАРБОНОВЫХ КИСЛОТ ИЛИ ИХ СОЛЕЙ

Изобретение относится к способу получения новых производных цефало— спорина, 7 - j0-2-амино-2- (низший алкил сульфонилами нофенил ) -ацетилами но) — 3.-метокси-3-цефем-4-карбоновых кислот или их солей.

Низший алкил в низшем алкилсульфо- ниламинофениле содержит до 4 атомов углерода и означает, например, этил, п-пропил, иэопропил, и-бутил или изобутил и, прежде всего, метил. Низший алкилсульфониламино.может находиться в любом положении фенильного остат ка, однако, предпочтительно находит ся в положении 3. 15

Известны производные 7р-фенилацетиламино-3-меток си-3-цефем-4-карбоновой кислоты, обладающие физиологически активными свойствами P1) .

Цель изобретения — расширение арсенала средств воздействия на живой организм.

В качестве растворителя можно использовать галогенуглеводород, например, хлорзамещенный алифатический, циклоалифатический или ароматический углеводород, предпочтительно, хлористый метилен, простой эфир, такой

Цель достигается тем, что согласно способу„основанному на реакции 25 получения метиловых эфиров метилированием спиртов, соответствукщую 7Р— — (0-2ами но-2- (низший алкилсульфонила нофенил ) -ацет илами но - 3- ок си-3-цефем-4-карбоновую кислоту, где 2- Зр — аминогруппа защищена, например, трет.— бутоксикарбонилгруппой и 4-карбоксильная группа защищена эфирной груп пой, например дифенилметильной, подвергают взаимодействию с метилирующим средством, выбранным из группы, включающей диаз омет ан, 1-метил- 3†(4-ме илфенил) триазен,диметилсульфат,триметилоксонийтетрафторборат,метиловый эфир трифторметансульфоновой кислоты и метиловый эфир фторсульфоновой кислоты, в избытке метилирующего средства и/или, в среде инертного растворителя и в полученном соеди ненни удаляют з ащит ные группы, например, путем обработки трифторуксусной или муравьиной кислотой, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее сопи.

Исходное производное цефема предпочтительно используют в енольной форме, однако его можно использовать в таутомерном виде цефем-3-она.

847923 как диоксан или тетрагидрофуран, или низший алканол, такой как метанол, или смесь растворителей.

Взаимодействие предпочтительно проводят в присутствии конденсирукщего средства, как карбонат или бикарбонат натрия или калия, или органического основания, предпочтительно стерически затрудненного три (низший алкил) амина, например, диизопоопилатиламина.

Температуру реакции поддерживают 1О от — 20 до +10 0О С, если необходимо, в закрытом сосуде и/или в атмосфере и нерт ного газ а, например в атмосфере аз ота.

Соли можно получат ь, например, 35 путем обработки соединениями металла, как солями щелочных металлов подходящих карбоновых кислот,, например натриевой солью с6-этилкапроновой кислоты, или аммиаком или подходящим 2О органическим амином, причем применяют предпочтительно стехиометрические количества или только маленький избыток солеобразующего средства. Кислотно-аддитивные соли получают например путем обработки кислотой или подходящим агентом-ионообменником, Внутренние соли можно образовать путем нейтрализации, например солей, предпочтительно, кислотно-аддитивных, до изоэлектрической точки, например, Зо, при помощи. слабых оснований или обработкой жидкими ионообменниками.

Пример 1. а) К раствору

400 мг (0,462 ммоль) дифенилметилового эфира 2- (4 — (n -толуолсульфонилтио)— — 3-(D трет .-бутилок сикарбонилами но-6 (3-метилсульфонилами нофенил ) — ацетилами но) — 2-оксоаз ет иди н-1-ил $ — 3- оксикротоновой кислоты в 3 мл 1, 2-ди- 4О метоксиэтана прибавляют в атмосфере азота О, 12 мл бисгриметилсилилацетаамида (0,508 ммоль) и перемешивают

1 ч при комнатной температуре. Раствор полностью концентрируют, а маслянистый остаток высушивают 1 ч в высоком вакууме. Силилированный сырой продукт растворяют в 3 мл высушенного 1,2-диметоксиэтана и после охлаждения до ОеC прибавляют 0,075 мл щ (0,508 ммоль) 1,5 — диазабицикло (5, 4., О) ундек-5-ена, Через 6 ч реакции при О С в атмосфере азота прибавля- ют О, 3 мл уксусной кислоты и разбавляют хлористым метиленом. Раствор хлористого метилена промывают по очереди разбавленной серной кислотой, водой и разбавленным раствором бикарбоната натрия, Водные фазы экстрагируют хлористым метиленом, а объединенные органические фазы высушива- 46 ют при помощи сульфата натрия, концентрируют в вакууме и высушивают в высоком вакууме. Получают сырой дифенилметиловый эфир 7(-(0-2-трет,—

-бутилоксикарбониламино-2-(3-метил- Я сульфониламинофенил)-ацетиламино1 †3-.

