Способ получения бициклических простагландинов или их солей
ОП ИСАНИЕ
ИЗОБРЕТЕН ИЯ
К ПАТИНТУ
Союз Советсиик
Сецнаэтистичесиик
Республик г >978725 (6l ) Дополнительный к патеиту(51) N. Кл.
С 07 С 177/00 (22) Заявлено 30 ° 12.77(2l) 2561052/23-04
14.03.77» (23) Приоритет - (32) 21,03 ° 77г
31 ° 03.77
Гесударстеенви1 кенитет
СССР (31) 21171; 21412; (33) Италия
21863
Опубликовано 30. 11.82.8иэллетеиь,1а 44
00 JIoJIail кэебретеннй и Открытий (53) УДК 547.514.
° 71 07(088.8) Лата онубликоваиия описания 30 . 1 1 .82
t+ | æ
Иностранцы 1
Кармело Гандольфи, Карло Пассаротти, Алессандро Андреони, Анджело Фумагалли, Франко Фаустини, Роберто Чесерани и Иария Иаддалена Усарди (Италия)
Иностранная фирма ("Карло Зрба С.A.A." (Италия) (72) Авторы изобретения (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ БИЦИКЛИЧЕСКИХ
ПРОСТАГЛАНДИНОВ ИЛИ ИХ СОЛЕ@
Н, СН-(бНг);К
О. д (иг)г е с
А 32 3
-У- С вЂ” (1Щ„- 3 — З -(Ег)„; Eg 5 с
З1 где R.Z р
Н Е (багге) Н вЂ” (Нг (Н2-)
Z у(транс) 1
Изобретение относится к способу получения бициклических просвободная или этерифицирован15 ная карбоксильная группа; водород или галоген;
0 или целое число .от 1 до 7;
1 или 2; стагландинов общей формульэ й1 — водород, окси-, С -С -алкокси-, ар-С -С6-алкокси"; ацилоксигруппа;
Y — радикал, выбираемый из следующей группы:
3 Э78725 4 где 2»1 - водород или галоид; одним или более заместителями, выодна из групп R и Rg- водород» бранными из группы, состоящей из
С1-С -алкил, С -С -алкенил, С -С »-ал- С -С6-алкила и С„-С6-алкоксигруппы кинил или арил, или другая - окси-. (d} арила, неэамещенного или замещенС„-С -алкокси-, ар-С -С -алкоксигруп- ного одним или более заместителями, па, или К2 и В вместе образуют оксо- выбранными из группы, состоящей из группу; . га о да, галоид-С1-С6-алкила С1-СЬ каждая иэ групп R и R оторые апкила или С -С6-алкоксигруппы, и являются одинаковыми или различными, (е) тетрагидрофурила, тетрагидроможет быть водородом, С -Се-àëêèëîì 1в пиранила, пирролила, пираэолила, ок.или фтором. саэопила, иэоксазолила, пиридила, каждое из n„ и и., которые одинако. пиразинила, пиридаэинила, пиримидивы или различнй, равно 0 или являет- нила незамещенных или замещенных одся целым числом от 1 до 6; ним или более заместителями, выбранХ - выбран из группы, состоящей из м ными из группы, состоящей иэ галоида, -0-, "S- и -(СН2)„,-, где m равно 0 галоиа -С -С -алкила, С -С -апкила и или С - С -алкоксигруппы, К - выбран иэ группы, состоящей или их солей, обладающих фармакологи э (а) водорода, (Ь) С:.,-С„-алкила, ческой активностью. (с) С -С -циклоалифатического ради-,.рв Известен способ получения аналога
Ъ 9 кала, незамещенного или замещенного по строению — соединения формулы,заключающийся в том, что ацетиленовый карбинол формулы бн .
СЦ (!Нб(! вв СН н
2i f бк-(бн»);
O., з,ФМ (11)
Ъ \ 1 бкО подвергают взаимодействию с 4-меток- И си 2-метилаллилхлоридом 8 присутствии этилмагнийбромида и хлорной меди (1 3.
Однако в литературе отсутствуют сведения о способе получения фармако-. логически активных бициклических про- о стагландинов общей формулы (!).
Цель изобретения - расширение ассортимента фармакологически активных простагландинов.
Поставленная цель достигается тем, 4$ что согласно способу получения бициклических простагландинов общей формулы (1) или их солей соединения общей формулы
1 где R,.ð, 2, q u R имеют указанные значения подвергают взаимодействию с соединением формулы г е- I."- 1 О-()„-б-х (бн»)„;a»
Зя где F группа (С Н ) Р >- или rpynпа (R@0) 02-.0, где каждый из 7Г;1одинаковый или различный, алкил ипи арил; 22 R> йi1, и„, и<, Х и R6 имеют указанные значения, йолученные соединения формулы (1), где R и Rg, взятые вместе, образуют оксогруппу;
У вЂ” -СН = CZ<, где Z> имеет укаэанные значения, подвергают восстановлению с получением соединения формулы (1), где одна из групп R и Rg является водородом, а другая является оксигруппой; т — -СН CZg-, где
22 имеет укаэанные значения, ипи при необходимости, восстанавливают соединение формулы ()), где и < и R, взятые вместе, образуют оксогруппу; У-СН = CZ, где 2 имеет укаэанные значения в соедийение формулы (1), Где Одна из rpynn R.2 и R g. Оксигруп пой, а другая С -С -алкил, С -СА-алкенил, С2-С1,-алкинил или арил, или при необходимости зтерифицируют сое
S динение формулы (1), где одна из
rÐó Rg и Р -.оксигруппа, а другая - водород, С -С -алкил, С„-С -а кенил, С -Сь-алкинил или арил;
У - -СН = С1 -, где 1 имеет указан ные значения; с получением соединений формулы (!), где одна из групп
Rg u R g - С -С -алкокси- или ар-С С - алкоксигруппа, а другая - водо:род, С -С в-алкил, С -С,-алкенил, С
С<-алкинил или арил; Y - -СН = CZ>где Z имеет указанные значения, й. нли при необходимости гидрируют сое динение формулы (1), где Y - -СН =
CZ>-, где Z - водород, в соединени
Формулы (1),.где Y - -СН СН -, или при желании дегидрогалоидируют соед нение формулы (l),.где 1 - водород
Y †. СН = CZ -, где Z > - галоид, до получения соединения формулы (}), где Y - C == С-; Z водород или при необходимости гидрируют соединение формулы (I) и выделяют целевые продукты в свободном виде или в виде соли.
Реакцию между альдегидом формулы (II) и соединением формулы (Itl) проводят с избытком соединения форм лы (tll), используют по крайней ме
1,0 1-молярный эквивалент соединения формулы (lit) на каждый молярный эквивалент соединения формулы (II)
Процесс осуществляют в инертном растворителе, таком как линейные и циклические эфиры, например этиловы эфир, тетрагидрофуран, диоксан, ди метоксиэтан, алифатические или аро матические углеводороды, например н-гептан, н -гексан, бензол, толуол или галоидированные углеводороды, н пример метиленхлорид, тетрахлорэтан а также смеси этих растворителей. Т пература реакции изменяется между температурой замерзания и кипения растворителей.
Когда реакцию проводят с соедине нием формулы (ltl), где Е представляет собой (R O)
Продукт реакции между соединение формулы (II) и соединением формулы
gIt1) представляет собой смесь саед нения формулы t ),,где Y - транс-CH
CZg-, где 1 имеет указанные значе
978725 4 ния, и соединения формулы (I), где
Y - Чис-СН = С2 -, где 1> имеет ука л- занные значения, в соотношениях, меняющихся между примерно 90:10 и
95:5.
Восстановительное дегалоидирование соединения формулы (1), у которого 1 - галоид, приводящее к соединению формулы (I), в которой Z
- 1а водород, осуществляют путем обработки например, ацетатом двухвалентного хрома или гидридом, таким как, три-, -(н-бутил)-оловогидрид, или, каталитическим гидрированием. е 1$ Когда восстановительное дегалоидирование проводят ацетатом хрома, этот и- реагент прибавляют при перемешивании к охлажденному раствору соединения формулы (1), в которой Z - галоид, рр в смеси этанола и водного раствора гидроокиси натрия или калия в атмосфере азота.
Когда дегалоидирование проводят с три-(Н=бутил)-оловогидридом, исполь3s зуют примерно 1,2 эквивалента восста новителя на каждый эквивалент соединения формулы (I), в которой Zqy.- галоид. Подходящйми растворителями ре для этой реакции являются ароматичесзв кие углеводороды, такие как бензол или толуол, а температура предпочтительно находится между комнатной и примерно 70 С.
Каталитическое гидрирование соедий нения формулы (I), в которой Z, галоид, .для получения соединения формулы (I), в которой Z — водород и
Y — -СН CH -, может быть проведено или при комнатной, температуре, или а- >, при нагревании этого соединения, на о пример, при 30-бО С, или при атмосем- ферном давлении, или при давлении, например, 1;1-2 атм, в растворителе., таком как, например, низший алифатический спирт, тетрагидрофуран, диоксан, бензол, толуол, в присутствии катализатора, такого как палладий или платина на угле или на СаСО9, а в некоторых случаях в присутствии аммонийной соли, а именно ацетата аммония или пропионата аммония.
Дегидрогалоидирование соединения формулы ()), где 1„ - водород; Y-СН С1 -, где Z <- галоид, для получения соединения формулы (I), в которой Z„ - водород; Y - -С Е С-, проводят с использованием дегидрогалоидирующих агентов, предпочтительно вы" бранных из группы, состоящей из ди7 97872 метилсульфинилкарбаниона диазобициклоундецена, диазобициклононена, амида или алкоголята щелочного металла.
Можно применять от 1 до 5, а предпочтительно от l,g до 1,8-малярного эквивалента основного дегидрогалоидирующего агента на каждый моль соединения формулы (I).
Процесс дегидрогалоидирования предпочтительно проводят в отсутствии 1О атмосферного кислорода, в инертном растворителе, таком как диметилсульфоксид, диметилформамид, гексаметилфосфоротриамид, линейном или циклическом простом эфире, таком как диметок- 1$ сиэтан, тетрагидрофуран, диоксан, ароматическом углеводороде, например бензоле, толуоле, или жидком аммиаке, или в смеси этих растворителей.
Температура реакции изменяется от щ о температуры жидкого аммиака до 100 С, но предпочтительна комнатная.
Гидрирование соединения формулы
r (1), в которой У - -СН = CZ2-, где
Z< — водород, для получения соедине- 2s ния формулы (1), в которой Y—
-CH2-СН2-, проводят, например, предпочтительно в спиртовом растворителе в присутствии платины или.палладия на угле в качестве катализатора при Зв температуре примерно от -40ОС до-20 С.
Восстановление соединения формулы (I), где R< и R, взятые вместеоксогруппа; У вЂ” -СН = С22, где Z2 имеет указанные значения, для получения соединения формулы (1), где
Y — "СН = CZ2-, где Z2 имеет указанные значения; один из R и R — водород, а другой - гидроксил, превращение соединения формулы (1), где
R< и Ry, взятые вместе, - оксогруппа
Y — -CH = CZ -, где Z2 имеет указанные значения, в соедийение формулы (1), где Y — -СН = CZ2-, где Zg weет указанные значения один из В2И КЗ гидроксил, а другой - C>-С6-алкил, С1 -С,-алкенил; С2-С -алкинил или арил, заключается в 1,2-молярном присоединении к карбонильной,группе.
56
Восстановление полученного соединения формулы (1}, где R> и,R>, взятые вместе - оксогруппа; Y — -CH
CZ2, где 22 имеет указанные значения для получения соединения формулы (1), где Y — -CH = CZ<-, где Z2 имеет укаИ занные значения, для получения соединения формулы (1), в которой У вЂ” -СН
= CZ2-, где Z2 имеет указанные значе5 8 ния; один из R< и R — водород, а другой - гидроксил, предпочтительно проводят с помощью боргидрида щелочно.
ro или щелочноземельного металла, предпочтительно натрий-, калий-, литий-, кальций-., магний- или цинкборгидрида, используя 0,5-6 моль восстанавливающего агента на каждый 1 моль соединения формулы (I). Восстановление можно осуществлять как в водном, так и в безводном инертном растворителе, таком как линейные или циклические простые эфиры, например этиловый эфир, тетрагидрофуран, диметокси" этан, диоксан, алифатические или ароматические углеводороды, такие как
Н-гептан или бензол, или галоидированные углеводороды, например хлористый метилен, или гидроксилсодержащие растворители, например метанол, этанол или изопропанол, или смеси этих раст-ворителей.
Температура реакции может меняться от -40 С до точки кипения использовано ного растворителя, но предпочтительно температура находится в интервале от
-20 до +2 ©С.
Это восстановление приводит к смеси ..0H ОН двух эпимеров 5(-С вЂ” ) и р(г )
".H спиртов, из которой могут быть выделе-ны отдельные эпимеры, если это желательно, путем Фракционной кристаллизации, например, из диэтилового эфира, Н-гексана, Н -гептана, циклогексана, но предпочтительно с помощью хроматографии или на силикагеле, или на силикате магния, хроматографии на колонке или препаративной тонкослойной. хроматографии, элюируют,. например, хлористым метиленом, .этиловым эфиром, изопролиловым эфиром, этилацетатом, метилацетатом, бензолом, циклогексаном или их смесями или же разделение про-. водят с помощью высокоскоростной жидкостной хроматографии.
Превращение соединения формулы (1), в которой R2 и R, взятые вместе, - оксогруппа; Y — -CH CZ2-, где 22 имеет указанные выше значения в соединении формулы I, в которой один из К и Rg — С1-С -алкил, С2-С алкенил, Cg-С -алкинил или арил, проводят путем обработки реактивом Гриньяра формулы R NgHaf, где Наб— галоид; предпочтительно бром или йод, R — С 1-С -алкил, С -С -алкинил, 9 97872
С2-С6-алкенили или арил, предпочтительно метил, винил, этинил, фенил.
Реакцию Гриньяра проводят с 1,052 моль магниевого производного на каждый моль кетона, в безводном раст- 5 ворителе, который может быть линейным или циклическим простым эфиром, например этиловым эфиром, тетрагидрофураном, диоксаном, диметоксиэтаном, или алифатическим или ароматическим углеводородом, например н-гептаном, н-гексаном, бензолом, толуолом, при
-70 С до температуры кипения использованного растворителя. Предпочтительно температура реакции находится в интервале от -60 до +10ОС.
Получение простого эфира соединения формулы (1), где У вЂ” СН = CZ, где Z> имеет указанные значения; один из и и Rg — гидроксил, а другой - водород, С„-С6-алкил, С>-С алкенил, С -СЬ-алкинил или арил, чтобы получить соединение формулы (1), в- которой Y — СН = CZ, где Zg имеет . указанные значения, один из К и Й -.25 алкокси- или аралкокси, другойводород, Ci-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С -С -алкинил или арил, может быть осуществлено, например, при взаимодей ствии соответствующего диазоалкана в присутствии катализатора, такого как фторборная кислота или трехфтористый бор, в среде органического растворителя, такого как хлористый метилен, или путем взаимодействия гидроксиль- 3$ ной группы в свободном виде или в виде соли, с алкил- или аралкилгалоидом в присутствии основания, такого как окись серебра в среде такого растворителя, как диметилсульфоксид или 40 диметилформамид.
Соединения формулы (1) обладают гипотензивной активностью на млекопитающих и отличаются более высокой химической стабильностью. 45
Из-за гипотензивного и сосудорасс ширяющего действия соединения формулы (I) являются полезными для лечения гангрены нижних конечностей, при нарушениях периферических заболеваний 5в сосудов, при профилактике и лечении таких болезней, как флебиты, гепаторенальный синдром, артериальная проходимость, непрепятствующая брыжеечная ишемия, артриты и ишемические изъявления ног.
Среди соединений общей формулы (I), 6 р Н-производные обладают высокой противоагрегирующей способностью, и по5 10 этому являются особенно полезными средствами для ингибирования скопле-. ний тромбоцитов, для профилактики и лечения тромбозных образований и для уменьшения слипаемости тромбоцитов, для .лечения и профилактики тромбозов и инфарктов миокарда, при лечении атеросклероза, а также при всех синдромах,.этиологически основанных или ассоциированных с нарушением баланса липидов или гиперлипедемией, а также для лечения герпартритов, для профилактики мозговых ишемических эпизодов и для долгосрочного лечения после инфаркта миокарда.
Соединения общей формулы (I) являются также полезными для стимуляции родов, для изгнания мертвого зародыша у беременной самки (как для людей, так и в ветеринарии), не обладают такими нежелательными побочными действиями природных простагландинов как понос и рвота.
Эти соединения расширяют шейку матки, облегчая терапевтический аборт.
Соединения общей формулы (1), в особенности соединение dl-б /Ü Í-6,9aL-окись-16-м-хлорфенокси-ы -тетранор, обгадгют также способностью влиять на образование желтого тела и, следовательно, являются полезными для контроля оплодотворения.
Цитопроектированная способность является общей отличительной чертой для всех соединений формулы (I).
Соединения общей формулы (I) являются полезными также для лечения обструктивных болезней дыхательных органов, таких как бронхиальная астма, так как они обладают значительной бронхорасширяющей активностью.
Пример 1. К раствору 1,0 г
d1-5 р -гидроксиметил-2 oL,4 о -дигидроксициклопентан- 1о -уксусная кислота-у-лактон-4-й-фенилбензоата в 8 мл бензол-ДАССО (75/25) добавляют при перемешивании 0,89 г дициклогексилкарбодиимида. При комнатной температуре добавляют 1,42 мл раствора трифторацетата пиридиния, полученного из
1 мл трифторуксусной кислоты и 2 мл пиридина, доведенного до объема 25 мл с помощью смеси бензолдиметилсульфоксид(ДИСО) в соотношении 75/25. Через
3 ч добавляют 19 мл бензола и смесь по каплям обрабатывают раствором
0,3 r дигидрада оксалиновой кислоты в 3,8 мл воды. Приблизительно через
15 мин перемешивания смесь отфильтро11 97872 вывают и органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции, концентрируют до объема 2 мл и затеи разбавляют 5 мл изопропилового эфира.
