Способ разделения алкалоидов дииндола

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕН ИЯ

Сна Советских

Соцмалнстн веский

Республик (и)912034

Q ПАТЕНТУ (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 27,1 0.76 (И) 2416206/28-13 (51) М. Кл.

А 61 К 35/78 (23) Приоритет - (32) 28. 10. 75 (31) Ю -581 (33) ВНР

° ° публиковано 070382. Бюллетень ЗЬ 9 Дата опубликования описания 070382

1 оуаоротоанв6 коинтет

CCCP ао донни нза6ретенн11 н открытой (53) УДК 615 45:

:615 7(088.8) Иностранцы

Карола Йованович, Кальман Сас, Чаба Лоринц, Ласло Херманн и Эстер Десери (ВНР) Иностранное предприятие

"Рихтер Гедеон Ведьесети Дьяр P "" () 4 ° Ф1 1 Ъ (72) Авторы . изобретения (71) Заявитель

Изобретение относится к химико-. фармацевтической промышленности и .ка- . сается получения лекарственных препаратов °

Известен способ разделения алкалоидов дииндола путем растворения смеси аддитивных солей кислот алкалоидов в органическом- растворителе и последующего выделения лейрозина и винбластина (.1). 10 Однако известный способ является трудоемким.

Цель изобретения - упрощение технологии производства.

Поставленная цель достигается :1а тем, что смесь аддитивных солей кис- лот алкалоидов растворяют в метаноле, полученный раствор смешивают с диэтиламином и для отделения лейрозина понижают температуру раствора, затем маточный раствор упаривают, остаток растворяют в бензоле и полученный раствор экстрагируют раствором фосфатного буфера при pk 3,7-4,3, 2 водную фазу подкисляют фосфорной кислотой до рН 3,9-4,1, далее повторно экстрагируют хлористым метиленом и упаривают экстракт для выделения винбластина.

Способ осуществляется следующим образом.

Смесь .аддитивных солей кислот алкалоидов дииндола растворяют в

3-10 кратных количествах, предпочтительно в 4-8 кратных количествах органического растворителя, например, ацетона или низшего алифатического спирта, например, метанола, этанола, изопропанола и н-пропанола при температуре от 0 до 50 С, лучше при . комнатной температуре и затем раствор смешивают с незначительным избытком (в расчете на смесь солей алкалоидов) органического основания, например, монометиламина, диэтиламина или пиридина. Из освобождающихся таким образом оснований алкалоидов дииндола выделяют основание лейрозина при г

912034,0-25 С, выделение лейрозина происходит наиболее полно при охлаждении раствора до 0 С,. Выделенный лейрозин отфильтровывают, промывают охлажденным растворителем, осушают и при же- S лании очищают одним из известных способов, например, перекристаллиза" цией.

Полученное основание лейрозина может быть при необходимости переведено в аддитивную соль кислоты, преимущественно сульфат. Для этого в спиртовой раствор основания добавляют раствор серной кислоты в абсолютном винном спирте до рН 4 °

Полученный после выделения лейрозина маточный раствор испаряется досуха при пониженном давлении.

Остаток от выпаривания растворяют в органическом растворителе, напри- 20 мер, толуоле, ксилоле или бензоле, при этом из раствора выделяют суль-. фат применяемого для освобождения . алкалоидов дииндола органического основания и его отфильтровывают.

Фильтрат экстрагируют повторно водным фосфатным буферным раствором с рН 3,7-4,3, предпочтительно 4,0-0,1, кислые водные экстракты объединяют и с помощью кислоты, например, фос- 30 форной устанавливают значение рН от 3,5 до 4,1 и полученный после этого кислый водный раствор повторно экстрагируют хлорированным углеводородом, предпочтительно дихлорме- у таном. Органические экстракты объединяют, осушают над безводным сульфатом натрия и выпаривают досуха при пониженном давлении. В качестве остатка от выпаривания получают 40 винбластин, который затем при необходимости переводят в аддитивную соль кислоты, предпочтительно сульфат.

Полученный при этом сульфат винблас,тина практически чистый и может

C)bITb без дополнительной очистки применен для получения винкристина.

Пример. 50 г неочищенной смеси алкалоидов сульфата дииндола растворяют в 300 мл метилового спирта, затем при помешивании добавляют

13 мл диэтиламина. Раствор выдерживают при 0 С в течение одного ч, в это время из раствора кристаллизуется неочищенное основание лейрозина. Выделившиеся кристаллы отфильт ровывают, промывают небольшими количествами метилового спирта и сушат в вакууме. Получают 6,4 г неочищенного основания лейрозина. Этот продукт составляет 90-954 всего содержания лейрозина в смеси алкалоидов сульфата дииндола, применявшейся в качестве исходного вещества.

Полученный неочищенный лейрозин в виде основания можно очистить перекристаллизацией и по желанию перевести в аддитивную сульфатную соль известным способом.

Полученный после фильтрации основания лейрозина фильтрат выпаривают досуха при пониженном давлении и остаток растворяют в 2500 мл дензола.

При этом выделяют диэтиламиносульфат в виде кристаллов. Кристаллы отфильтровывают, промывают в небольших количествах бензола и применяют для восстановления диэтиламина.

Бензольный фильтрат экстрагируют трижды 2500 мл водного раствора фосфатного буфера .с рН 4,0-0,1 (для приготовления фосфатного буферного раствора растворяют 10 вес. безводного кислого фосфорнокислого натрия в дистиллированной воде и устанавливают рН полученного раствора с помощью нормального раствора фосфорной кислоты до заданного значения). Отделен-ь ные водные фазы объединяют и нормальным раствором фосфорной кислоты сно/ ва регулируют рН на уровне 4,0, затем четыре раза экстрагируют 2500 мл дихлорметана. Отдельные фазы дихлорметана объединяют, осушают безводным сульфатом натрия и при пониженном давлении высушивают досуха. В остат-. ке получают 25 г винбластина. Этот продукт практически чистый и может применяться без дополнительной очистки в качестве исходного вещества для полусинтеза винкристина.

Для получения сульфатной соли полученное основание винбластина (25 г) растворяют в 80 мл метанола и рН раствора с помощью 0,34-го по объему раствора серной кислоты в этиловом спирте устанавливают на

5 и выдерживают, при этом выделяются кристаллы сульфата винбластина.

Предлагаемый способ позволяет упростить технологии производства.

Формула изобретения

Способ разделения алкалоидов дииндола путем растворения смеси адди34

Составитель С. Малютина

Техред: С.Мигунова Корректор О. Билак

Редактор Н. Воловик

Заказ 1155/52 Тираж 717 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж.-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная, 4

5 9120 тивных солей кислот алкалоидов в органическом растворителе с последующим выделением лейрозина и винбластина отличающийся тем, что, с целью упрощения технологии производ- 5 ства, смесь аддитивных солей кислот алкалоидов растворяют s метаноле, полученныи раствор смешивают с ди этиламином и для отделения лейрозина понижают температуру раствора, затем в маточный раствор упаривают, остаток растворяют в бензоле и,полученный

6 раствор экст ра гируют ра створом фосфатного буфера при рН 3, 7-4, 3, водную фазу лодкисляют фосфорной кислотой до рН 3,9-4,1, далее повторно экстрагируют хлористым метиленом и упаривают экстракт для выделения винбластина.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР. и 448649, кл. A 61 K 35/78, С 07 С 5/00, 1974.