-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты. б) К раствору полученного сырого продукта в хлороформе прибавляют при ООС избыток простоэфирного раствора диазометана и выдерживают в течение 5 мин при О С. Затем полностью концентрируют и маслянистый остаток подвергают хроматографии на пластинах с толстым слоем силикагеля (толуол-этилацетат 3: 1) . Получают дифенилметиловый эфир 7p-p D-2-трет.—

-бутилоксикарбониламино-2-(3-метил- сульфониламинофенил)-ацетиламиHo)— — 3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты. и 0,21 (силикагель, толуолацетон 3: 1) Т.пл. 127-130 С (иэ простого эфира — простого петролейного эфира 1:1) ИК-спектр (в СНдС1 ):

:3430 1787, 1720, 1705,1492,1160 см.

Пример 2. Раствор 709 мл

f1 ммоль) дифенилметилового эфира

7 — 0-2-трет ° -бутилоксикарбониламино=2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) -3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 200 мг 1-метил-3-(4-метилфенил)-триаэена в 50 мл бенэола кипятят в течение 2 ч с обратным холодильником. После охлаждения смесь выпаривают под уменьшенным давлением, а остаток очищают на 30-кратном количестве силикагеля при помощи толуола и этилацетата 3:1 в качестве элюента.

Получают дифенилметиловый эфир 7 — 0-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) — 3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты, Спектр поглощения в ультрафиолетовой области в этаноле

1ц = 265 нм g, = 6900) . ИК-спектр (в хлористом метилене): 3420, 1787, 1720, 1705,1492 и 1160 см

Пример 3. К смеси 230 мг (0, 325 ммоль) сырого дифенилметилового эфира 78- (D-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламино фенил) -ацетиламино)-3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты и 20 мл ацетона прибавляют 1,0 мл диметилсульфата и 50 мг безводного карбоната калия и перемешивают в течение 16 часов прн комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь выпаривают под уменьшенным давлением, а остаток растворяют в хлористом метилене, промывают насыщенным водным раствором хлорида нитрия, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Ос- . таток очищают путем препаративной тонкослойной хроматографии (силикагел4

Обе видимые в ультрафиолетовом свете (W = 254 иф зоны изолируют, Получают дифенилметиловый эфир 7/i-(D-2-трет. -бутилоксик арбонилами но-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) -3-метокси-2-цефем-4-карбоновой кислоты с К.0,28, (силикагель, система." толуол-ацетон 3:1) и дифенил847923 метиловый э фир 7(- (D-2- трет . -бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетилами но) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты с

R 0,22 (силикагель, система: толуол-ацетон 3: 1), Т. пл.: 12 7-13 1 С (из простого эфира) простого петролейного эфира 1: 1) .

Пример 4. К охлажденному до — 100 раствору 709 мг (1 ммоль) сырого дифенилметилового эфира 78-(0-2-трет. — бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил) †ацетиламино) — 3-окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 30 мп абсолютного хлористо го метилена прибавляют 0,12 мл диизопропилэтиламина и 0,192 г тетра- 15 фторбората триметилоксония и перемешивают в течение 30 мин при — 10 в атмосфере азота. При этом оксоние. вая соль постепенно растворяется.

Реакционную смесь выливают на смесь льда и насыщенного водного раствора хлорида натрия, водную смесь экстрагируют два раза, применяя по 100 мл хлористого метилена, а органическую фазу отделяют, высушивают при помощи сульфата натрия и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток очищают путем препаративной слойной хроматографии (силикагель, система: толуал/этилацетат 3:1). Видимую в ультрафиолетовом свете (5 0254 м и ) согласно тонкослойной хроматографии однородную зону изолируют и смеши.вают с 20 мл простого диэтилового эфира. После 16 ч перемешивания получают дифенилметиловый эфир 7)-(0-2трет.— бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) — ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в мелкокристаллическом виде, Т. пл. 128-131 С. Тонкослойная хрома- 4() тограмма (силн хагель, обработка ни нгидрином) R

П р и м.е р 5, а) К раствору

115 мг (0,16 ммоль) сырого дифенилметилового эфира 7 -5 0-2-трет.-бутилокси45 карбонилами но-2- (3-метилсульфониламинофенил ) - ацетилами но) — 3- ох си-3-цефем-4-карбоновой кислоты в 5 мл хлористого метилена прибавляют 0,045 мп диизопропилэтиламина и 0,03 мл метилового эфира трифторметансульфоновой кислоты и перемешивают в течение

30.мин при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь обрабатывают по указанному в примере

4 способу и очищают путем препаратив- $5 ной слойной хроматографии, причем получают дифенилметиловый эфир 7(.— (0-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) — 3-метокси-3-цефем-4- кар- р боновой кислоты, T.ïë. 127-129 С.