Продукт выделяют фильтрацией и пере5 кристаллизовывают из изопропилового эфира с получением 0,8 . б1-5 р -формил"2о,4 о -дигидроксициклопентан-lot
-уксусная кислота-улактон-4-и-фенилбензоата, т. пл. 129-131 С. Раствор Ig
800 мг этого соединения в 2,8 мл безводного метанола обрабатывают 0,62 мл метилортоформиата и !8 мг моногидрата и-толуолсульфокислоты. Через 1 ч добавляют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. Остаток растворяют в этилацетате; промывают 1,0 н.раствором йаОН и затем насыщенным раствором МаС1 до нейтральной "реакции. Растворитель отгоняют при пониженном давлении и остаток перекристаллизовывают из метанола с получением 800 мг
dl 5 р -диметоксиметил-2о1.,4с1 дигидроксициклопентан-1Ы-уксусная кислота- "лактон-4-п-фенилбензоата, т.пл. 108- 2>
1 IOO C.
60 мг К СО добавляют к раствору этого вещества s 5,6 мл безводного метанола. Через 4 ч перемешивания при комнатной температуре раствор отфильтровывают, затем .его упаривают до малого объема и подкисляют насыщенным раствором йаН РО4. Иетанол отгоняют и остаток переносят в этилацетат. Его пРомывают насыщенным ра- 35 створом МаС1 до нейтральной реакции, сушат над безводным Ма 30+, фильтруют и выпаривают при пойиженном давлении с образованием 480 мг dl-5ð-диме токсиметил-20,4d-дигидроксициклопентан-1о -уксусная кислота- лактона.
Раствор этого вещества в 4 мл
СН С обрабатывают 0,32 мл 2,3-дигидропирана и 4,8 мл и -толуилсульфокислоты. Через 4 ч пребывания при. комнатной температуре добавляют пиридин и раствор выпаривают при пони" женном давлении. Сырой продукт реакции отфильтровывают на 5 г силикагеля с помощью смеси циклогексан/этиловый эфир (50/50) в- качестве элюента с образованием 380 мл dl-5p-диметоксиметил-2о,4оЬ-дигидроксициклопентан-1о("уксусная кислота-у-лактон-4-тетрагидропиранилового эфира. Используя в качестве исходного вещества 4-эфир
5р-диметоксиметил-2<4dдигидроксициклопентан-ld-уксусная кислота-
-лактона, например 4-п-фенилбензоат, 5 12 т. пл. 128-130оС, о Зр 85о или эфир Ы-гидроксиметил-2,4р-дигидроксициклопентан-1о(;уксусная кислота
- лактона, например 4-в -фенилбензоат, т. пл. 127-129 С,foL3 > +84.5
По аналогичной методике получают следующие вещества: 5р-диметоксиметил-2Ы.,4с дигидроксициклопентан-laL-уксусная кислота-улактон-4-тетрагидропираниловый эфир и 5cL-диметоксиметил-2,4 -дигидроксициклопентан-laL-уксусная кислота- лактон-4-тетрагидропираниловый эфир. Если вместо
2,3-дигидропирана используют 1,4-диокс-2-ен, получают соответствующие производные 4-диоксанилового эфира.
Пример 2. Раствор 216 мг
5 -диметоксиметил-2с „4сЬдигидроксициклопентан-lot-уксусная кислота-у-лактона, (eL 3р = -16o, о(био=
= -48 (С = 1,0 СНС1 g), а 1,6 мл диметилформамида обрабатывают 0,3 мл триэтиламина и затем 291 мг диметил
-трет-бутилхлорсилана. Через 1 ч смесь разбавляют 8,3 мл воды и экстрагируют гексаном. Органическую фазу промывают водой и сушат над йа SO с образованием 310 мл 5р-диметоксиметил-20,4с дигидроксициклопентан-.lcL
-уксусная кислота-э-лактон-4-диметил-трет-бутилсилилового эфира. п р и м е р 3. -К раствору dl 5я»
-гидроксиметил-2Ы, 4d-ди гидроксициклопентан-ld-npona osas кислота-У-лактон
-4-и-фенилбензоата. (1 г) в Ц мл смеси бензол:ДМСО (75:25) добавляют.
0,86 г дициклогексилкарбодиимида и. затем 1,37 мл свежеприготовленного трифторацетата пиридиния (см. пример 1). Через 3 ч добавляют 18 мл бензола, затем по каплям раствор 0,29 г дигидрата оксалиновой кислоты в 3,7 мл воды.
Через 15 мин перемешивания дициклогексилмочевину удаляют фильтрацией и органическую фазу промывают водой до нейтральной реакции. Затеи эту фазу концентрируют до объема приблизительно 2 мл и добавляют изопропиловый эфир. Получают 0,.793 r dl-5р-формил-2,4d."дигидроксициклопентан-lot-.пропионовая кислота-g-passos-4-п-фенилбензоата.
Раствор 780 мг этого вещества в
2,7 мл безводного метанола обрабатывают 0,59 мл метилортоформиата и
17,3 мг и "толуолсульфокислоты. Приблизительно через 1 ч добавляют
0,01 мл пиридина и раствор выпаривают
13 978 досуха. Остаток переносят в этилацетат; органическую фазу промывают
1 н.раствором NaOH и затем насыщен ным раствором NaC1 до нейтральной реакции. Выпаривание досуха дает
769 мг dl-5 Ь-димeтокcиметил-2о,Ы-дигидроксициклопентан-loL-пропионовая кислота- -лактон-4-п-фенилбензоата.
Это вещество растворяют в 5,4 мл безродного метанола и добавляют 75 мг
К СО>. После 4 ч перемешивания при комнатной температуре и фильтрации раствор упаривают до небольшого объема и подкисляют насыщенным раствором NaH Ф насыщенным раствором NaC1 до нейтральной реакции, сушат Ма ЬО и выпаривают в вакууме с образованием dl 5 -диметоксиметил-2oL,4о6-дигидроксициклопентан-loL-лропановая кислота - -лактона. Раствор этого вещества в 4 мл CH О2 обрабатывают 0,3 мл 2,3-дигидропирана и 4,5 мг и -толуилсульфокислоты. Через 4 ч при комнатной температуре добавляют 0,01 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. Продукт реакции очищают на силикагеле, используя в качестве элюента смесь циклогексана с этиловым эфиром (50:50) с образованием 480 мг d l-5р-диметоксиметил-2oL,4oL дигидроксициклопентан-1о!.-пpопaновaя кислота- лактон-тетрагидропиранилового. эфира. безводного метанола обрабатывают 1,74 мл метилортоформиата и 52 мг и-толуилсульфокислоты. Приблизительно через 1 ч добавляют 0,04 мл пиридина и раствор выпаривают досуха. Остаток переносят в этилацетат и промывают 1 н.раствором МаОН и затем насыщенным раствором NaC1 до нейтралы. ной реакции. Выпариванием в вакууме о получают 1 г 5р-диметоксиметил-2о(; -гидроксициклопентан-1с1гуксусная кислота- лактон, (о 3 = -16 По аналогичной методике из 5р-фоомип-2с гидроксициклопентан-loL )s -пропионовая кислота-о- лактона получают 5р-формилдиметоксиметил-2oL-гиддроксициклопентан-loL-пропионовая кислота-у-лактон. п р и м е р 5. К раствору 960 мг d,l-5!о-диметоксиметил-2oL,4о -дигидроксипентан-loL-уксусная кислота-Iiлактон-4-тетрагидропиранилового эфира в 16 мл толуола, охлажденному до -70 С, добавляют 8,5 мл 0,5 н.раствора диизобутилалюминийгидрида в толуоле, в течение 30 мин. В течение последующих 30 мин при перемешивании при -70 по каплям добавляют 10 мл 2 М толуольного раствора изопропанола. Раствор нагревают до 0 С и обрабатывают 3 мл 30%-ного раствора йаН РО . Через l ч перемешивания добавляют 12 г безводного Na S04. Фильтрацией и выпариванием растворителя Зэ получают 900 мг 41-5р-диметоксиметил-2oL,4oL-дигидроциклопентан-1oL-этаналь- -лактол-4-тетрагидропиранилового эфира. Пример 6. Следуя методике примера 5, раствор 400 мг 5р-диметоксиметил-2oL,4 -дигидроксициклопентан-loL-уксусная кислота-у-лактон-4-диметил-трет-бутилсилилового эфира в 11 мл толуола, охлажденный до -70 С, 45 обрабатывают. добавлением по каплям. 5,9 мл 0,5 М толуольного раствора диизобутилалюминийгидрида с образованием 0,43 г 5р-диметоксиметил-2oL, 4о!-дигидроксициклопентан-1Ы-этаналь-paaктол-4-диметил-трет-бутилсилилоу о вого эфира. Пример 7. В атмосфере азота раствор 629 мг 5рдиметоксиметил-2oL, 4о1;дигидроксициклопентан-1о1-пропановая кислота-сг-лактон-4-тетрагидропиранилового эфира в 11 мл толуола, охлажденный до -70 С, обрабатывают, добавляя по каплям 5,9 мл 0,5 М толуольного раствора диизобутилалюмиИспользуя в качестве исходных веществ 4-эфир 5 -гидрокси-метил-2oL, 4о -дигидроксициклопентан-1о -пропановая кислота-злактона N 4-эфир 5Ы-гидроксиметил-2,4 дигидроксициклопентан-1oL-пропановая кислота-у-лактона (например, 4-т1-фенилбензоат), по аналогичной методике получают следующие вещества: 5р-диметоксиметил-2oL, 4о(;дигидроксициклопентан-IoL-пропановая кислота-д лактон-4-тетрагидропи-. раниловый эфир; 5oL-диметоксиметил-2, 4 -дигидроксициклопентан-1 -пропановая кислота-д -лактон"4-тетрагидропираниловый эфир. Если вместо 2,3-дигидропирана используют 1,4-диокси-2-ен, то получают соответствующие производные 4-диоксанилового эфира. Пример 4. Раствор 1 r 5Pr -формил-2о -гидроксициклопентан-IoL-уксусная кислота-1лактона в 6,5 мл 72 14 1 5 97872 нийгидрида. Через 30 мин при -70С С по каплям добавляют 10 9 мл 2 М толуольного раствора изопропанола. Температуру повышают до О С и добавляют 2 мл 303-ного МаН РО . ЧеРез 1 ч перемешивания добавляют 3,3 г безводного Иа SQ и:смесь фильтруют. Выпаривание органической фазы в вакууме дает 620 мг 5Р- диметоксиметил-2о(,. 40(;диrидроксициклопeнтан-lob-пропаналь|0 -+nanon-4-тетрагидропиранилового эфира. Пример 8. Используя, одну из методик, описанных в примерах 5-7, получают 4-ацеталь(4-тетрагидропира- 1S ниловый эфир; 4-диоксаниловый эфир) и 4-диметилбутилсилиловый эфир следующих соединений: 5р-диметоксиметил-20L,4ñL-äèãèäðoKñèöèêëonåíTàí"101-этаналь-у-лактол, а также его оптически 20 активную форму (или nat-форму); 5о(»диметоксиметил-26,4р-дигидроксициклопентан-1р-этаналь-j -лактол (или ent-форму); 5р-диметоксиметил-2, 40L-дигидроксициклопентан-1о -пропаналь-25 -сг-лактол в eco dl оптически активной форме (или nat); 5Ы-диметоксиметил"2),4р-дигидроксициклопентан-ip-пропаналь"сг-лактол (или ent-форму). il р и м е р 9. 0,29 мл абсолют- з0 ного этанола в 3,5 мл толуола по каплям добавляют к раствору 5 х 10 моль натрий (2-метоксиэтокси)-алюминий гидрида, 1,4 мл 704-ного бензольного раствора, разбавленного 5 мл толуола и охлажденного до О С. 8,2 мл полученного таким образом раствора. добавляют.при -30 С к 0,98 г dl-5р-бензилоксиметил-2 -гидроксициклопентан-ld -пропионовая кислота-о=лактона в 22 мп 40 . толуола. Через 45 мин избыток реагента охлаждают б мл 0,5 М толуольного раствора изопропанола. Смесь нагревают до 0 С, добавляют 4 мл 30 -ного NaH2P0 и полученную смесь перемешивают в течение 2 ч. Неорганические соли удаляют фильтрацией и раствор выпаривают досуха с образованием 0,94 r d 0-5 -бензилоксиметил-20L-гидроксициклопентан-loL-пропанол-d-лактола. Используя описанную выше методику или одну из методик примеров 4-7,из соответствующих j-лактонов получают следующие соединения: 5 -бензилоксиSS метил-2 -гидроксициклопентан- 10(;-этаналь-у-лактол; 5 -бензилоксиметил-2с -гидроксициклопентан-loL-npona5 16 наль-у-лактол; 5р-диметоксиметил-2d-гидроксициклопентан-1Ы"этаналь-у -лактол; 5р-диметоксиметил-2Ы-гидроксициклопентàí-lcL-пропаналь-р-лактол. Пример 10. При перемешиваниь, и внешнем охлаждении для поддержания температуры реакции 20-22 С раствор 1 05 r трет-бутилата калия в 10 мл ДМСО по каплям добавляют к раствору 1,8 r 4-карбоксибутил-трифенилфосфонийбромида и 0,38 r 5p-диметоксиметил-2ot,40 -диrидроксициклопeнтaн-laL-этаналь-$ -лактол-4-тетрагидропиранилового эфира. После добавления смесь выдерживают при комнатной температуре в течение l ч и затем разбавляют 1 6 мл смеси лед — вода. Водную фазу экстрагируют эфиром (5 х 8 мл) и смесьа эфира с бензолом (70:30, 5 х 6 мл); неорганические слои после экстракции 0,5 М раствором йаОН (2 х х .10 мл) отбрасывают. Объединенную щелочную водную фазу подкисляют до рН 4,8 30 -ным NaH PO и затем экстрагируют смесью этиловый эфир: пентан (1:1; 5 х 15 мл); из объединенных органических фаз после сушки йаф0,1 и удаления растворителя получают 0,45 г 5-. цис-7-(2 cL,4 0L-дигидрокси-5р-диметоксиметилциклопентан-.l о -ил)гепт-5-еновая кислота-4-тетрагидропиранилового эфира. Его в свою очередь превращают в соответствующий метиловый эфир обработкой раствором диазометана в эфире. Аналитический образец готовят адсорбцией 100 мг сырого продукта ха 1 r. силикагеля и элюированием смесью бензол:этиловый эфир (85: 15). ЯМР: С= С 5,4Ь м.д (мультиН H плет). Пример 11. В безводной атмосфере азота суспензию О, 39 г 753ной масляной дисперсии NaH в ДМСО (13,5 мл) нагревают до 60-65 С в течение 3 - - ч. После охлаждения до комнатной температуры и при поддержании температуры реакционной смеси 2022 С в указанном порядке добавляют следующие растворы: 2,66 г 3-карбоксипропилтрифенилфосфонийбромида в 6 мл ДМСО и О,б г 5Р-диметоксиметил-2cL,4ñ äèãèäðîêcèöèêëonåHòàH-lcL-пропаналь-с/-лактол-4-тетрагидропиранилового эфира в 3 мл ДМСО. Смесь перемешивают в течение 3 ч и затем разбавляют 35 мл воды. Водную фазу экстра17 978725 18 иром (5 х 12 мл) пент-1 oL-ил)-гепт-5-еновая кислота эфир:бензол (70:30, -4 -тетрагидропиранилового эфира в ненный органический 5 мл метанола добавляют к 0,84 г ацеторной экстракции тата ртути в метаноле. Через 30 мин ОН (2 х 15 мл) от- s при комнатной температуре, при переенный щелочной вод- мешивании и внешнем нагревании добавсляют до рН 4,3 ляют раствор 250 мг боргидрида натрия твором NaH>PO+ и в 2 мл воды. Через 20 мин перемешию этиловый эфйр: вания смесь подкисляют до рН 6,5 водазованием, после 4 ным раствором мононатрийфосфата, .мельной реакции, су- танол отгоняют в. вакууме, и остаток ния растворителя,. переносят в смесь вода/этиловый эфир. oL,4 с(-дигидрокси- Из органической Фазы после удаления л -циклопент-1 oL- растворителя получают 1,02 г 5-(6кислоты. После -экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидроксианом получают соот- -2-окса-бицикло (3,3.0 )октан-3-ил)вый эфир. -пентановой кислоты . метиловый эфир12. Иетиловый эфир -7-тетрагидропиранилового эфира. гируют этиловым эф и смесью этиловый 7 х 12 мл). Объеди экстракт после пов 0,5 н.раствором йа брасывают, обьедин ный экстракт подки 303-ным водным рас экстрагируют смесь пентан (1:1) с обр промывки до нейтра шки Na 0,71 г 4-бис-7-(2 -5 ф-диметоксимети (-ил)-гепт-4-еновои обработки диазомет ветствующий метило Пример следующих кислот получают из лактолов, следуя методикам примеров 4-8, 24 в результате обработки реагентом Виттига (получен из 4-(карбоксибутил .трифенилфосфонийбромида или 3-карбоксипропилтрифенилфосфоний бромида) и последующей этерификации диазометаном, в виде оптически активных форм: 4-бис-.7-(2 о(.-гидрокси-5 /3-бензилоксиметилциклопент-1 cL-ил}-гепт-4(-еновую; 4-цис-7-(2(oL-гидрокси-5 р -димеI токсиметилциклопент-1 oL-ил) -гепт-4-еновую; 5-бис-7-(2 oL-гидрокси-5 р -диметоксиметилциклопент-1(((.-ил)-пент-5-ено( вую; Зэ 5-бис-7- (2 с(-гидрокси-5 р -бензилок/ симетилциклопент-1 с(.-ил)-renT 5-еновую; 5-бис-7-(2 о(.,4 с1-дигидрокси-5 р-диметоксиметилциклопент-1 с -ил)-гептил -5-еновую и их 4-диоксаниловые, тетрагидропираниловые и диметил-трет-бутил- силиловые эфиры; 4-цис-7-(2 4,4 oL-дигидрокси-5 р-диметоксиметилциклопент-1 aL-ил)-renT-4- g -еновая и ее 4-(диоксаниловый, тетрагидропираниловый и диметил-трет-бутилсилиловый эфир; 4-цис". 6-(2 oL,4 с(-дигидрокси-5 р-диметоксиметилциклопент-1 oL-ил)-гекс-4-еновая и ее 4-тетрагидропираниловый эфир. 5-бис-8-(2 aL,4 oL-дигидрокси-5 -диметоксиметилциклопент-1 о(.-ил)-октl. -5-еновая и ее 4-тетрагидропираниловый эфир. Пример 13. Раствор 1,06 г метилового эфира 5-цис-7-(2 с,4((L.