При мер б. Крастворуиз

708,8 мг (1,0 ммоль) дифенилметилового эфцра 7 -(О-2-трет .-бутилоксикарбониламино-2- (3-метнлсульфонилами нофе нил ) — ацет ил а ми но3-3- ок си- 3-цефем-4-карб онов ой кислоты в 7 мл метиленхлорида прибавляют 0,40(5ммол ) метилового эфира фторсульфоновой кислоты и 0,69 (4 ммоль) диизопропилэтиламина, в течение 5 мин при — 10оС. Реакционную смесь перемешивают еще 30 мин. при комнат но температуре и затем прйбавляют к ней этила цетат и промывают ледяным насыщенным водным раствором хлористого натрия. Органическую фазу высушивают сульфатом натрия и выпаривают в вакууме. Остаток очищают препаратив ной тонкослойной хроматографией на силикагеле с толуолом: этилацетатом .1: 1 и получают дифенилметиловый эфир

78-t D-2-трет. -бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил )—

- ацетил ами но) — 3-мет окси-3-цефем-4карбоновой кислоты. Т. пл. 127130в С.

Пример 7. Метилирование полученным iu situ диазометаном. К раствору из 5,27 г (7,44 ммоль) дифенилметилового э Фира 7 p - (D-2-трет.— бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) -3-окси— 3-цефемкарбоновой кислоты в 25 мя метиленхлорида прибавляют 1,57 мп (8,93 ммоль) 1 метил-2-метилен-3,3-диметилиндана (основание Фишера) и затем прибавляют по каплям, в течение 20 мин при комнатной температуре и перемешивании раствор из 1,76 г (8,93 ммоль) тозилазида в 5 мл метиленхлорида. Через последующие 50 мин перемешивания реакционную смесь промывают поочередно разбавленной серной кислотой и насыщенным водным раствором хлористого натрия и органическую фазу высушивают сульфатом натрия. Растворители выпаривают в вакууме и остаток хроматографируют на силикагеле, толуолом/этилацетатом 3: 1, Получают чистый дифенилметиловый эфир

7 - (0-2-трет. — бутилоксикарбониламино-2-(30метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) — 3-меток си-3-цефем-4-карбоновой кислоты. Т. пл. 128-131 С.

Пример 8. а) Смесь 0 557 r

7р-(. 0-2-трет.-бутилоксикарбониламино

-2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламино1 -3-метокси-3-цефем-4-карбо новой кислоты, 2,5 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты, и 2,5 мл хлористого метилена перемешивают в течение 30 мин при ООС в атмосфере аргона, а затем прибавляют

25 мп смеси простого петролейного эфира и простого диэтилового эфира

1: 1 при ООС. Бежевый осадок отфильтровывают, промывают йебольшим количеством простого диэтилового эфира и высушивают под уменьшенным давлением. Получаемая таким образом соль трифторуксусной кислоты 7ф-(0-2-амино-2-(3-метилсульфониламинофенил) -ацетиламино1-3-метокси-3-цефем-4-карбо84 7923 новой кислоты растворяют н 5 мл воды, экстрагируют дна раза применяя по

3 мп этилового эфира уксусной кис.1 оты, а кислую водную фазу (рИ 1,8) доводят путем прибавления по каплям

2 г водного раствора гидроокиси натрия до рН 5,2. Раствор концентрируют до прйблизительно половины объема, прибавляют 12 мл ацетона и смесь выдерживают в течение 16 ч при -18 С.

Образовавшийся осадок отфильтронынают, промывают ацетоном и простым диэтиловым эфиром и высушивают.

Таким образам получают внутреннюю соль 7Р -1 D-2-амина-2- (3-метилсульфонилами нофенил ) -ац ет илами но) — 3-мет окси-3-цефем-4-карбоновой кислоты н 15 виде моногидрата, которая разлагается при температуре выше 170"С.