-дигидрокси-5 (Ь-диметоксиметилциклоI Пример 14. Раствор 1 59 г 4-цис-7-(2 с(.,4(-дигидрокси-5 ) -ди-. метоксиметилциклопент-1 с -ил)-гепт-4I -еновая кислота, метиловый эфир-4 -тетрагидропиранилового.эфира в 6 мл тетрагидрофурана добавляют к раствору 1,26 г ацетата ртути .в 4 мл воды, разбавленной 4 мл ТГФ. Смесь переме1 шивают в течение 1 — ч до прекращения 2 выпадения осадка. Затем добавляют 180 мг боргидрида натрия (в 2,5 мл воды) и полученную смесь перемешивают в течение 30. мин. Раствор отделяют от осадка, который затеи промывают ТГФ. Водно-органический раствор концентрируют при пониженном давлении и остаток экстрагируют этилацетатом. Объединенный органическии экстракт после .промывания водой до нейтральной реакции и после отгонки растворителя дает 0,98 г 4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0 )нонан-3 f -ил)бутановой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранилового эфира. Пример . 15. Используя в качестве исходных веществ эфиры, полученные согласно описанному в примерах 9, 11, по реакции с солью ртути и последующим восстановительным димеркурированием, согласно методике, описанной в примерах 13 и 14, получают следующие бициклические производные; 5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3)октан-31 -èë)-пентановой, кислоты метиловый эфир; 5-(6- экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло (3,3,0)-октан-3)-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир; 19 97872 4-(7-экзо-бцнзилоксиметил)-2-окса-бицикло(3,4,0)нонан-3 f -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир; 4-(7-экзо-диметоксиметил-2-окса-бининло(3,4,0)нанон-31-ио)бутановой кислоты метиловйй эфир, эфир 7-ацет аля (тетрагидропираниловый эфир, диоксаииловый эфир) и 7-ди- метил-трет-бутилсилиловый эфир .5-(6= -экзодиметоксиметил-7.-эндо-гидрокси- 1в -окса-бицикло(3,3,0)-октан-3ф-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир; эфир 8-ацеталя(тетрагидропираниловый эфир, диоксаниловый эфир) и 8-диметил-трет-бутилсилиловый эфир 4- д -(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гид.рокси-2-окса-бицикло(3,4,0 )-нонан. -3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир; 4-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо- в гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 )-октан-3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропираниловый эфир) 5-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0 )нонан- 2s -3f-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропираниловый эфир. Все эти соединения получают в dl, nat- u ent-Формах. П р и и е р 16. Раствор 0,48 r зв брома в 5 мл,хлористого.метилена по каплям добавляют при перемешивании . к раствору 0,27 г пиридина и 1,2 г 5-бис-7-(2d.,4о дигидрокси-5р-диметок. симетилциклопент- 1еЬил)-гепт-5-ено35 вой кислоты метиловый эфир-4-тетра- гидропиранилового эфира в 6 мл хлористого метилена, охлажденного до О С. Перемешивание продолжают в течение 10 мин,после добавления. Органическую фазу промывают 5 мл буферного раствора с рН 7, представляющего собой 103-ный раствор тиосульфата натрия, а затем водой до нейтральной реакции. После сушки Иа 50, удаления растворителя, получают 1,38 r 5-бром-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо"гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3 f-ил)-пентановой кислоты метиловый эФир-7-тетрагидропиранилового эфира. Пример 17. 1,24 г Н-иодосук- цинимида добавляют к раствору 2 r 5-цис-7-(2aL,М-дигидрокси-5р-диметоксиметилциклопент-let,.-ил)-гепт-5"еноеой кислоты метиловый эфир-4-тетрагидропиранилового эфира в 15 мл четыреххлористого углерода. Смесь перемешивают в течение 3 ч и добавляют 30 мл этилового эфира. Органическую Фазу 5 20 промывают 1 н.растворрм Ма 5 О и затем водой до нейтральной реакции. В результате удаления растворителя поаучают 2,48 r 5-нодо-5-(6-экзо.-диметокси метил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3.3.0)октан-3 -.ил)-пентановой кислоты метиловыи эфир-7- тетрагидропиранилового эфира. - Пример 18. 422 мг H-бромосукцинимида добавляет при перемешивании к раствору 0,78 г 4-цис-7-(2о, 4о -дигидрокси-5 ь-диметоксиметилциклопент- leL-ил)-гепт-4- еноеой. кислоты метиловый эфир-.4-тетрагидропиранилового эфира в 11 мл CCt . Через 4 ч перемешивания добавляют этиловый эфир раствор затем промывают водой, l.н. Na 0,98 r, 4-бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо- гидрокси-2-окса-бицикло (3,4,0)нонан-3(-ил)-бутановой, кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранилового эфира. Пример 19. К-суспензии 0,25 г сухого СаСОЗ в растворе 345 мг 5-бис-7-(2oL-гидрокси-5р-бензилоксиметилциклопент-10K-ил)-гепт-5-еновой кислоты в 10 мл ССР, охлажденной до 0-5 С, добавляют при перемешивании раствор 75 мг хлора в 3 мл CCF . После .перемешивания в течение 2 ч неорганические .соли удаляют фильтрацией. Раствор промывают 7 -ным водным раствором КЗ и Na>S>0> и затем водой до нейтральной реакции. Остаток после выпаривания досуха адсорбируют на силикагеяе и элюируют смесью циклогексан:этиловый эфир (80 .20) с получением 0,27 г 5-хлор-5(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3 f -ил)-пентановой кислоты метилового эфира.-Пример,20. Раствор 0,39 г 5-цис-7-(2о44с!дигидрокси-5р-диметоксиметияцинкопент-1Ы-ил)-гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир-5-диоксанилового эфира и 98 мг пиридина в 10 мл дихлорметана охлаждают до -.40 С. Затем добавляет раствор 81 мг хлора в 6 мя Сй Ct2 в течение 30 мин. После 10 мин перемешивания смесь на-. гревают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают 7Ô-ным раствором К1 и Ма 5 0 и затем водой до нейтральной реакцйи. В результате удаления растворителя получают 0,39 r 5"хлор-5-(6-экзо-метоксиметил"«7"эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 21 978725 . 22 -пентановой кисло- метоксиметил-7-эндо- гидрокси-2-окса4-Лиоксанилового бланков(3,3,0токтан"3 -ил)-иатилового эфира пентановой кислоты-7-тетра. 280 мг иода в гидропиранилового эфира и полученную аствор 0,39 г > смесь оставляют при комнатной темпеидрокси-5-диметок- ратуре на 30 мин. Затем добавляют d-ил)-гепт-4-ено- 10 мг пиридина и раствор выпаривают. вый эфир-4-тетра- досуха. Остаток переносят в смесь эфира и 82 мг пи- этиловый эфир/зода. После сушки Ив 0 Перемешивание 1в органическая фаза после выпаривания зновения окраски; растворителя дает 0,23 г сырого 5-иодмл этилового эфй- -(6-экзо-дыметоксиметил-7-андо"гид- . азу промывают во- рокси-2-оксабицикло-(3.3.0)октан-3раствором К! и -ил) -пентановой кислоты метилового эфидой до нейтральной 15 ра. Разделение хроматографированиемна ате удаления раст- силикагеле с помощью смеси хлористый 0,48 r 4-иод-4-(7- метилен:этиловый эфир (75:25) в каил-8-эндо-гидрокси- честве элюента приводит к образовайию 4,0)нонан-3$ -ил)- 84 мг 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил метиловый эфир-8- е -7-эндо-гидрокси-2-вкса-бицикло(3.3.0) ового эфира. октан-3f эндо-ил) -аентановой кислоты, . К раствору 0,34 г метилового эфира и 55 мг 3-экзо-изоси-5 -бензилокси- мера. 4,60 m, 1 Н 6 Р Н. 3,3,0(октан-3f-ил) ты метиловый эфирэфира. Пример 21 ССЕ4 добавляют в р 4-цис-7-(20,4сЬдиг симетилциклопент-1 вой кислоты метило гидропиранилового ридина в 10 мл ССР продолжают до исче затеи добавляли 30 ра. Органическую ф дой, затем 7Ô-ным Na -экзо-диметоксимет -2-окса-бицикло(3, -бутановой кислоты -тетрагидропиранил Пример 22 5-бис-7- (2 -гидрок / метилциклопент-1с ил)-гепт-5-еновой кислоты метилового эфира в 6 мл мета- и нала добавляют при перемещивании раствор 0,325 г ацетата ртути в смеси вода:метанол (1:9,6 мл). Смесь перемешивают в течение 15 мин, кон1 центрируют в вакууме до объема. 3 мп зе и затем добавляют 5 мл насыценного раствора NAACP в воде. Затем полученный осадок экстрагируют. хлористым метиленом. Органическую фазу промывают водой и выпаривают досуха с 5 образованием 0,52 г сырого 5-хлорртуть-5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,0)-октан-3) -ил)-пентановой кислоты метилового эфира. Раствор этого вецества в метиленхлориде (10 мл) обрабатывают 80 мг пиридина в 2 мл СН СЙ и затем по каплям при перемешивайии раствором 150 мг Вг2 в CH2CR2 ЧеРез 20 мин перемешивайия прй комнатной температуре органическую фазу промывают водой, затем 7)-ным раствором К! и Na SO октан-3 ) -ил) -пентановой кислоты метилового эфира. Иасс-спектр: И 424, 426 m/å;. И+ - HBr 344 m/е; И - CHBr (СН2)ЭСО СН3 = 231 m/e. Пример 23. 10,5 мг моногидрата и-толуилсульфокислоты добавляют к раствору 0,26 r 5-иод-5-(6-экзо-диСогласно данным спектрометрии будут использоваться следующие наименования простагландинов. Так, например,,упомянутые диастереоизомеры могут ;быть названы как эндо-диастереоизо мер - 6 р Н- 6,9 -окись-11Ы-гидрокси-12(-.äèìåтокси-формилацет аль- ш(20 " 43) тетранорпростановой кислоты метиловый эфир, а экзо-диастереоизомер" 6- 4 Н-6,9Ы;окись-11а гидрокси-12ф" -диметокси-формилацеталь-и)(20.13) тетранорпростановой кислоты метиловый эфир ° Аналитические данные. Эндо-диастереоизомер: тонкослойная хроиатография более полярная " одно пятно. Иасс-спектр (е/е, 3 интенсивности фрагмента); 442 0,002+; 412 4И+СН О; 315/314 3 И+ - иод/й 283 11 315-СН ОН; .ОСН 75 100 СН „ QQHg RAP (растворитель СОСР, внутренний стандарт TNS), ч./млн.: 3;49 и ,ООМА 3 @ 3Н/3 С"осн ОСН 3,64 S, 3 Н, СО СН,. 4,0 3Н (протоны Ойсз С, СВ, С„„); 4,29 d 1 Н, CH. оси, 97872 23 CAP (20 ИГц, расТеор С D, внутренний стандарт THS), ч./млн.: 172,9; 36,5; 33,,1ф 25,6; 41,8; 81,0; 38, 1; 55,5å; 83, l»; 41,5; 74,2; 44,6; 108,0; 54э2; 54,:1; 51.0. Зкзо"дмаствреоизомер: тонкослойная хроматография менее полярная одно пятно. Race-спектр: 442 0,01 И+, 366 3 H+ CH )H (ОСН ), 315 4 И+ - 1 1в 283 10 И " 1 - CH)OH; 75 100 СН(ОСНЗ)у СН(ОСИ ), . ЯИ1, ppm: 3,34 и 3,37 3 Н/3 Н осн г СН; 3,5и 4,1 m, 1 Н и 2Н ОСН протоны С, С9, С«неопределенного назначения; 3 65, s., 3 Н, СО СНз, 4,21, de, СН(ОСН ), 4,35 m, 1 Н, 6 akH, " СМР, ppm: 173в0; 37э0э 33ь1; 25,5; 40,1; 84,4; 39,7; 57,2; 83,7; 40,5; 76 „5; 44у0; 107 ° 3; 5,0l 53э8р 51,1. 2S Пример 24. Раствор 980 мг 4-бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси.-2-окса-бицикло(3,4,0) нонан-3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир-8-тетрагидропиранилоsoro эфира в 6 мл безводного метанола обрабатывают при комнатной темпе-. ратуре в течение 30 мин 48 мг п -толуолсульфокислоты. Добавляют 24-ный водный раствор NaHCO и смесь экстра-. гируют этиловым эфиром. Из органичес-. кой фазы после промывки до нейтральной реакции и выпаривания растворителя получают 0,68 г сырого продукта, который после очистки на силикагеле при использовании в качестве элюента смеси хлористый метилен: этиловый эфир (80:20) дает 0,30 r 4-бром-4-. -(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,01нонан-3ф-экзо-ил)-бутановой кислоты метилового эфира и 0,29 г З-эндо-изомера. П р и и е р 25. Используя в качестве исходных веществ кислоты, полученные согласно методике примера 11, и осуществляя их галоциклизацию согласно описанному в одном из примеров 16-22, получают следующие галобициклические соединения: 5-хлор-5-(6-экзо-диметоксиметил"7-эндо-гидрокси- 2-оксабицикло (3,3,0). октан-3 -ил)-пентановая кислота; метиловый эфир-7-тетрагидропираниловый 5 24 эфир {и 7-диоксаниловый эфир, а также 7-диметилбутилсилиловый эфир); 4-хлор-4-(7-экзо-диметоксиметил.-8-эндо- гидрокси-2-oqca&qemo(3,4,0 3 нонан-3f -ил)-бутановая кислота, ме.-. тиловый эфир-8-тетрагидропираниловый эфир (и 8.-диоксаниловый эфир, а так.-. же о-диметилбутилсилиловый эфир); 5-хлор-5-(6-экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,0 3октан-3 -ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 5-хлор+(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,01-октан-3 -ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 4-хлор-4-(7-экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло(3,4,03-нонан-3f-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 4-хлор-4-(7-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,4,03-нонан-3 .ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 5-бром-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-оксабицикло(3,3,01 октан-3 -ил)-пентановая кислота, метиловый эфир-7-тетрагидропираниловый эфир (7-диоксаниловый и 7-диметилбу тилсилиловый эфиры); 4-бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-оксабицикло(3,4,01 нонан)-3 -ил)-бутановая кислота, метиловый эфир-8-тетрагидропираниловый эфир (8-диоксаниловый и 8-диметилбутилсилиловый эфиры); 5-бром-5-(6-экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,0)-октан-,3 -ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 5-бром-5 (6-экзо-бензилоксиметил-2;окса-бицикло(3,3,03-октан-3 -ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 4-бром-4.-(7-экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло(3,4,0)-нонан-3 -ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 4-бром-4-(7-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло-(3,4,0)нонан-3 -ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 3 октан-3 -ил)-пентановая кислота, метиловый эфир-7-тетрагидропираниловый эфир (а также 7-диоксаниловый и 7-диметилбутилсилиловый эфиры); 4-иод-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0 1 нонан-.3 -ил)-бутановая кислота, метиловый эфир-8-тетрагидропираниловый эфир (а также 8-диоксаниловый и 8-диметилбутилосилиловый эфиры); 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,0)-октан-Я ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 4,5 m,io 25 97872 5-иод-5-(6-экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,0l-октан-3f-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 4-иод-4-(7-экзо-бензилоксиметил.-2-окса-бицикло(3,4.,0)-нонан-3 -ил) з .-бутановая кислота, метиловый эфир; 4-иод"4-(7-,экзо-диметоксиметил-2-окса-бицикло(3,4,0 )-нонан-3 -ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; Пример 26. Селективной де- 1В ацетализацией или десилилизацией эфиров, описанных в примере 25, согласно методике примеров 23 и 24 получают производные 3-оксиран-гидроокись-формилацеталей, которые после разделения изомеров дает следующие соединения-: метиловый эфир 5-хлор-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндогидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 )октан-3 -ил)-пентановой кислоты, а также ее индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры; 4-хлор-4-(7-экзо-диметоксиметил-В-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло (3,4,0)нонан-3 -ил)-бутановой кислоты,И метиловый эфир, а также его индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры; метиловый эфир 5-бром-5-(6-экзодиметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3 -ил)-пента- 3В новой кислоты, а также его индивидуальные 3 -экзо- и 3)-эндоизомеры. Эндо-изомер: TCX íà S10> более полярная — одно пятно. М RHP, (сосе ), ./NnH.: 3,4 d, 6 н CH(0CH«)g; З,»5, », 3 H СО,СН«; 4,00 m«4 Н (протоны С ., С, С, Р 3 .С1 ); 4 17 4«1 СН Н3 5 26 СИР: 173 0; 35,5; 33,3; 23,6; 57,7; 84,2; 38,2; 57,9; 83,6; 40» 76 0; 43«9« 107«2« 53 8« 51«0» 4-Бром-4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4 ) нонан-3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные изомеры 3-экзо и 3-эндо; 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-7эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 ) октан-3f-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры; 4-иод-4-(7-экзо-диметоксиметил-В-эндо-гидрокси-2-оксабицикло(3,4,0) нонан-3 -ил)-бутановой кислоты метиловый эфир, а также его индивидуальные 3-экзо- и 3-эндо-изомеры. " р » е р 27. При перемеаивании в атмосфере азота бензольный раст» вор (30 мл) 2,8 г 5-иод-5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3.3,0)октан-)-fèë)-пентановой кислоты метиловый эфир-.7-тетрагидропиранилового эфира обрабатывают раствором 2,8 г трибутилолова гидрида в 8 мл бемзопа. Смесь выдерживает при 55 С в течение 8 ч и затем в течение ночи при комнатной температуре. Бензольный слой промывают 2 х 10 мл 5Жного раствора ИаНС03 и затеи водой до нейтральном реакции. Остаток после выпаривания растворителя адсорбирует на 10 г силикагеля и элюируют бензолом и смесье бенэол:этиловый эфир (85- 15) с образова ием 1,94 г 5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси- . -2-окса-бицикло(3,3,0)октан-31 -ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропиранилового эфира. 1 Н, бфН; ">CMP13 .1 73,0; 35,0; 33,3; 23,6; 59,4; 80 ° 6; 36,4; 55,6; 83,3«41 «6; 74,3; 44,5; 108,0; 54,5; 54,2; 51.1. Экзо-изомер; TCX Hà 510 менее полярная - одно пятно. RNP, (СОСЕ,), . /н.: 3,37, 6 Н39 4,32; 1 Н, 6 Н.,ОСН3 СИ ., 3,66, ОСН3 4 Н« ApOTOHbl Cy« ОСН3 1 3 — СН OCH> 3 Н, СОРСН3., "«00.«. С «СУ«.С11, 4,2, П р и и е р 28. 60 мг и -толуилсульфокмсяоты добавляют к раствору l,98 г 5-(б-экзодиметоксиметил-7-эндо-гмдрокси-2-окса-бицикло(3«3«0) октан-31:-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропиранилового -эфира в 10 мл безводного метанола. Через 30 мин стояния при комнатной температуре эту смесь добавляют к 20 мп 20380ro lopHofо раствора йаИСО3. Смесь экстрагируют этиловым эфиром; объединенный эфирный экстракт после сумки над Na>S04 выпаривают досуха. Остаток адсорбмруют на 100 г силикагеля и элюирует хлористым метиленом: этиловым эфиром (94:6) с образованием 0,64 г 5-(6-экзо-диметок27 9787 симетил"7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-З -экзо-ил}-пентановой кислоты метилового эфира, 0,52 r 3-эндо-изомера и 0,12 г Зф-ила. Эндо-изомер ЯИР (СОС1>), ч./млн.: 4,(m, 1 Н, 6 р Н. ТСХ более полярная. Зкзо-изомер. ЯИР (CDCP>), ч./млн.: 4,3 в, 1 Н, 6 Р Н. ТСХ менее полярная. 1Ф 0,32 г 3-эндо-изомера растворяют в пиридмне (0,8 мл) и обрабатывают в течение 8 ч при комнатной температуре 0,3 мл уксусного ангидрида. Затем смесь выливают в ледяную воду, и и, после юдкисления до рН 4,2, ее экстрагируют этиловым эфиром. Объединенный экстракт после промывания до нейтральной реакции выпаривают с образованием 0,315 г 5-(6-экзо-ди- рв. метоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,03октан-3ф-экзо-ил)— -пентановая кислота-меФиловый эфир-7-ацетата. А р и и е р 29. Раствор 1 32 r 2з 4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси"2-окса-бицикло(3,4,0)нонан-3 -ил)"бутиловой кислоты метиловый эфир-8-трет-бутилметилсилилового эфира в 10 мл безводного метанола обрабатыва- ют 55 мг и-толуилсульфокислоты в течение 2 ч при комнатной температуре. Добавляют 0,1 мл пиридина, растворитель .отгоняют в вакууме и остаток переносят в смесь вода/этиловый эфир. Органическая фаза после удаления растворителя дает 1,1 г сырого 8-гидрок" си"31;. -ил производного. Хроматографированием его на силикагеле, используя в качестве элюента смесь бензол: этиловый эфир (86:20), это производное разделяют на 4-(7-экзо-диметоксиметил-8-эндо-гидрокси-2-окса«бицикло(3,4,0 3-нонан-311 -эндо-ил)-бутановой кислоты метилювый эфир (0,42 r) и 3f -экзо-ил-изомер (0,34 r). Пример 30. Используя мето- дику примеров 28 и 29, метанолиэом эфиров (ацеталей или .силиловых}, описанным в примере 15, получают соответствующие свободные спирты. Пример 31, Ацетилированием s присутствии пиридина (0,6 мл) и уксусного ангидрида(0,3 мл)0,2 г 5-иод-5- (б-экзо-диметоксиметил-7-.эндо-гидрокси-2окса-бицикло(3,3,01-октан-3f - "эндо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира получают 0,21 г соответствующего 7-ацетоксипооизводного. 25 28 ЯИР (СОС В }, . /,: 2, 035 „ЗН ,ОСН ОСОСН, 3,36-3,40 s ЗН, щ осн 3 66. s, ЗН, СО,СНз 4,00 m 2H, про, тоны Су,С9) 4,27 д, 1Н; СН ; 4 63 ОСН Раствор 5-иод-3"эндо-ацетата в бензоле (5 мл ) обрабатывают 0,4 г трибутилолова гидрида в течение 10 ч при 50 С. После промывания бензольной фазы 53-ным раствором йанСОЗ и водой, упаривания растворителя и очистки на силикагеле (10 r), используя в качестве элюента смесь бензол: этиловый эфир (80:20), получают 0,105 г 5-(6-экзо-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло (3; 3, 0)октан-3 f -эндо-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-7-ацетата, идентичного во,всех отношениях образцу, полученному по методике примера 28. П р и м е .р 32. Согласно методике примеров 27 и 31 восстановлением гидридом трибутилолова одного из галогенпроизводных, синтезированных в припримерах 16-26, получают соответствующее производное, в котором атом галогена зажжен на водород. Такие соединения ао всех отношениях идентичны соединениям, полученным согласно методикам примеров 15, 28, 29 и 30. fl р и м е р 33, 5,4 мг гидрохинона и раствор 1,63 г оксалиновой кислоты в 48 мл воды добавляют к раствору 4 г 5-(б-экзо.-диметоксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло (3,3,03-октан-3f-ил)-пентановая кислота-метилового эфира в 180 мл аце- тона. Через„ 12 ч при 40 С ацетон удаляют.при пониженном давлении и смесь экстрагируют этилацетатом {3 х 25 мл } Объединенный органический экстракт промывают до нейтральной реакции 103-ным раствором сульфата аммония и сушат над Ha $0 кИ 29 978 .-оксабицикло(3,3,0 j-октан-3f-ил)-пентановой кислоты метилового эфира, 6-экзо-формил-3-энда и 7-экзо-формил-3-экзо-производные получают из соответствующих индивидуальных изомеров. Il р и м е р 34. Согласно методике примера 33, используя в качестве исходных веществ соответствующие бицикло(3,3,0)октан-б-экзо-диметоксиметил- и бицикло(3,4,0)нонан-7-экзо-диметоксиметилпроизводные, получают следующие вещества (либо в виде индивидуальных 3-экзо- и 3-энда-, либо в виде 3 -изомеров): 5-(6-экзо-формил-2-окса-бицикло(3, 3,3,0)октан-З-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; метиловый эфир 4-(7-экзо-формил-2-окса-.бицикло(3,4,0 )-нонан-3-ил)-бутановой кислоты; метиловый эфир 5-(6-экзо-формил-7-энда-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 ) октан-3-ил)-пентановой кислоты; метиловый эфир 4-(7-экзо-формил-8-энда-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0) нонан-3-ил)-бутановой кислоты; 5-хлор-5-(6-экзо-формил-2-окса-бицикло(3,3,0 )октан-3-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 4-хлор-4-(7-экзо-формил-2-окса-бицикло(3,4,0)нонан-3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 5-хлор-5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло (3,3,0)октан-3-ил)-пентановая кислота, метило вый эфир; 4-хлор-4-(7-экзо-формил-8-энда-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4 „С)нонан-3-ил -бутановая кислота, метиловый эфир; 5-бром-S-(6-экзо-формил-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3-ил)-пентановая кислота., метиловый эфир: 4-боом-4-(7-экзо-формил-2-окса-бицикло(3,4,0 )нонан- 3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 5-бром-5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3-ил)-пентановая кислдта, метиловый эфир; 4-бром-4-(7-экзо-формил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0)нонан -3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфирI 5-иод-5-(6-экзо-формил-2-окса-.бици ло(3,3,9 октан-3-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 4-иод-4-(7-экзо-формил-2-окса-бицикло (3,4,0)-нонан-3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 725 30, 5-иод-5- (6-экзо-кормил-7-энда- гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3-ил -пентановая кислота, метиловый эфир; 4-иод-4-(7-экзо-формил-8-энда-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0)нонан-3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир; 5-(6-экзо-формил-7-энда-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 )октан-3-ил)щ -пентановая кислота, метиловый эфир-7-ацетат; 5-иод-5-(6-экзо-Формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,01октан-3-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир-7-ацетат; 5-(7-экзо-Формил-8-энда-гидрокси-2-окса-бицикло-(3,4,0)нонан-3-ил)-пентановая кислота, метиловый эфир; 4-(6-экзо-формил-7-энда-гидрокси-2-окса-бицикло-(3,3,0)октан-3-ил)-бутановая кислота, метиловый эфир. Il p и м e p 35. K Раствору 1,2 r метилового эфира 5-(6-.экзо-бензилоксиметил-2-окса-бицикло(3,3,01октан-3f-ил)-пентановой кислоты в смеси метанол:метилацетат (10 мл: 10 мл) добавляют 2 мл 0,1 н.раствора HCIt в метаноле. После добавления О, 15 г Pt0g смесь гидрируют при комнатной температуре и атмосферном давлении до поглощения 1-малярного эквивалента водорода. После удаления газа в вакууме и промывки азотом суспензию фильтруют, нейтрализуют и выпаривают досуха. Остаток переносят в смесь вода/этилацетат и из органической Фазы получают 0,84 r 5-(6-экзо-гидроксиметил-2-окса-бицикло(3,3,03ок тан-3 -ил)-пентановой кислоты метилового эфира. Это соединение затем окисляют в 6-экзо-формилпроизвадное .по методике примера 1, используя дициклогексил-карбодиимид s смеси ДИСО бензол (25:75). П р и и е р 36. К раствору 18,1 г 5ф-тетрагидрапиранилоксиметил-2еЦЫ-дигидроксициклопент-loL-уксусная кис" лота-pëàêòîí-4-тетрагидропиранилавого эфира е 150 мл толуола, охлажденному до -70 С, добавляют за 30 мин 128 мл 5 И раствора диизобутилилалюминийгидрида (1,2 И/M). Через 30 мин при -70 С добавляют 128 мл 2 И толуольного раствора изопропанола и раствор нагревают до О С.Затем добавляют 10 мл насыщенного водного раствора ИаН РО и смесь перемешивают в течение 4 ч. После добавления 10 г безводного 9787 31 Ка Б О и 10 r фильтрующей земли, раствор отфильтровывают и выпаривают досуха с образованием 18,1 г 5р-тет рагидрониранилоксиметил-2d,4d-дигидрокси-циклопент-ld-этанель-у -лактол-4-тетрагидропираноилового эфира. Раствор этого соединения в 24 мл безводного ДИСО добавляют по каплям к раствору, полученному следующим . бравом: 9,6 г 803-ного гидрида натрия в 10 300 мл ДНСО нагревают в течение 4 ч при 60 С; затеи после нагревания смеси до 18-20 С добавляют 67 г 4-карб-. оксибутилтрифенилфосфонийбромида, растворенного в 80 мл безводного ДИСО, 15 поддерживая при этом температуру в интервале .20-22 С для появления яркокрасного цвета. После 4 ч перемешивания добавляют 600 мл воды и смесь экстрагируют смесью этиловый эфир: 20 бензол (70:30) для удаления окиси трифенилфосфина. Бензольную органи ческую фазу повторно экстрагируют 0,1 н.раствором NaOH и затем водой до нейтральной реакции; затем ее от- 25 брасывают. Целочную водную фазу подкисляют до рН 3-4,8 и затем экстрагируют смесью этиловый эфир:пентан (1:1) с образованием 21,6 г 5-бис-7-(2o(,4Û-дигидрокси-5р-тетрагидропи- 5в ранилоксиметил-циклопент-1сЬил)-гепт -6-еновой кислоты 4-тетрагидропиранилового эфира, который можно превратить в метиловый эфир обработкой диазометаном в эфире. 7,72 г этого эфира>5 в 28 мл тетрагидрофурана добавляют по каплям к желтовато-коричневой суспензии, полученной добавлением 28 мл ТГФ к раствору 6,13 r ацетата ртути в 28 мл воды. После перемешивания смеси в течение 20 мин при комнатной температуре ее охлаждают в бане с ледяной водой и по каплям добавляют Sl0 мг NaBH4 в 14 мл воды. Происходит осаждение элементарной ртути, суспен- ®5 зиа декантируют, тетрагидрофуран выпаривают при пониженном давлении и остаа ток экстрагяруют этиловым эфиром. B результате удаления растворителя получают 7,5 г 5-(6-экзо-тетрагидропиранилоксиметил-7-гидрокси-2-окса-бицикло ),3,0 -октан-3-ил)-пентановой кислоты метиловый эфир-7-тетрагидропиранилового эфира; затем добавляют 0,42 г и -толуилсульфокислоты к раст55 вору этого соединения в 30 мл. метанола. Через 2 ч при комнатной темпера.туре раствор концентрируют в вакууме и добавляют воду. После экстракции 25 32 эфиром и хроматографии на силикагеле, используя этиловый эфир в качестве элюента, получают 2,4 г 5-(6-экзо- гидроксиметил-7- гидрокси-2-окса-бици кло (3, 3, 0)октан-3-экзо-ил) -пентановой кислоты метилового эфира и 2,6 г 3-эндо-изомера. П .р и м е р 37. 2,5 г N-иодсукцинимида добавляют к раствору 4,26 г 5-цис-7-(2,4o(-дигидрокси-5$ тетрагид роксипиранилоксиметил-циклопент-1о -ил-гепт-5-еновая кислота 4-тетрагидропиранилового эфира в СН>СР>СС94 (10 мл + 10 мл) и полученную в резуль1 тате смесь перемешивают в течение 4 ч. Добавляют 30 мл безводного метанола, содержащего 130 мг и -толуолсульфокислоты, и перемешивание продол жают в течение 2 ч. Добавляют 0,2 мл пиридина,, смесь концентрируют до небольшого объема и остаток переносят в смесь вода/этилацетат. После промывания Na 3-эндо-изомера. Il р и м е р 38. Следуя методике примера 37, но используя метиловый эфир вместо кислоты и И-бромацетамид вместо Й-иод-сукцийимида„ получают метиловый эфир 5-бром-5-(6-экзогидрокси-метил-7-гидрокси-2-оксабицикло(3,3,0)октан-3-ил )-пентановой кислоты. Хроматографией на силикагере это вещество разделяют. на 3-экзои 3-эндо-изомеры. Пример 39. Раствор 0,86 г пиридина и 2,2 r 5-цис-7-(2d,Ì-дигидрокси-5- тетрагидропиранилоксиметил-циклопент-1о(;ил)-гепт-5-еновой кислоты метиловый эфир-4-тетрагидропиранилового эфира в дихлорметане (20 мл) охлаждают до -30 С и добавляют 0,38 г хлора в 10 мл ССС4.СН С (1: 1). Смесь перемешивают в течение 2 ч, нагревают до комнатной температуры и промывают 2 н.