Тонкослойная хроматограмма (силикагель, идентификация при помощи нингидрина): R< 0,22 (систе- Zg ма: втор-бутанол/уксусная кислота/вода 67:10:23). Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в О, 1 н. водной соляной кислоте):

%мокс 272 нм (Я. = 7000) . 25 б ) К охлажденному до 0 С раствору 8,0 r (14,4 ммоль) 7p-E 0-2-трет.—

-бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфонилами нофенил ) -ацетилами но)— — 3-метокси-3-цефем-4-карбононой кис30 лоты в 40 мп абсолютного хлористого, метилена прибавляют 40 мл предварительно охлажденной трифторуксусной кислоты, перемешивают н т ечение 25ми н при ОоС н атмосфере аргона и прибавляют 500 мп смеси простого петро3S лейного эфира и простого диэтилового эфира 1:1 при ООС. Вежевый осадок отфильтровынают, промывают небольшим,количеством простого диэтилового эфира и высушивают под уменьшенным 4 давлением. Получаемая таким образом соль трифторуксусной кислоты 7 -$ D-2- ами но- (3-метил сул ьфонилами нофенил )

-ацетилами но) — 3-метокси- 3-цефем-4карбононой кислоты растворяют н 70 мл 45 ледяной воды и экстрагируют три раза, применяя по 30 мп этилового эфира уксусной кислоты. Кислую водную фазу (рН 2,0) доводят путем прибавления по каплям 20%-ного раствора триэтиламина н метаноле до рн 5,2 „ gpss 00с прибанляют 160 мл изопропанола. Образовавшийся осадок перекристаллизонывают из изопропанола — воды 2:1; его отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и высуши нают . Так как кри ст алли з ат содержит и после нысушивания еще небальшое количество органического растворителя, его дигерируют еще полчаса при

40 С и 50%-ном водном растворе, ох- 60 лаждают до ОоС, фильтруют и высушивают еще раз н высоком вакууме при комнатной температуре. Таким образом получают 7,-(o-?-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил) -пцетнламнно) — 3- 65

-метокси-3-цефем-4-карбоновую кисло-, ту в виде внутренней соли, моногидрата. Т. пл. выше 1740 C (c разложением) . в) Раствор 300 мг (0,54 ммоль)

7 — (D-2-трет. — бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетиламино) -3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты н 3 мл муравьиной кислоты перемешивают в течение 3 ч при комнатной температуре при пропускании аргона, охлаждают до 00С и прибавляют 30 мп простого диэтилового эфира — простого петролейного эфира 1: 1.

Выпавшая соль муравьи ной кислоты

7 -1 0-2-амина-2- (3-метилсульфонил-! ами нофенил) -ацетиламин+ 3-метокси-3-цефем-4-карбоновой кислоты растворяют в 3 мл ледяной воды, экстрагируют три раза 1,5 мл этилацетата и освобождают в ротационном выпарном аппарате от воды и избыточной муравьиной кислоты. Остаток растворяют еще два раза, каждый раз н 3 мп воды, и концентрируют досуха, причем можно выделять непосредственно моногидрат 7 -Г 0-2-аммана-2- (3-метилсульфонилами нофенил ).-ацетилами но) — 3-метокси-4-карбоновой кислоты в виде светло-желтых кристаллов. Т. пл. 1731750 С (с разложением), Тонкослойная . хроматограмма (силикагель; обработка нингидрином): Р. 0,21 (система : втор, -бутанол-уксусная кислота — вода

67: 10:23) . ультрафиолетовый спектр (в 0,1 н,водной соляной кислоте).:

272 нм (Я = 7100) . г) Раствор 2,2 r 7 -1 0-2-трет.-бутилоксикарбониламино-2-(3-метилсульфониламинофенил) — ацетиламино) -З-ме-, токси-3-цефем-4-карбоновой кислоты в

22 мл 99%-ной муравьиной кислоты выдерживают в течение 1 и 0,5ч при

230С, а затем выпаривают в вакууме.

Полученную смолу дигерируют по очереди простым эфиром, ацетонитрилом и ацетонитрилом -Н О 95:5, применяя каждый раз 25 мп. Получают 7 -1 0— 2-амина-2-(3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино3-3-метокси-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде светлобежевого порошка. После перекристаллизации из воды — изопропанола 1:2 моногидрат обладает следующими свойствами : (cC. = +143 1 С (с = 1, 0,1 н HC1), поглощение в ультрафиоxteTosoA o6eacTH н 0,1 H HC1 <><<=272HM (= 7300).