раствором H>S04 и затеи водой до нейтральной реакции. После упаривания растворителя остаток растворяют в метаноле (10 мл) и обрабатывают 0,1 г и -толуолсульфокислоты. Затем полученный раствор концентрируют, разбавляют водой и 978725 экстрагируют этилацетатом. В резуль тате удаления растворителя и очистки остатка на силикагеле получают 0,6 г 5-хлор-5-(6-экзо-гидроксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3-экзо-ил)-пентанавой кислоты и 0,71 г З-эндо-изомера. Il р и м е р 40. К раствору 0,364 г 5-иод-5-(6-экзо-гидроксиметил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло (3,3,0 3октан-3-экзо-ил)-пентановой кислоты метилового эфира в 4,8 мл бензол:ДИСО (75:25) добавляют последовательно 0,28 г дициклогексилкарьодиимида и 0,4 мл раствора трифторацетата пиридиния (см. пример 1). Через 3 ч перемешивания добавляют 8,мл бензола и затем водный раствор оксалиновой кислоты (94 мл в 1,2 мл). Осадок удаляют фильтрацией и бензоль- 20 ный раствор промывают водой до нейтральной реакции. В результате удаления растворителя получают 0,32 г 5-иод-5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 )октан-3-экзо- 25 -ил)-пентановой кислоты метилового эфира. Пример 41 8 результате окисления 6-экзо-гидроксиметил-7-эндогидроксипроизводных, полученных сог- 30 ласно примерам 36-39, следуя методике примера 40, получают соответствующие производные б-экзо-формила. Пример 42. Раствор 3,4 r (2-оксо- гептил) диметоксифос®онат а в 55 50 мл диметоксиэтана по каплям добавляют к суспензии 0,45 r 804-ного раствора ИаН (дисперсия в минеральном масле). После перемешивания в течение 1 ч добавляют раствор мети- у лового эфира 5-(6-экзоформил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0 )октан-3)-ил)-пентановой кислоты в 40 мл диметоксиэтана. В течение 10 мин этот раствор разбавляют 50 мп 30 .-ного водного раствора одноосновного фосфата натрия. Органическую фазу отделяют, водную фазу повторно экстрагируют и объеди50 ненный органический экстракт выпаривают. Очисткой сырого продукта на 50 г силикагеля (циклогексен:этиловый эфир 50:50) получают 1,1 г 5"(6-экзо-(3-оксо-окт-l-транс-ен-1-ил)-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло, 55 3 3 3 октан-3-эндо-ил -пентановой кисло1 I ты метилового эфира или 13t-6р-6(90t)-окись-1 !с1-гидрокси-15-оксо-прост-13 34 -еновой кислоты метилового эфира и 0,98 г 5-t6-aicao-(3-оксо-окт-1-транс-1-ил)-7-эндо-гидрокси-2-окса.-бицикло)3,3,0.1октан-З-экзо-ил)-пентановой: кислоты метилавого эфира или !Çt-ЫН-6{9aL)-окись-1!at-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты метилового эфира плюс 0,9 г смеси двух изомеров в соотношении 1:1(3-экзо- и 3-эндо или ЫН и 6!ЬН). Такую смесь разделяют на два изомерных компонента методом ТСХ с помощью этилового эфира. Эти изомеры имеют следующие абсорбционные характеристики: Л „ = 280 нм, ИеОН 1 1 g = l3,070; Л" " = 228 Н, Е 12,200. ЯМР (СОСЕ,):0,9t ЗН С„-СН, 3,68 s, ЗН, СО Сйц, 6, 164, 1Н, нилькый протон С1< (4Н,1 -Н 6,71q - 1Н винильный протон Се (4з 9 ц). Согласно аналогичным методикам из соответствующих 5-Н- и 5-галосоединений получают следующие производные простеновой кислоты: 13t-ЫН-6(9с!)-окись-15-оксо-прост" -13-еновая кислота1 метиловый эфир; метиловый эфир 13t-6d H-6(9" d ) -окись-5-хлор-15-оксопрост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-6aL Н-6(9о0 - окись-5-бром-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-6aLH-6(9ф-окись -5-иод-5-иод-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-ЫН-6(9o4-окись-5-хлор-11оЬ-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; l3t-6а(Н-6(9Ы)-окись-5-бром-1М-гидрокси-15-оксопрост-13-еновой кисBOTbl ЯИР: 3,67s ЗН С0 СН» 3,95m 4Н ,С, Ся,С BpQToHbl и H)(/Н5протон С, 4, Çm 1Н ЫН; 6,164 1Н С1, протон; 6,63 g 1H С1 протон; 13t-ЫН-6 {9aO-окись-5-иод (11d-гидрокси-15-оксо- прост-1 3-еновая кислота, метиловый эфир, ЯМР: 0,9s ЗН СддСНЗ; 3,53 m 1H протон Су, 3,65 ÇH СО СН5, 3,9Й1 Н протон С,, 4, 1 m 2Н протон С0, С! !; 4 4 m 1H 6Н; 6,24 1Н протон С q, 6,75 g 1Р протон С1 13t-"бф -6(9о ) -окись-15-оксо-прост13"еновая кислота, метиловый эфир; 35 97872 13t 6)H-6-(9оО-окись-5-хлор-15-оксо-прост- 13-еновая кислота, метиловый эфир 13t-6РН-6(9 )-окись-5-бром-15-оксо-прост-13-еновая кислота, метиловый эфир; »t-6/ЗН-6(9о()-окись-5-иод- 15-оксо -прост-13-еновая кислота, метиловый Эфир; 13t-брн-6(9d)-окись-5-хлор-11Ы- 10 -гидрокси- 15-оксо-прост- 13-еновая кислота, метиловый эфир; 13t-6/У-6(9ot)-окись-5-бром- lloL-гидрокси-15-оксо-прост- 13-еновая кислота, метиловый эфир; ЯМР:, )S 3,65з 3Н С02СН; 4, 00m ЗН протон С, С9С„;(, 4,6m 1Н брн; 6,2 d 1Н протон С; 6,6 q 1Н протон С1, 13t-брн-6(9oL) -окись-5-иод- l loL-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновая 2ð кислота, метиловый эфир, ЯМР: 3,66s ЗН СО2СН ; 3,96 m Зн протоны С9, С.м и Су, 4,6 m 1Н бфн; 6,2ld 1Н протон С1, 6,75 q 1H протон С Пример 43. Раствор 2,16 г (2-оксо-октил) диметилфосфоната в 20 мл бензола по каплям добавляют к суспензии 292 мг NaH (754-ная дисперсия в минеральном масле) в 30 мл бензола. Через 30 мин перемешивания зр раствор 2,6 r метилового эфира 4-бром-4-{7-экзо-формил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,03нонан-3)-ил)-бутановой кислоты в 20 мл бензола по каплям добавляют к этой смеси. Перемешивание продолжают еще в течение 30 мин и добавляют 24 мл 303ного водного раствора NaH 0,52 г 4-бром-4-.(7-экзо-оксо-окт-l-1-енил-8-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,4,0 )нонан-3-эндо-ил)-бутановая кислота, метилового эфира или 13-транс-4-бром-5РН-5.(9cL).-окись-110$0 -гидрокси-15-оксо-прост-13-еноваякислота, метилового эфира и 1,45 г метилввого эфира 4.-бром-4- (7-экзо3-оксо-1-транс-1-енил) -8-эндо- гидрокси-2-окса-бицикло (3,4,0)нонан-3-эк- зо-ил)-бутановой кислоты или 13-транс-4-бром-5Й1-5(9d)-окись-11Ы— гидрокси-15-оксо-прост-13-еновая кислота, метилового эфира. Метаноль5 36 ные растворы двух этих соединений меОН поглощают в Уф-области при Ь„,д„ = 230 нм, Е = 10,640 и ЯИеОН ЮЙХ .= 229 нм, Е = 11,600 соответственно. Используя в качестве исходных ве"ществ 4-Н- и 4-галобициклопроизводные, по аналогичной методике получа= ют следующие вещества: 13-транс-5р-Н-5(9Ы)-окись-15-оксо. -прост-13-еновая кислота, метиловый эфир; масс-спектр: М 350; М - Н20 332; M — ОСНэ 319, М -(СН2)ФСНП,279; 1" метиловый эфир 13-транс-5p H-5 . (9 ) -окись-11- гидрокси-15-оксо-прост -13-еновой кислоты; масс-спектр: м+ 366; M+ н О 348; M+ - ОСн 335; M - (Сн,) „СН,295; метиловый эфир 13-транс-4-хлор-5(ь-Н-5(9aL)-окись-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-,транс-4-хлор-AH-5(9о )-окись-11d-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-бром-5pH-5(9 )-окись-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-бром— 5pH-5(9d)-окись-llà(-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-иод-5pH-5(9 )-окись-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-иод-5рн-5(9d)-окись- ld гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-5atH-5 .-(9 )-окись-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; масс-спектр: М 350;, + м+ — н2о 332; м+ осн 319; м (СН2) 4 СН 279; метиловый эфир 13-транс-5оН-5 (9о )-окись-lloL-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; массспектр М+ 336; М - H00 348; М вЂ” 0CHg 335; М - (СН ). CH 95; метиловый эфир 13-транс-4-хлор-5otH -5 (9 ) -окись-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-хлор-ЯН -5(9рй -окись-11ok-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-бром-5cN-5(9 -окись- 15-оксо-прост-13-ено вой кислоты; метиловый эфир 13-транс-4-бром-5с н -5(АД-окись-11Ы-гидрокси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты; 37 97872 метиловый эфир 13-транс-4-иод-50(Н-5 (9СО-окись-15-оксо-прост-13-еновой . кислоты метиловый эфир 13-тррнс-4-иод-5с(Н-5(9 )-окись-lloL-гидрокси-15-оксо- % -прост-13-еновой кислоты. — 12,280) . Пример 44. По методике примера 42, по реакции между 620 мг (2-оксо-3-метил-4-бутоксибутил)фосфоната и 74 мг NaH (753), и 0,43 г 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3-ил)-пентановая кислота, метилового эфира в диметоксиэтане, получают после хрома- > тографирования на силикагеле (25 г), используя в качестве элюента смесь этиловый эфир:гексан в соотношении t:1, О, 15 г 13t-бсср-6(9cL)-окись-11о — гидрокси-15-оксо-16-метил-16-бутокси- В -18,19,20-тринор-прост-13-еновая кис880Н лота, метилового эфира (" = 228 нм, E, = 14,500), а также 300 мг 6ЬН-изомера (Л „ = 227 нм, МеОН Масс-спектр: m/е 410 М+ 30 m/e 392 Н - НуО; m/e 379 M - OCH, m/е 295 М+ — 115; m/е 115 СН>-СН О-С+Н . Спектры двух изомеров аналогичны при минимальном различии уровней вторичной фрагментации. Используя такую же методику, получают 5-хлор-5-бром- и 5-иодпроизводные метилового эфира 13t-ЯН-6(9<4 -окись-11о -гидрокси-15-оксо-16-метил- е -lб-бутокси-l8, 19,20-тринор-прост-: - 13-еновой кислоты. Для 5-С9 массспектр; М+ 446/444, 428/426; 391, 276. Для 5-Br масс-спектр; М 490/448; 472/470; 391; 276 Для 5-!-масс-спектр М 536; 518; 391; 276. Пример 45. Согласно методике примера 44 из 4-(7-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3,4,0) нонан-3 -ил)-бутановая кислота, метилового эфира и 4-иод-бициклического производного получают следующие вещества: метиловый эФир 13t-5Pfl-5(9 -16-бутокси-18, 19, 20-тринор-прост-13-еновой кислоты; масс-спектр: H+ 410; 392; 379 295 УФ Лп,ах 229 = 14000;: 5 38 метиловый эфир 13т.-4-иод-5@H-5(9+-окись-11d-гидрокси-15-оксо-16-метил-16-бутокси-18,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты; М 536; 518; 391; 276; Л„, „ = 228, Е = 12,400; метиловый эфир 13t-ЩН-5(9at)-окись-1Ы-гидрокси-15-оксо-16-метил-16-бутокси-18,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты; М+ 410; 892; 379; 295; Уф: Л„пдх = 227 нм, Е = 11,800; метиловый эфир 13t-4-иод-5atH-5 (9aL)-окись-11а -гидрокси-15-оксо-16-метил-lб-бутокси-18,19,20-тринор-прост- 13-еновой кислоты; М 536; 518; 391; 276;Л,т,,ц, = 226 нм, Е 10,300. Il р и м е р 46. К суспензии 45 мг NaH 804 в 10 мл бензола добавляют раствор 375 мг (2-оксо-3,3-диметилгептил)-диметилфосфоната в 10 мл бенэола и через 30 мин раствор 0,305 г 5-иод-5-(6-экзо -формил-2-оксабицикло (3,3,0)октан-3f-ил)-пентановая кислота, метилового эфира. После перемешивания в течение 45 мин смесь разбавляют 103-ным водным раствором йаН,-РО о Органическую фазу промывают до неитральной реакции, сушат и концентри. руют до небольшого объема. Адсорбцией на силикагеле и элюированием сме сью циклогексан:этиловый эфир 90:10 получают 0,12 г 13t-5-иод-6РН-6(9с0-окись-15-оксо- l б, 16-диметил-прост-13-еновая кислота, метилового эфира и 0,095 r 13t-5-иод-ЫН-6(94-окись-15-оксо-16,16-диметил-13-еновая кислота, метилового эфира. Пример 47. 8 результате замещения в методике примера 46 формильных производных,.полученных согласно примеру 34, получают следующие 16,16-диметилпроизводные; 13t-6 ОН-6(9at)-окись-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновая кислота, метиловый эфир; 13t-брН-6(9 ) окись-lleL-гидрокси-l5-оксо-16,16-диметил-прост-l3-еновая кислота, метиловый эфир; метиловый эфир 13t-5рН-5(9aL)-окись- 15-оксо- 16, 16-диметил-прост.-l3-еновой кислоты;А „= 226 нм; 15,000; метиловый эфир 13й-5рН-5(94-окись-1 ld.-гидрокси-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; 7 тпсюх = 226 нм 8 = I3 050 метиловый эфир 13t-5-хлор-бфН-6 (9оО-окись-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; у:.окси-15-оксо-16- (S, R) -фтор-17-цикло39 9 метиловый эфир 13й-5-хлор-6рН-6 (9aL)-окись-1 М-гидрокси-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-хлор-5рН-5 (9аО-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-хлор-5фН-5 (9oL)-окись- 1}oL-гидрокси- 15-оксо-16, 16-диметил -прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-бром-QH-(9aL) -окись- 15-оксо- 16, 16-диметил-прост- 13-еновой кислоты; метиловый эфир ljt-5-бром-брН-6 (9oL)-окись-118-гидрокси-15-оксо-16, 16-диметил-прост-l3-еновой кислоты; метиловый эФир 13t-4-бром-5р8-5 (9d)-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост- 13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-бром-5f3H-5 (9в )-окись- 11о гидрокси-15-оксо-lб, l6-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-иод-бфН-6 (9rL)-окись-15-оксо-16,l6-диметил-прост."13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-иод-6р Н-6 (9cL)-окись-11о -гидрокси-15-оксо- 16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-иод-5рН-5 (9oL)-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-иод-5рН-5 (9oL)-окись-11о -гидрокси-l5-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13й-ЫН-6(9о0— -окись-15-оксо-16,16-диметил-прост- 13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-ЫН-6(9oL)-окись-»oL-гидрокси-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5с(Н-5(9aL)-окись- 15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; Ап,,х„ 229 нм Р. = 14,500; метиловый эфир 13t-5ЫН-5(9оО-окись- lloL-гидрокси- 15-оксо-l6, 16-диметил-прост- 13-еновой кислоты; A àõ = 228 нм,<= 13,250; . метиловый эфир 13t-5-хлор-6oL Н-6 (9aL)-окись-15-оксо-16,l6-диметил-прост- 13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-хлор-ЫН-6 (9о0-окись-1М-гидрокси- 15-оксо-lб, 16-диметил-прост-l3-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-хлор-5otH-5 (9aL)-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-хлор-5oLH-5(9oL)-окись-11о -гидрокси-15-оксо-16, 16-диметил-прост- 13-еновой кислоты; 78725 40 метиловый эфир 13t-5-бром-ЫН "6 (9 -окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-бром-6afH-6 (9aL)-окись-1М-гидрокси-15-оксо-16, .16-диметил-прост-13-еновой кнслотр; метиловый эфир 13t-4-бром-Ю-5 (9oL)-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; 1о метиловый эфир 13й-4-бром-5сШ-5 (9оО -11о -гидрокси-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-иод-ЫН-6 (9d)-окись- 15-оксо- 16, 16-диметилм -прост-1 3-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-5-иод-ЫН-, 6(9aL)-окись- 11Ы-гидрокси- 15-оксо-lб, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-иод-5dH-5 рр (9 )-окись-15-оксо-16,16-диметил-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир 13t-4-иод-5aLH5(9фО-окись-11о -гидрокси-15-оксо-16, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты. Пример 48. К суспензии 178 мг NaH (754-ная дисперсия в минеральном масле) в 15 мл бензола добавляют по каплям раствор 1,55 г щ (2-оксо-3(S, R)-фтор-4-циклогексилбутил)-диметилфосфоната в 10 мл безводного бензола. Через 30 мин перемеаивания добавляют раствор г метилового эфира 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)-октан-З -ил)-пентановой кислоты и перемешивание продол жают еще в течение l ч. Смесь нейтрализуют 303-ным водным раствором йаН Р0,1 и органическую фазу отделяют, концентрируют и адсорбируют на силикагеле. Элюирование смесью СН2СР Et 0 (90:10) дает 0,62 г метилового эфира 13t-ЫН-6(9oL)-окись-lloL-гидр ексил-18,19,20-тринор-прост-l3-ено1 вой кислоты (А,„. = 238 нм, 12,765) и 0,31 г 6 Р Н-изомера (P NOH Q 238 нм, Е = 9,870). Данные ЯИР для первого соединения (CDCf ), .д.: 3,64 s ЗН СО СН 3,8 (m) IH Сц протон; 4,03 (q) llew протон :C 4,. 4,3 (mg lH 6 ; 5,00 и 5,5 (t) 1 2Н 11 2H С 16 (3 g p 55 Гц); 6, 54 (q) 1Н протон С, 6.9 (а) 1Н. С J 8y< H q 3, 5 Гм, 1н е-щ2 1 5 15 Гц . 4.1, 978725 42 : Обработкой этого соединения пири - и водную фазу повторно экстрагируют дином и уксусным. ангидридом его прев- бензолом. Из объединенного органичесращают в llaL-ецетоксипроизводное, .pro экстракта после хроматографировадля которого данные ЯМР-анализа име- ния на силикагеле, используя в качеют следующий вид (CHCI?3 ) м.д.: 2,02 s, стве элюента смесь СН СР :Et20 . 3H OCOCH>, 3;64 s 3Н СО СН ; 3,8 (95:5), получают 0,43 г метилового протон Ся, 4,25 в 1Н 6 Н; 4, 66 эфира 13t-ЫН-6(94-окись-11аЬгидрок5,22 и 1/2Н, 1/2Н протон С ; 4 97 q си-15-оксо-lб-м-хлорфенокси-17,18,19, Н протон С „, 6,51 протон С„ 6,90 - 20-тетранор-прост-13-еновой кислоты = 227, f 16 800 0,11 Для диастереоизомерных гидроксиеах 7 нмэа э кетонов масс-спектр дает следующие брН-изомера (Л,„„д, 224 нм, Е 16,900) значениЯ масс M 424 fn/е и затем Оба дивстереоизомера демонстрируют М - О; М вЂ” Hl; М - СНЗОН/СН О; „ пик m/e 436, тветству М -СН Z -СНОН (базисный ион); М If C H CeP STOT ио„ дает следую 2- - 23 29 6 ,115 М - 44-59 и М - (СНСН -С@Н„„). ф „„.„. М+Н . М+,» Н В масс-спектре экзо-диастереоизоме- <+ 44. H+ (О С Н С ), М+ Н О ра превалируют следующие значения + + . . о . (О-С,Н СЕ ) М -(СН ) - Co СЙЗ 6 О р+ а 3 ° асс H — CH3OH и M - 44 28 pns To дополнительно подтверждает пред .Эндодиастереоизомера превалИруют сле- 20 положенную структуру. дующие значения: М -. 44-18 Из 5-бромпроизводного .получают ме- Два этих дистереоизомера имеют слетило вый эфир 1 3 t 5 бром 6рН 6 (9 > ) дующие различия экзо ЫН изомер де -oK cb l1, -гидрокси 15-оксо 16(S P)-. монстРиРует пик при М+ -32 и мало инфтор-17-циклогексил-18, 19 ° 20-тринор- 2 тенсивный лик при Y - 44, эндо-брН -изомер демонстрирует пик лри М+ -31 -прост-13-еновой кислоты. Л max и интенсивный пик М -44. = 235 нм; Е = 12,900. n p и м e p 51. Замена фосфоната в методике примера 50 на 2-оксо-3Пример 49. Заменяя в методи(к-трифторметилфенокси)-пропил-димеке примера 48 реагенты фосфонатом, ЗВ (1 Р ф Р - лфе тил . сфонат и 2-оксо-3- Ь -фторфеноксй выбранным из (2-оксо-4-циклогексилбу- тилфОо нат -пропил-диметилфосфонат приводит к тил)-диметилфосфоната и (2-оксо-4-феполучению следующих соединений соотнилбутил)-диметилфосфоната, получают ветственно: метилового эфира 13t-6РНследующие соединения; и-1 -ок о-166(9g) -окись-11(-гидрокси- 2 -5 (90 ) -окись-1 1о -гидрокси-15-ок -м-трифторметилфенокси-17, 18, 19,20- l 5-оксо-17-циклогексил-18, 19,20-три-тетранор-прост-13-еновой кислоты; нор-прост- 13-еновая кислота, метило вый эфир А = 223 нм Я 9 780, метилового эфира l 3t-6ðH-6 (9 ) -os ñà метиловый эфир .1 3t-613Н-6(9d) 9" I -11с6.гидрокси-15-оксо-16-п-фторфенок" си-17,18,19,20-тетранор-прост-13-ено.-окись-11oL-гидрокси-15-оксо-17-фенил- 4в вой кислоты и их ЫН-изомеров. - 18, 19,20-тринор-прост- 13-еновой о Масс-спектры всех соединений согласуются с предполагаемои структуро, и например, в том, что демонстрируют 11,950 ° массовый пик М+ - 115; интересное 4f Il р и и е р 50. К суспензии,178мг различие между эндо и экзо-трифтормеNaH (754-ная дисперсия в минеральном тиловыми аналогами заключается в.том, + t масле) в безводном тетрагидрофуране . что пики массы М - CH>OH и М СГ при 0 С добавляют по каплям при лере- С6Н9-ОН присутствуют в спектре экзо + мешивании раствор 1,63 r 2-оксо-3-(уа- изомера, а пик массы М -СН О и -хлорфенокси)-пропил-диметилфосфоната М+ — СГ -С Н -О- — в спектре эндов 10 мл безводного ТГФ. Через 30 мин изомера. перемеаивания добавляют раствор 1 ..r Пример 52. Замена фосфоната метилового эфира 5»(6-экзо-формил-7- в методике примера 48 на (2-оксо-3 -эндо-2-оксабицикло(3,3,0 )-октан-3 - -метилбутил)-диметилфосфонат дает ме-ил)-пентановой кислоты и перемеши- тиловый эфир 13t»6рН-6(9oL)-окись-lloyd" вание продолжают еще в течение 1 ч. -гидрокси-15-оксо-16S-метил-прост-13Смесь подкисляют водным раствором -еновой кислоты и его ЫН-изомер. K йаН РО, органическую фазу отделяют раствору 2,2 г бфН-изомера в 2,6 мл,"3 9787 пиридина, охлажденному до 0 С, добавляют 1,05 мл уксусного ангидрида, Раствор выдерживают при 0 С в течение ночи и затем его добавляют к избытку холодной 0,05 н.серной кислоты. Экстракция этиловым эфиром и выпаривание досуха приводят к образованию 2,3 r 13t-6 Н-6(93)-окись-11d,-гидрокси-15-оксо-16S-метил-прост-13-еновая кислота, метиловый эфир-11-ацетата S0 (" пцц = »9 Heý Е .= 12,050). 25 44 875 мг брома в ледяной уксусной кислоте по каплям добавляют к раствору последнего соединения в 10 мл ле1S дяной уксусной кислоты до появления светло-оранжевой окраски, Затем до бавляют 1,52 г безводного. карбоната калия и полученную смесь выдерживают при 80 С в течение 4-5 ч до завер- щения осаждения бромистого калия. Избыток уксусной кислоты удаляют в вакууме, добавляют воду и устанавливают рН 6,8 с помощью гидроокиси щелочного 2S металла. Затем полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром и органическую фазу концентрируют до небольшого объема. В результате абсорбции на силикагеле и элюирования смесью хлористого метилена и этилового эфира{,70:30 ) .получают 2,01 г 13t-6РН-6(9Q)-окись-114-гидрокси-14-бром-15-оксо-16S -метил-прост-13-еновая кислота, метиловый эфир-11-ацетата .(В „„„„= 249 нм МеΠ— 11,400). . 3S Аналогичным образом получают.бо Низомер. Пример 53. Раствор 2,06 г (2-оксо-3-метилгептил)-диметилфосфоната в 20 мл диметоксиэтана по каплям добавляют к суспензии 0,265 r Май (80 -ная дисперсия в минеральном масле) в ДМЭ (10 мл). После перемещивания в течение 30 мйн добавляют 1,6 г N-бромсукцинимида и интенсивное пере- мещивание продолжают в течение 10 мин. Затем добавляют 1,35 г метилового .эфира 5-(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3,3,03октан-3-(ил) пентановой кислоты в 5 мл диметокси- 50 этана. Полученную смесь перемешивают в течение 1 ч и добавляют 20 мл 303-ного NaH -1 М- гидрокси-14-бром-15-оксо-16S-метил-прост-13-еновой кислоты и 0,92 r ЫН-изомера.. В ходе обработки 0,4 мл .пиридина и 0,2 мл уксусного ангидрида 0,2 r бфН-изомера получают 0,205 г ll-ацетоксипроизводного, идентичного во всех отношениях соединению. полученному по методике примера 52. Пример 54. Раствор 0,43 г (2-оксо-октил)-диметилфосфоната в 10 мл бензола по каплям добавляют к суспензии 54 мг NaH (80 -ная дисперсия в минеральном масле) в 5 мл бензола. Через 1 ч сразу после прекращения выделения Н2 добавляют 0,32 г N-бромсукцинимида. К полученному карбаниону(1-бром-2-оксо-октил)-диметилфосфоната добавляют раствор 270 мг метилового эфира 5-(6-экзо-формил-7-энда-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,03октан-3)-ил)-пентановой кислоты в. 8 мл бензола. Через 30 мин реакцию прекращают добавлением 20 мл 104-ного раствора йаН РО, . Органическая фаза после промывания до нейтральной реакции дает 0,31 г метилового эфира 13t-6 Н-6(9 )-окись-lld-гидрокси- 14-бром-1.5-оксо-20-метил-прост- 13-еновой кислоты; затем этот эфир разделяют на 6ай-(A = 245 нм; HLe0K max 13,500) и бфН-изомеры. Пример 55. В результате замены (2-оксо-октил)-диметипфосфоната в методике примера 54 на (2-оксо-4-циклогексилбутил)-диметилфосфонат и (2-оксо-4-фенилбутил)-диметилфосфонат получают следующие соединения: метиловый эфир 13t-бфН-5(9Ы)-окись-11Ы-гидрокси-14-бром-15-оксо-17-циклогексил-18, I9,20-тринор-прост-13-еновой кислоты; Д „Н = 248 нм; метиловый эфир 13t-бфН-6(9 )-окись-llof-гидрокси-14-бром-15-оксо-17-фенил-18,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты, А еО" = 247 нм; max Е = 14,500. Il р и м е р 56. В результате замены формильных производных в примерах 53-55 на метиловый эфир 5-иод-6-.(6-экзо-формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло(3,3,0)октан-3f-ил)пентановой кислоты, метиловый эфир 4-иод-4-(7-экзо-формил-8-эндо-гид978725 Пример 57 Раствор 0 61 г 2-оксо-октил-трифенилфосфонийбромира в 6 мл ДИСО добавляют к -раствору 0,15 r трет-бутилата калия в 3 мл (ДИСО, поддерживая при этом темпера туру реакции 16-19 С. Затем добавляют 0,27 г метилового эфира 5-(б-зкзо. -формил-7-эндо-гидрокси-2-окса-бицикло 3,7,03октан-3f-ил)-нентановой 1 кислоты в 8 мл безводного тетрагидрофурана. Через 30 мин .перемеюива- ния добавляют равный объем воды и смесь экстрагируют этиловым эфиром. Объединенный органический экстракт промывают до нейтральной реакции и выпаривают растворитель. 8 результате хроматографирования на силикагеле (циклогексан:этиловый эфир 40:60) получают 0,21 г метилового эфира 1Зт.-6 Н-6(9о1)-окись-1М-гидрокси-15-оксо-20-метил-прост-13-еновой кислоты. Препаративной тонкослойной хроматографией (Si0g-Et 0) эту смесь азделяют на ЫН- и б/ И -изомеры. Пример 58. Раствор метилового эфира dP-13t-ЫН-6(94-окись-1I+ -гидрокси-15-оксо-13-еновой кислоты (экзо-изомер с больюим значением Rg) (0,9 г) в сухом этиловом эфире(30 мл добавляют к перемешиваемому О,l И раствору Zn (ВН } в сухом. этиловом эфире (30 мл) за 15-минутный промежуток времени. Через 2 ч избыток реагента разлагают. осторожным добавлением насьиценмого раствора ИаСУ и 2 и. водного раствора серной кислоты. Органический слой отделяют, промываот до нейтральной реакции и выпаривают досуха с яолучением остатка, который адсорбируют на силикагеле и элюируют этиловым эфиром с образованием 0,38 г метилового эфира 13t-69-6(9а9-окись+ -1М,15R-гидроксипростеновой кислоты в виде маслянистой жидкости и 0,42 г метилового эфира д Ф-13t-ЫН-6(94-вась-114 155-дигидроксипростеновой кислоты, т. пл. 69-71 С. Иасс, .спектр: а/е 350 И -18; 319 N+ - 18-СН30; 318 И+., -18-СНзОН. Раствор этого эфира в метаноле (4 мл) обрабаты-. вают 60 мл гидроокиси лития и воркФ метиловый эфир 13t-4-иод-5рН-5 (9d)-окись- 11о(-гидрокси-14-бром-15-оксо-20-метил-прост-13-еновой кислоф1еОН ты; "lnax = 241 нм; Е = 12,650; 248 нм; f, = 13,100; 45 рокси-2-окса-бицикло(3,4,03 -нонан-3f-ил)-бутановой кислоты и соответствукицее 4Н-производное получают следуацие соединения: метиловый эфир 13t-5-иод-бфН-6 (9Ц)-окись-llaL-гидрокси-14-бром-15-оксо-16S.-метил-прост-13-еновой Ne0H кислоты; 3 „ = 243 нм; Е = 12,300; метиловый эфир 13t-4-иод-5рН-5 (9 ) окись-11рЬгидрокси-14-бром- I5-.оксо-16S-метил-прост-13-еновой кис= 235 ; Е = «,950: Мебй метиловый эфир.lÇt-5ВН-6(9а0-окись-11Ы-гидрокси-14-бром-15-оксо-16S-метил-.прост-lЗ-еновой кислоМе0Н ты;,„-о х = 245 нмю =. 10 350 > метиловый эфир 13t-5-иод-6 ЪН-6(94-окись-llaL-гидрокси-14-бром-15-оксо-20-метил-прост-13-еновой кислоты; А е „ = 239 ; E = 13,200; метиловый эфир 13t-5рН-5(9oQ-окись-liat-гидрокси- 14-бром-15-оксо -20-метил-прост-13-еновой кислоты; ЕеОН 245 „„; Е = 14-,500 метиловый эфир 13t-5-иод-бфН-6 (9оО -окись-11о -гидрокси-14-бром-15-оксо-17-циклогексил-18,19,20-тринор -прост-13-еновой кислоты; А Ne0H = 235 нм; f = 12,100; метилiвый эфир 13t-5рР-5(9о0-окись-11о -гидрокси-14-бром-15-оксо-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост- 13-еновой кислоты; А Ne0H . = 231 нм; E = 11,750; метиловый эфир 13t-5-иод-61оН-6 (9oQ-окись-11о(-гидрокси-14-бром-15-оксо-17-фенил-18, 19,20-тринорйеОН -прост-13-еновой кислоты; Д Ю так 46.. метйловый эФир 13 -5рН-5(9ф-окись-1М-гидрокси-14-бром-15-оксо-17-фенил-18,19,20-тринор-прост-18"еновой кислоты; Ъ 245 нм Э,Я = 14,100. 78225 48 47 9 (0,8 мл) в течение 8 ч. при комнатной температуре. Иетанол отгоняют в вакууме, остаток разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром для удаления нейтральных примесей. Щелочную фазу обрабатывают водным насыщенным раствором МаН РО до рН 5 и затем экстрагируют этиловым эфиром. Последние органические фазы собирают с получением после выпаривания растворителя свободной дР-13с-ЫН-6(9оЦ -окись-1 1Ы, 155-дигидроксипростеновой кислоты, т. пл. 105-106 С, 15-гидроксисоединение представляет собой не способное кристаллизоваться масло. Аналогичным образом, используя 15-кетосоединение с реакции восстановления Zn (ВН. )2 получают кроме 15-эписпирта, метиловый эфир nat-1Зй-бай-6(9aL)-окись-11о,155-дигидроксипростеновой кислоты, т.пл. 7l 72 С, Cd-2g)= +10 2 оЛьь5о = = +32,2 (СНСИ$), и после омыления эфира получают свободную кислоту, т. пл, 101-l02 С, PoUy = +6,34 fd3$ $ - +33,2 С (СНСЕ$). 46 4S Используя в качестве исходных веществ эндо-диастереоизомеры (более полярные соединения), получают следующие эфиры: метиловый эфир 13t-6ÐH-6(9îä-окись-11а(.,15R-дигидрокси-простеновой кислоты (dt, nat, ent, масла); метиловый эфир 13t-6)5Н-6(9d)— -окись-114,153-дигидрокси-простеновой кислоты (dP, nat, Ы3р = +24,5, toL3yg$o +52,9 (СНСР5), масло; ent Cot 3р -22О, масло) . и после омыления получают следующие свободные кислоты; l3t-брН-б(9оД -окись-11Ы,15R-дигидрокси-простеновую кислоту (dP, nat, ent, масла); 13t-б ЬН-6(9Ы)-окись-11о,155-дигидроксипростеновую кислоту (dВ, масло, nat т. пл. 78-80еС Ы3р= 32 5О ЯЯ р у4ь, 11,6 (EtOH) ent, т. пл. 78-79 С, fd3g = -31ОC . (EtOH) . Пример 59. В условиях, когда температуру реакционной смеси поддерживают примерно от -5 до -8 С, о ,раствор l59 мг NaBH в 7 мл пропан-2 -ола постепенно добавляют к раствору 0,332 r безводного СаСЕ<в пропан-2-оле (7 мл); затем при перемешивании раствор сложного метилового 1о 2$ зо 35 эфира 13t-бс(Н-6(9ot)-оксид-1М-окси-15-оксо- 16(S; R) -фтор-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты (0.,38 г) в 3 мл -пропан-2-ола добавляют к приготовленному ранее Са(ВК )2 в течение около 40 мин. Температуру реакционной смеси поддерживают при перемешивании около 5ОС, затем избыток реагента разлагают, добавляя 5 мл ацетона и 2 мл воды. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток распределяют между водой, 0,1 í. H2SO+ и этилацетатом. Органические экстракты собирают, промывают до нейтрализации и после выпаривания растворителя остаток хроматографируют на силикагеле (30 г), используя в качестве элюента смесь СН2СР2 — этиловый эфир в соотношении .70:30. В элюате получают 0,21 г сложного метилового эфира 13t-.6otH-6(9aL)-оксид-11Ы, 15R-диокси- 16(S, R) -фтор- 1 7-циклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновой кислоты и 0,14 г 15S-эпимера, т.