Il p и м е р 9. Смесь 10,12 r (14 мчаль) днфенилметилового: эфира

7 -f 0-2-трет, -бутилоксикарбониламино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетилами но) -3-меток си-3-цефем-4-карбоновой кислоты, 8,6 мл анизола и 145мл трифторуксусной кислоты перемешивают в течение 15 мин при О "С, затем прибавляют 400 мл преднарительно охлажденного толуала и выпаривают под уменьшенным давлением. Остаток нысуши847923

Формул а и з о бр ет ения

Составитель З.Латыпова

Редактор Е.Дорошенко Техред Н, Калушак )(< рр,к ()Iq (1. Бл ь

Подпи и и

Заказ 5549/89 Тираж 443

ВНИИПИ Государственного комитотп СССР по делам изобретений и открытий

1130 35, Москва, Ж- 35, Раушская наб. д, 4/ i

Филиал ППП "IIàòàíò", г, ужгород, ул. Проектлп», 4 вают в в,лсоком вакууме, дигернруют простым диэтиловым эфиром и от ильтровывают. Таким образом получают в порошкообразном виде трифторацетат

7P — (О-2-ами но-2- (3-метин сул ьфонил аминофенил ) -ацетиламино) — 3-метокси- 3-цефем-4-кар боновои кислоты, который 5 растворяют в 70 мл вода. Промывают три раза, применяя по 25 мл этилового эфира уксусной кислоты и доводят рН 20%-ным раствором триэтиламина в метаноле до 5,6, причем образуется после прибавления 160 мл изопропанола бесцветный осадок. Перемешивают

1 ч на ледяной бане. Бесцветный осадок отфильтровывают, промывают изопропанолом и простым диэтиловым зфи- 5 ром и высушивают под уменьшенным давлением. Так как кристиллизат содержит и после высушивания еще небольшое количество изопропанола или простого диэтилового эфира, его дигерируют еще 2р полчаса в 50%-ном водном растворе при

40ОС, охлаждают до О ОС, фильтруют и еще раз высушивают. Таким образом, получают в виде микрокристаллическогО порошка 7 -(О-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил)-ацетиламино) — 3-меток25 си-3-цефем-4-карбоновую кислоту в виде внутренней соли, моногидрата.

Т. пл. выше 175оС (с разложением) . ((С(= +1440C (c = 1,035 в 0,1 н.соляной кислоте) . Тонкослойная хромато- 3() грамма (силикагель; обработка нингидрином) к О, 19 (система, втор, - бутанол-уксусная кислота-вода 67: 10: 23) .

Спектр поглощения в ультрафиолетовой области (в 0,1 н, водной соляной кис- З5 лоте): 1м(, = 272 нм (Е = 7300) .

Спектр поглощения в инфракрасной области (в минеральном масле): 3500, 3180.

1760, 1692, 1608, 1150 и 978 см

Пример 10. Суспензию 4,75 г 4g

7 -t О" 2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацет илами н< -3-метокси- 3-цефем-4-карбоновой, кислоты в 50 мл воды и 2 мп спирта растворяют медленно при перемешиьании и контроле рн при величине рН ниже 7,6 в приблизительно 5 мл 2 н. раствора едкого на- ра всего. Раствор, освобожденный путем фильтрования от остатков, дает после ли офили з ации 4, 9 r натри евой соли

7 — (О-2-амино-2- (3-метилсульфониламинофенил ) -ацетилами Hoj -3-метокси- 3-цефем-4-карбоновой кислоты.

Способ получения 7 -(О-2-амино-2— (низший алкилсульфониламинофенил )— ацетил ами но) — 3-меток си- 3-цефем- 4- карбоновых кислот, где низший алкил содержит до 4 атомов углерода, или их солей,отличающийся тем, что соответствующую 7 -) D-2-амино-2— (низший алкилсульфониламинофенил)— ацетилами но) — 3- окси-3-цефем-4- карбоновую кислоту, где 2-аминогрулпа защищена, например, трет. -бутилоксикарбонилгруппой и 4-карбок сильная группа защищена эфирной группой, например, дифенилметиль ной, подвергают вз аимодействию с метилирующим средством, выбранным из группы, включающей диазометан, 1-метил-3-(4-метилфенил )-триазен, диметилсульфат, триметилоксонийт ет р афт ор борат, метил овый з фир трифторметансульфоновой кислоты и метиловый эфир фторсульфоновой кислоты, в избытке метилирующего средства и/ или в среде инертного растворителя и в полученном соединении удаляют защитные группы, например, путем оо" работки трифторуксусной или муравьиной кислотой, и выделяют целевой продукт в виде свободной кислоты или ее соли.

Источники информации, принятыв во внимание лри зкслерги" е

1. Выложенная з аявка ФРГ

9 2331133, кл. 12 р, 4/01, выкл. 197