пл. 83-84 С (из этилового эфира). Аналогичным способом восстановление 6/3Н-изомера (220 мг) приводит к получению сложного метилового эфира 13t-6PH-6(9а )-оксид- 11а(,151-диокси-lб (S, R)-фтор-l7-циклогексил-18,19,20"тринор-прост-13-еновой кислоты (0,1 r), т. пл. 63-64 С (из изопропилового эфира) и 60 мг 15S-спирта. Для 6)$Н-15S-спирта определение 16S-фторизомера дает акр= +7 (EtOH). Пример 60. Раствор сложного метилового эфира 13t-бсЬ-6(9 )-оксид- 11а&-окси-15-кето-16-метил-16-бутокси-18, l9,20-тринор-простеновой кислоты (О, 15 г) в метаноле (5 мл) охлаждают при температуре от -5 до -10 С и восстанавливают, добавляя раствор NaSH (30 мг) в воде (0,5 мл) Реакционную смесь нейтрализуют, до бавляя 153-ный водный раствор МаН2РО через 15 мин, а затем выпаривают в вакууме. Водный остаток экстрагируют этиловым эфиром, в результате чего получают неочищенную смесь эпимерных 158,15S-спиртов. После хроматографического разделения на сипикагеле .(в качестве элюента используют смесь CH СФ -этиловый эфир в соотношении 70:80) получают соответственно сложный метиловый эфир 13t-ЫН-6(9o0-оксид-lloyd,15R-диокси-. 16-метил-16-бутокси-18,19,20-тринор-простеновой "кислоты (45.мг) и 15S-окси-эяимер По этой же методике получают .сложные метиловые эфиры следующих кислот: 13t-бфН-6(9a0-оксид-165-метил-1loL, 15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-брй-6(9 )-оксид-16,16-диметил-11с,155-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13 t-ЫН-6 (9ао -оксид-20-метил-1 М, 15S-диокси-прост-13-еновой кислоты, т.пл. 57-59 С, С0")р +14, ЖзВ = = +47 (CHCfy ), 13t-брй-6 (9 ) -оксид-20S-метил-1 1е(„ 155-диокси-прост-13-еновой кислоты, т. пл. 38-39 С,(сОр +21 7о fd3sg5 +77 в СНСЙз; П р и и е р 63. Используя в качестве исходного соединения 0,2 г сложного метилово го эфира 1 3 t-5, 14» -дибром-6 Н-6 { 9 ) -оксид- 1 1о -окси-15-оксопростеновой кислоты и при хроматографическом разделении на силикагеле в качестве элюента смесь CH CO: этиловый эфир в соотношении 60:40, получают 0,056 г сложного метилового И эфира 13t-5,14-дибром-6ф -6(9а0-оксид-11aL,15R-диоксипростеновой кислоты и 0,098 г 15S-изомера.. 9 9l8725 5 „мг). Иасс-спектр: 62„). И M 412; M Затем раствор этого продукта в Ф +» .М СН метаноле гидролизуют водным раствором . 394 У - 2 376; ОС, Н 297. ; ОН в р зул ч г и лу„ СН, 72 мг 13t-5,14-дибром-бс(Н-6(9 )-о.кt Il р и м е р 61. Восстанавливая 5 сид- l ld 15S-диоксипростеновой кислоты. сложный эфир 13й-5о(Н-5(9а ) -оксид-I jiL- . Пример 64. Согласно примеру 15-.кето-lб-метил-lб-бутокси-18 60, использу 0 использ я в качестве растворителя изоп опанол и Ма ВН (45 мг), в 19,20-тринор-простеновой кислоты в ля изопропанол 4 (5 ез льтате восстановления 0,47 r тех же условиях, что и в пример 60 результате восс ан 1 чв „. io сложного метилового эфира 13а-бфН-6 -6(9а ) -окси -1 рокси-15-оксо-16- метаделением эпимерных спиртов (300 мг) трифторметил)-фенокси- 7. . . -тетна силикагеле (12 г), используя в ранор-прост-13-еновой кислоты получакачестве элюента смесь метиленхлоридют 0,20 г сложного метилового э ра этиловыи эфир 75.25, получают 00 м -16-(мета-трифторметил)-фенокси- 7, . 9 - -оксид-11Ы,15R-диокси-16-метил-16-бутокси- 18, 19,20-тринор-простеновой кислоты и 110 мг 15S-эпимера. кислоты, 11 + 0,18 г 15R-эпимера. Эпимерный ЫНИасс спектр: Ис 1 2 + 29 -155-спирт представляет собой масло M+ -2HgO 376; М "Х 0-Сфйв 297. После с, )р» +12о c,í Il р и м е р 65. Раствор сложного их омыления получают соответствующие метилового эфира 13t" 16S.-метил-6Н свободные кислоты. -6(9 )-оксид-11d.-окси-15-оксо-прост2S -13-еновой кислоты (0,002 И, 0,72 г) " e Р 62. K перемешиваемо- в сухом эти вом эфире (20 мл) дому, 2 И Раствору цинкборгидрида в бавляют к р шивае му раствору этиловом эФире (8 мл) по каплям до- цинкборгидрида в эфире (О 0 l M Раствор 0 135 r 13 -5-бром- .100 мл). Спустя 30-45 мин избыток ре(9о0 ок ид- 11Ы-окси- 15»оксо- зв гента разлагают, добавляя 2 н.серную протеиновой кислоты сложного метикислоту в насыщенном водном растворе Et О. МаСС. Органическую фазу. промывают до 2. П лУч ннУ " перемешивают в те- нейтрализации и выпаривают досуха. " " "36 ToK Реагента разла- Остаток хроматографируют на силикагеOpryHwweñKèe ле (25 r) используя в качестве элю2 4 35 фазы разделяют, промывают до нейт- ента смесь метиленхлорид:этиловый рализации и выпаривают досуха. эфир в соотношении 80:20, в результата чего получают(7,5 -10 4И, После тонкослоиной хроматографии 0,27 г) 15R-окси-изомер и (1,1- 10 И; на, силикагеле с использованием в ica- 0,38 г) 15S-спирт:сложный метиловый 49 честве элюента смеси этиловый эфир эфир 13t»165-метил-ЫН-6(9оО-«сид этилацетат в соотношении 90:10 полу- -) I+,15S-диокси-прост-13-еновой кисчают 38 мг сложного метилового эфира лоты. 13t-5-бром-ЫН-6(9Ы)- оксид-11а,15R.-диоксипростеновой кислоты и 46 мг 155-эпимера. 51 97872 13t-5-бром-6РН-6(9d)-оксид-16Sметил-»aL,15$-диокси-прост-13-еновой лислоты; 13t-5-бРом-6РН-6(9о ) -оксид-16Р-метил-110,15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-5-бром-6РН-6(9а )-оксид-1б,16-диметил-»0,15$«äèîêñè- прост-13-еновой кислоты; 13t-5-бром-брн-6(9Д)-оксид-11 }1. 16 15$-диокси-20-метил-прост-13-еновой кислоты, f 4 7g +38 ; метиловый эфир 13t-5-иод-6ЯН-6 (9d) -оксид-11о,15$-диокси-прост-13-еновой кислоты; И+ 494; И+ - H O 476; и - 2н,о 458; 13 t-16$-ìå Tèë-5-иод-6)H-6 (Q) -оксид- »o}!,15$"äèîêcè-прост-13-еновой кислоты; И+ 508; И+ - Н О 490; И"-2Ндо 472; 13t-20-метил-5-иод-6рп -6 (9ай) -оксид-11,15S-диокси.-прост-13-еновой кислоты; 5d-3 т} = +23 i Юр у =+78 (СНСЕЗ); 13t-5-иод-брн-6 (9а0-оксид-111, 2й 15$-диокси-18,19,20-тринор-17-циклогексил-прост-13-еновой кислоты fd" 7д= +26 (EtOH); 13 t-5-иод-ЫН-6 (9d) -оксид- l l d, 15S-диокси-18, 19,20-тринор-.17-цикло- зв ге ксил-прост-13-еновой кислоты; (о(ЗП +17 (E tOH); 13й-5-иод-6 Н-6(9с4 -оксид- 11о, 15$-диокси-18, 19,20-тринор- 17-Фенокси-прост-13-еновой кислоты; faL7 д= = +21О (EtOH). 13t-5-иод-6!}(Н-6(9аО-оксид"11Ы, 15S-диокси-18,19,20-тринор-17-Фенокси-прост-13-еновой кислоты", (Ы3р = +8© (EtOH); в 13t- !-иод-6p}H-6 (9 -оксид-15$-окси-прост-13-еновой кислоты; И 478; М+ - НдО 460; 13t-5-иод-ЫН-6(9o()-оксид-15$-окси-прост-13-еновой кислоты; И 478; М -Н о 460; l3t-5-иод-6фН-.6(9}}О-оксид-l1Ы, 15$-диокси-прост- 13:итновой кислоты И+ 492;. М+ - Н О }74 13 t-5-иод-ЫН-6 (9ф -оксид-1 lot, 15$-диокси-прост -13-иновой кислоты; и+ 492; м - н о 474; р-иод-6!ЪН-б !9Ы-оксид-! бБ-метил-! 1d 15S-диокси-прост-13-йновой кислоты; M+ 506; м+ - ндо 488; 5-иод-6pH-6 (9о ) -окси -20-метил-!le(,!55-диокси-прост-!3-(новой кис" лоты; (aC3g= +20 (CHCl}> ), И+ 506; и - н о 488-, 5 52 метиловый эфир 13t-5-бром-Ын-6 (9 )-оксид-114,15S-диокси-18, l9,20-трчнор-17-циклогексил-прост-13-еновой кислоты и 5-бром-ба-6(9aL)-оксид производное; И+ 488/486; М+ - Н О 470/468; метиловый эфир 5-бром-брн-6(9ю)-оксид-11К,15S äèîwñè-18,19,20-тринор -17-циклогексил-прос1 -13-иновой кис.-; лоты; M+ 486/484; М - H O 468/466; б-бром-бфн-б(9 )-оксид-llЫ,15S-диокси-простановой кислоты, M 450/ 448; М+ Н20 432/430; 13t-б-бром-б н-6(9Ы)-оксид-11Ы, 15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; М+ 448/446; И+ - Ндо 430/428; M+— Н20. 412/410; l3t-20-метил-5-б}юм-брн-6(9оО-оксид-1Ы,15$"диокси-прост-13-еновой кислоты; М+ 462/460; И+ - H@O 444/442 13t-15-метил-6-бром-6f3H-6(9аЦ -оксид- »о,15$"диокси-прост-13-еновой кислоты; И 462/460; и+ - Ндо 444/ 442; 13t-15-метил-5-бром-ЫН-6(9 )-оксид-lid,15$-диокси-прост-13-еновой кислоты; И+ 462/460; М+ -Н О 444/442;; 13t.-16S-метил-5-бром-брН-6(9е4-оксид-11с(„15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; И+ 462/460; И+, — Ндо 444/ 442; 13t-5-бром-бф-б(9 )-оксид-lld, 15$-диокси-18, 19,20-тринор-17-циклогексил-прост-13--еновой. кислоты; масс"спектр (метиловый эфир ): И+ 488/486; И+ - H O 470/468; 13t-5-бром-6фн-6(9с!й)-оксид-,11 4, 15S"диокси-17,18,19,20-тетранор-lб-и -трифторметилфенокси-прост-13-еновой кислоты; И+ 533/536; И - .H O 520/518; 13 t-5-иод-брн-6 (9с4 -окси-16S-метил,-11а,15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; M+ 508; М. - Н О 490; И+2 н о 472; l3t-5-иод-6g-6(94-оксид-16R-метил-1М,15$-диокси-прост- 13-еновой кислоты; И 508; М+ - HyO 490;- И 2 Н О 472; 13 t 5-иод-6фн-6(9Ы)-оксид-16,16-диметил-11а(,15$-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-5-иод-6фН-6(9c4-оксид-11Ы, 15S-диокси-20-метил-прост- 13-еновой кислоты; fа(7т1 +23,faL3 g© +78 (снсе,); 13t-5-хлор-брн-6(9а0-оксид-16S.-метил-liat,15$-диокси-прост-!3-еновой кислоты; 53 978 13t.-5фН-5(9 }-оксид-l6S-метил-11й, 15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; м+ 368;- м - ндо 350; M+ - гн о 332, И - Сбн „3 283; 13t "5ф -5 (9а0-оксид- l б, l б-диметил-1М,155- диокси-прост- 13-еновой кислоты; И.+ 382; M - Нуо 364; M гн20 346; и+ - с,й„- г83; 131-6-бром-QH-6 (9aL) -166-метил-1 1е1, 15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-4 -бром-5рн-5(9а1)-оксид-16Я" -метил-11оС,15S- диокси-прост -13-еновой кислоты 13t-4-бром-б ЗН-5(9а()-оксид-1б,16-диметил-lloL,15S-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-4-иод-5рн-5(9а6)-оксид-165-метил-11aL 155-диокси-прост-13-еновой кислоты l3t-4-хлор-5(Ф-5(9Ы)-оксид-16S-метил-11а,l5S-диокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-брн-á(9aL)-оксид-165-метил-lloL, :15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой ;кислоты; 1 3 t -6Р Н-6 (9Ы} -о ксид-16 R-метил-1 1 aL, 15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты 1 3 t-6$H-6 (9aL) -оксиа-20-метил-11а6, -15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; 13t-6(ьН-6(9oL)-оксид- 15(S R)-20-.диметил-lloL,15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; 13t-5 -5(9cL)-оксид-16S-метил- l1oL, 15S-диокси- l4-бром-прост-13-еновой кислоты, И+ 448/446; И+— н2о 430/4г8; и — гн о 412/410; М Br 367; 13t-5РН-5(9 ) -oKca-16R- Т п-11oL,l5S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; И+ 448/446; И - Н О 430/428; И+ - 2Н20 412/4?0; M+ - 8r 367; 13 -5РН-5(9oL)-оксид-20-метил-11а6, 15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; И 448/446; И - Н О 430/ 428; M - 2H O 412/410; И+ — Br 367 13t-.5раН-5<9aL)-оксид-16(5, R)-метил-20-метил-.lloL,155-диокси-14-бром-прост- 13-еновой кислоты: М+ 462/460 .M+ - Н О 444/442; M+ - 2Hg0 426/424, M+ - Br 381; 13t-5-бром-брН-6(9а0 -оксид-165 -метил-lloL,15S-диокси-14-бром-прост- 13-еновой кислоты; 13t-5-бром-ба-6(9oL)-оксид-16R-метил- llaL, 155-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; 72.5 54 13t-5-бром-бф1-6 (9а6) -оксиф0-метил-111, 15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; l3t-5-бром-бфН-6(9 -оксид.16 (S, Я), 20-диметил-1 1Ы,15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; 13t-4-бром-5фн-5(9а6)-оксид-16S-метил-l bt,155-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; 1в 13t-4-бром-5 Н-5(9d)-16R-метил-1Ы,15S-диокси-14-бром-прост-13-еновой кислоты; 13t-4-бром-5 3Н-5(9а0-оксид-20-метил-11а6,155-диокси-l4-бром-прост" 15 -13-еновой кислоты;: 13t-4-бром-5 3Н-5(9oL) -оксид-16(!Г Й), 20-диметил-11Ы,15S-диокси-14-бром-прост-13-.еновой кислотм; вместе с их 15Я-эпимерными спиртами, 3В когда соответствующие 15-кетосоединения подвергают восстановлению с .. последующим хроматографическим раз-. делением. Исходя из ЫН- и 5аЬ-диа стереоизомерных i5-кетосоединени9 И получают соответствующие 155- и 15Rспирты. Все эти соединения прдвергают омылению до получения соответствующих свободных кислот, П р и и е р 66. Раствор сложно 3o го метилового эФира 13t-5 -иод-брН™ 6(9oL)-оксид-láR-метил-15-оксо-прост-. - 13-еновой кислоты (0,32 г) в этиловом эФире (8 мл) добавляют к перемешиваемому раствору цинкборгидрида в 35. этиловом эФире (25 мл). Спустя 30 мин избыток реагента разлагают, добавляя насыщенный раствор йаС0 и HgSO После обычной обработки выделяют органическую Фазу и сырой остаток хро4в матограФируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь CHgCC этиловый эфир, в результате чего по- лучают 0,16 г сложного метилового эФира 13t-5-иод-бфн-6(9oL)-оксид-16R -метил-15S-окси-прост-13-еновой кис" 45. лоты и 0,095 г 15Я-эпимера. По этой же методике получают сложные метиловые эФиры следующих кислот: 13t»6 -6(9аО-оксид-155-окси-16S" -метил-прост-13-еновой кислоты; l3t-бфн-6(9сб -оксид-15S-окси-16Я-метил-прост-13-еновой кислоты; 13t-6РН-6(9аО -оксид-155-окси-16, . lб-диметил-прост,-13-еновой кислоты; 13t-бфн-5(9oL)-îêñèä-15S-окси-16S-метил-прост-13-еновой кислоты; И 352; M+ - НаО 384; М+ - СеН13 267; l gt-5фн-5 (9с6) -оксид-155-окси-16R-метил-прост-13-еновой кислоты; 55 9787 м 352; м+ - ндо 334; м+ - сьн э 267 13 t-5/3Н-5 (9d) -оксид-155-окси- l б, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; м 366; м+ -н2о 348; и+ - c+H 267 13t-5-бром-6f5H-6 (.Ц) -оксид-155-окси-165-метил-прост-13-еновой кисЛОТЫ; 13t-5-бром-бфн-6(9af)-оксид-15S-окси"16R-метил-прост-13-еновой кисJTG™, 10 13t-5-бром-6РН-6 (9aL) -оксид-155-окси- l б, 16-диметил-прост-13-еновой кислоты; 13t-5-бром-6fbH-6(9с4 -оксид-15S-окси-20"метил-прост-13-еновой кислоты; 1Зс-5-бром-брн-6(9aL)-оксид-15Sокси-16S"20-диметил-прост-13-еновой кислоты вместе с их 15R-эпимерными, спиртами, 20 когда восстановлению подвергают соответствующие 15-кетосоединения с последующим хроматографическим разделением. Исходя из бо Н- и 5с(п -диастереоизо- 23 мерных 15-кетосоединейий получают соответствующие 15S- и 15R-спирты. Пример 67. После восстановления соответствующих 15-кетосоединений по одной из методик, описанных в примерах 58-66, получают следующие сложные метиловые эфиры 15S-. окси-9aL-оксид-простановых кислот вместе с их 151-эпимерными спиртами 13t-брН-6(9oL)-оксид-11oL,15S-диок- 35 си- 13-простеновую кислоту; I aL3 д = = +32 (Евон); масс-спектр: м+ 368; M — н о 360, м - гн о 338; 13t-14-бром-6РН-6(9 )-оксид-11о(, 15S-диокси-13 простеновую кислоту: 40 .масс-спектр: 4488/446; 480/528; 412/410 13 -14-хлор-б/ьн-6(904 -оксид-llaL, 15S-диокси-13-простеновую кислоту; масс-спектр: 404/402, 386/334; 368/366. l3t-5,14-дибром-6/ЗН-6(9сд -оксид-lloL,15S-диокси-13-простеновую кислоту; 528/526/524; 510/508/506; 492/490/488; 50 13t-ба-6(9of)-оксиа-1loC,155-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту; 382; 364; 352. 13t-14-бром-6/3H-6(94-оксид- 11oL, 15S-диокси-20-метил-13-простановую ы кислоту; 462/460; 444/442;: 426/424; 13t-6,14-дибром-6фН-6(9о )-оксид,-1loL,15S-диокси-20-метил-13-просте25, 56 новУю кислотУ; 542/540/538; 524/52о; 506/504/502; 13t-5-иод-бРН-6(9oL)-оксид-llama,15S-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту, 508, 490; 472; 13t -5-иод-14-бром-бф(-6(9оО -оксид-llaL,15S-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту; 588/586; 570/568; 552/550; 13t -14-бром-бРН-6(9aL)-оксид-llat, 155"диокси-lб(3, R)-фтор-17-циклогексил-18, l9,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 506/504; 488/486; 470/468; 13t-6,14-дибром-ágsH-6(90О-оксид-1 1 N15S-диокси-16 (S, Й) -фтор-17-циклогексил-18, 19 20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 586/584/582; 568/566/564; 13t-5-бром-бфн-б(90L)-оксид-llaL, l5S-диокси-16 (S, R),-фтор-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 506/504; 488/486; 13t-6fhR-б(gaL)-оксид-1loL,155-диокси-lб-цифтор-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 444, 426, 408; 13t-14-бром-6)H-6(9aL)-оксид-ИЫ, l5S-диокси-16-дифтор-17.-циклогексил18,19,20-тринор-прост-13"еновую кислоту; 524/522; 506/504; 488/486; 13t-б Н-6(9 )-оксид-IlaL,l5S-диокси-16(S, R)-фтор-17-фенил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 420; 402; 384; 13 13t-14-бром-6рН-б(9о )-оксид-llama, 15S-диокси- 16 (S, R)-фтор-17-фенил-18. 19,20-тринор-прост- 13-еновую кислоту; 500/498 482/480; 464/462 13t-б(ЗН-6(9 )-оксид-1144,155-диокси-lj-циклопентил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; (о ) = +25 (Et0H); масс-спектр: 394, 376, 358; 13 t-б(ЬН-б (9oL) -оксид- l loL, 15S-диокси-17-циклогексил -18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; EaL3g = +26 (EtGH). масс-спектр: 408, 390. 372; 13t-14-бром-6/3Н-б (9aL) "оксид-11Ы, 15S-диокси-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 488/486; 470/468; 13t-5, l4-дибром-6/ЬН-6(9oL)-оксид- l1ot, l5S-диокси- 17-дициклогексил-18,19,20-тринор-прост-.13-еновую кислоту; 568/566/564; 550/548/546; 13с-5-бром-бЯН-6(9oL)-оксид-11Ы, 15S-диокси-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост- 13-еновую кислоту; 488/486 470/468; 978725 13t-14-бром-6f$H-6(9oL}-оксид- lloL, 15S-диокси-16-{и-хлор )-фенокси-17, 18,. 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту ; 520/518/516; 502/500/478; 13t-14-бром-6РН-6(9о0-оксид-llо, 155-диокси-16-(и-трифторметил)-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; M+ 552/550, M HgO 534/532; 57 1 3 t -5-хлор-бфН-6 (9oL) -оксид-11 oL, 15S-диокси-17-ци клоге ксил-18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 442/442; 428/424; 418/416; 13t-6-иод-6f$H-6(9aL) -оксид-lloL, 15S-диокси-16-метил-lб-бутокси-18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 510, 482, 454; l3t-5-иод-61ЬН-6(9oL)-оксид-11о(, 1Я-диокси-lб-метил-lб-пропокси-18, щ 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 496, 468, 440; 13t-5-иод-6рН-6(9oL)-оксид-11oL, 15S-диокси-16-метил-16-амил-окси-18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту 1$ 524; 496; 468; 13t-6-иод-6рН-6(9oL)-оксид-lloL, 15S-диокси-17-циклогептил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 548; 530; 512; 13 t-6РН-6(9о0 -оксид-11Ы-15S-диокси-16-(п-фтор)-фенокси-17,18,19,20-тетранор- 13-простеновую кислоту; 422, 404, 386; Щ) = +30 13t-6ÐÍ-6(9о )-оксид-11cL,15S-диокси- и -t6-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 404; 386; 368; 13t-6 ОН-6(9о0 -оксид-lloL,15S диокси-lб-циклогексилокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 410/392/374; 13t-брН-6(9oL)-оксид-llcL,155-диокси-16-(и-хлор)-фенокси-17,.18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 440/438; 422/420; 404/402; EM32 = 3$ = +31о; l 3 t-6+-6 (9ой -оксид- l loL,15S-диокси-16- (и-трифторметил) -фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 472; 454, 436; Го 7 т1 = +33 l3t-14-бром-ба-6(9еД -оксид-11о, 15S-диокси-16-(д-фтор)-фенокси- 17,18, 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 502/500; 484/482; 13t-14-бром-6рН-6(9Ы)-оксид-1loL, 15S-диокси-16-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 484/482; 466/464;.58 l 3 t-5-иод-бфН-6 (Эсад) -оксид- l l oL, 15S-диокси-16-(и-фтор) -фенокси-17, 18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; И 548; И - Н20 530; 13t-5-иод-6фН-6(9eL)-оксид-1laL, 15S"диокси-lб-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-чростеновую кислоту; М+ - 530; M - HrzO 512> 13t-5-иод-6(Н-6(9oL)-оксид-lloL, 155-диокси-lб-циклогексилокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; M+ 536; M - H@O 518; 13t-5-иод-ба-6(9oL)-оксид-l1oL, 15S-диокси-16-(м-хлор}-фенокси- 17, 18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту, И+ 566/564, М - H>O 548/546 13t-5-иод-6 Н-6(9оо -оксид-lloL, 15S-диокси-16-(м-трифторметил) -фенокси-l 18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 598; 580; 552: 13t-5РН-5(9с0 -оксид-lloL,15S-диокси-13-простеновую кислоту; 358; 350, 338; 13t-14-бром-5/Ф-б(9cL)-о сид-11о, 15S-диокси-13-простеновую кислоту, 448/446; 430/428; 412/410; 13t-14-хлор-5рН-5(9о0 -оксид-11оЕ, 15S-диокси- 13-простеновую кислоту; 404/402, 386/384; 368/366) l3t-4,l4-дибром-5рН-5(9oL)-оксид- 11о, 15S-диокси- 13-простеновую кислоту; 528/526/524; 510/508/506, 492/490/488; 13t-61Н-5(9oL)-оксид-lleL,15S"äèîêcu-20-метил-13-простеновуа кислоту; 382, 364; 352; 1Зс-14-бром-5f&-5(9оЕ)-оксид-11,15-диокси-20-метил- 13-простеновую кислоту; 462/460; 444/442, 426,.424; 13t-4, 14-дибром-5рН-5(9од-оксид-1М,15S-диокси-20-метил-13-просте" новую кислоту; 542/540/538; 524/522/ 520, 506/504/502; 13t-4-иод-5РН-5 (9oL) -оксид- l 1Ы, 15S-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту; 508; 490; 472; 13t-4-иод-14-бром"5 -5(9oL}-оксид" -lloL,15S-диокси-20-метил-13-простеновую кислоту; 588/586; 570/568 552/550; 13t-I4-бром-6РН-5(9oL)-оксид-11о, 15S-диокси-16(5, R) фтор- 17-циклогексил-18,19 20-тринор.-прост-13-еновую кислоту. 506/504. 488/486 13с-4, 14-дибром-5рН-5(94 "оксид-11oL,15S -диокси-16-(S, R}-фтор-17-циклогексил-18,19,20-тринор"прост-13-еновую кислоту; 586/584/582; 568/566/564; 978725,59 13t "4-бром-61 Н-6 (9cO -оксид-11oL, 15S-диокси-16(S, R)-фтор-17-циклогексил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 506/504; 488/486; 13t-5р H 5(9oL) -оксид-llcL,15S-диоокси- 16(S, R)-Фтор-17-Фенил-!8,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту, 420, 402, 384;. l3t"14-бром-5РН-5(9о()-оксид-11Ы, 15S-диокси-16(S, R)-фтор-17-фенил- 1о - 18, 19,20,". тринор-прост-13-еновую кислоту, 500/498; 482/480; 464/462; 13t-5ðH-5(9o4 -oêñèä-11Ы,153-диок- си-17-циклопентил-18,19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту; 394; 376; 1s 358; 13t-5РН-5(9oL)-оксид-11Ы,15S-диокси-17-циклогексил-18,I9,20-тринор- -прост-13-еновую кислоту; 408, 390; 372 го 13 с-14-бром-5рН-5 (9 с4 -оксид-11о, 15S-диокси-17-ци клоге ксил-18, 39, 20-тринор-прост-13-еновую кислоту; И+488/489; И - Н О 470/468; 13t-4,14-дибром-5рН-5(9 )-оксид- гз "11oL,155-диокси- 17-циклогексил-18, 19,20-тринор-прост-13-еновую кислоту1 568/566/564; 550/548/546; 13с-5 3Н-5(9Ы)-оксид-1laL,15S-диокси-16-фенокси- 17,18,19,20-тетранор- з0 -13-простеновую кислоту, И+ - 404; Н+ - Н О 386; И+ - 2Н О 368; 13t-4-иод-5/ЗН-5(9аО-оксид-llо l5S-диокси"16-Фенокси"17, 18, 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; 1ц+- Н О 512; H+ 2Н О 494; 13 с-д-иод -5рн-5(9дll-оксид-11d., 15S-диокси-16-циклогексилокси-17, 18, 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; И1 536; И+ - Н О 518; И - 2H O „в 518; И+ - 2Н,гО 500; 13t-4-иод-5рН-5(9co -оксид-lloL, 15S-диокси-l6-(и-хлор)-фенокси-17,18, 19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; И 566/564; N+ - Н О 548/546; 13t-4-иод-5рН-5(9oL)оксид-11aL,1Я-диокси-16-(м-трифторметил)-фенокси-17,18,19,20-тетранор-13-простеновую кислоту; И - 598; И - Н О 580; 2Н О 562. Аналогичным образом получают диастереоизомерные о Н-9 о6оксид-15S- и cLH-9oL-оксид-15R-спирты, если в качестве исходных соединений используют 0 Н-9d;оксид-15-кето -диастереоизомер. Все эти сложные эфиры подвергают далее омылению до получения свободных кислот. 60 fl р и м е р 68. 0,46 г сложного метилового эфира 13t-ба-6(9oL)-оксид-16б-метил-llaL-окси-15-оксо-прост- I3-еновой кислоты обрабатывают пиридином (2 мл) и уксусным ангидридом (1 мл). Спустя 6 ч при комнатной температуре смесь разбавляют рассолом, подкисляют до рН 4,5-4,8 и экстрагируют этиловым эфиром. Соединенные органические фазы выпаривают досуха, получают 0,48 г 11-ацетоксипроизводное (Л „Н = 229 нм, Е = 11,058). Затем раствор этого соединения в этиловом эфире добавляют по каплям к раствору Zll/ВН+/g в этиловом эфире. Спустя 30 мин избыток реагента разлагают 1 н.раствором H 339. Раствор этой смеси в СН СО (5 мл) охлаждают до температуры примерно -5 до -100С, обрабатывают раствором эфирата BF3 (1,2 х 10 И) в СН<СО>, а затем 53-ным раствором диазометана в СН,гС0,2 до получения желтой окраски. Затем реакционную смесь выпаривают до половинного объема в вакууме, промывают 54-ным водным раствором NaHCO и водой до нейтралиЭ зации и выпаривают досуха, в результате чего получают 0,47 г 13t-51ЭН-5 (9oL)-оксид- 16S-метил- 11oL-окси-15 (S, R)-метокси-прост-13-еновая кислота- 11-ацетата (M 438; И - СНзСО 379; И+ - С Н аЭ 353), который разделяют на индивидуальные изомеры, используя хроматографию на силикагеле и при-меняя в качестве элюента смесь бензол-этиловый эфир в соотношении 85: I5. С другой стороны, 0,21 r смеси 15 (5, R)-метоксипроизводных растворяют в сухом метаноле (4 мл) и селективно деацетилируют, используя обработку 20 мг К<СОЗ в течение 4 ч при комнат,ной температуре. После нейтрализации путем разбавления водным ka Н РО метанол выпаривают в вакууме и остаток экстрагируют этиловым эфиром (2x5 мл), этилацетатом (2х6 мл). Соединенные органические Фазы выпаривают досуха, в результате чего получают 180 мг сырого метилового сложного эфира 13t-5pH-5(9oL)-оксид-16S-метил-11о4-окси-15 (S, R)-метокси-простеновой кислоПример 70. К перемешиваемому раствору 1,33 г 13t"бф<-6(9 )-оксид-11Ы-окси-16-оксо-прост-l3-еновой кислоты сложный метиловый эфир-11-ацетата в 6 мл толуола и 54 мл бензола, охлажденному ро +4ОC добавляют раствор 1,67 г метилмагниййодида в этиловом эфире. Спустя 20 мин избыток реагента разлагают ледяным 20tным раствором хлористого аммония в воде. После разбавления одним объ 61 978 ты (М 3963 М - Н,О 378; И+ С6Н 3 311), который потом легко разделяют с помощью хроматографии на колонке с силикагелем, используя в качестве элюента смесь CH Cla - этиловый эфир в соотношении 80:20, в результате чего получают два чистых изомера: 155-метокси- и 15R-метокси. Исполь- зуя ту же самую методику, получают следующие сложные метиловые эфиры: 13t-бфН-6(9oL)-оксид-16S-метил-lloL-окси- 15S-метокси-прост- 13-еновой кислоты; И+ 396; И+ - Н О 378; И - CgH1 311; 13 t-6PR-6 (9oL) -оксид-16R" ìåòèë -11о -окси-15S-метокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-6РН-6(9Ы)-оксид-20-метил-lloL-окси-15S-метокси-прост-13-еновой кислоты 13t-5-бром-6РН-6(9oL)-оксид-20-метил-lloL-окси-15S-метокси-прост-13-еновой кислоты; 13с-5-бром-5рН-6(9oL)-оксид-1loL-ок си-15S-метокси-прост-13-еновой кислоты; 13t-5-бром-бфН-6(9cL)-оксид-165-метил-11о!окси-15S-метокси-прост-13-еновой кислоты; метиловый эфир lloL-окси-15S-метокси-6РН-6 9oL)-оксид-165-метил-прост- 13-иновой кислоты, foÖ = = +24 (ЕВОН); этиловый эфир 11о(;окси-15S-этокси-6 Н-6(9d)-оксид-16-метил-прост-13-иновой кислоты foL3g= +26 (EtOH) и их эпимерные 15Р,-метоксисоединения получают, используя в качестве исходных соответствующие 11-ацетокси-15-кетосоединения. По этой же методике, но используя oLH-диастереоизомер вместо (ьН-диастереоизомера, получают также соответствующие oL H-15.-метокси соединения. Эту же методику можно использовать для любого из описанных ранее 15-кетосоединений и аналогично другие диазоалканы можно использовать вместо диазометана. Пример 69. К раствору 0,26 г сложного метилового эфира 13t-брН-5 .(9oL)-оксид- 15 (S, R)-окси-16S-метил-прост-13-еновой кислоты в метиленхлориде, обработанному 0,3 мл раствора эфирата BF в метиленхлориде, охлажденному до температуры от -10 до -8ОС, добавляют раствор диазометана в метиленхлориде до образования устойчивой желтой окраски. Растворитель выпаривают в вакууме, а остаток 725 62 хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этиловый эфир:метиленхлорид в соотноше нии 10:90, в результате чего получают 0,115 г .сложного метилового эфира 13t-брН-6(9о )оксид-15S-этокси-16S-метил-протеиновой кислоты и 0,1 r 15R-этоксиизомера. Когда смесь 15S, l5R-спиртов, например 13t-бфН-6(9 )-оксид-11о,15(S, R)-диокси- 16S-метил-простеновую кислоту, содержащую свободные ll-оксигруппы, подвергают обработке по методике примеров 68 и 69, происходит также одновременное алкоксилирование 11-спиртовых функциональных групп, что приводит к получению диизометана, например, после хроматографического раЗделения полу.чают 13t-6ðÐ-6(9oL}-оксид- lloL, 15520 -диметокси-16S-метилпростеновой кис лоты сложный метиловый эфир, кроме 15R-эпимерного производного. Аналогичным образом получают следующие 155алкоксипроизводные, I 13 t-5рН-5 (9оО -оксид-11о, 15S-диметокси-простеновая кислота, И+ 3821 И - С Н „„.3»; 13 t-брН-6 (9oL) -оксид-11о, 158-диметокси-простеновая кислота; 13t-6рН-6(9oL)-оксид-5-бром-11<, l5S-диметокси-простеновая кислота; 13t-5рН-5(9cL)-оксид-15S-метокси"16S-метил-простеновая кислота, M+ 366; И - С Н1, 281; as 13t-брН-5(9oL -оксид-155-метокси-165-метил-простеновая кислота; 13t-брН-6(9oL)-оксид-15S-метокси-16R-метилпростановая кислота; 13t-брН-6(9oL)-15S-метокси-16-меев тил- 16-бутокси- 18-19,20-тринор-простеновая кислота (И 396; И -С„Н О 281) и их 15R-эпимеры, а после их омыления Li0H в метаноле получают свободные кислоты. Тем же способом можно получить диастереоизомерные oLH-9 " -оксидные производные. 9787 63 емом этилового эфира органическую фазу промывают водой, бикарбонатом натрия и водой, сушат над сульфатом магния, обрабатывают 0,1 мл пиридина и выпаривают досуха, в результате чего получают 1 2 г 13t-бфН-6(9oL) -оксид-llcL,15(S, R)-диокси-15- метил-простеновой кислоты сложный метиловый эфир-11-ацетата, из которого 0,2 г выделяют в виде чистого компо- 10 нента с помощью тонкослойной хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь бенэол:эфир в коотношении 60 .40. 1 г смеси двух спиртов растворяют в безводном мета- ts ноле (20 мл) и перемешивают B течение 4 ч с 0,25 r К СО . Смесь выпаривают досуха, остаток распределяют между этиловым эфиром и водным 153ным ЙаН РО4. Органическую фазу вы- 2р паривают в вакууме, а остаток абсорбируют на силикагеле (200 r). После элюирования смесью этиловый эфир:изопропиловый эфир .в соотношении 80:20 получают 20 г 13с-бсср-6(9oL) оксид-llcLgs 15R-диокси-15-метил-прост-13-еновой кислоты сложного метилового эфира и 0,36 r 155-эпимера. О, 16 r этого соединения растворяют в 12 мл метанола и обрабатывают 0,8 мл воды и зв 0,2 г К СО -. После выстаивания в течение 5 ч при комнатной температуре метанол выпаривают в вакууме, остаток обрабатывают 204-ным NaH 0,14 г 13t-б ьН-б(9оЦ -оксид-lloL,15S-диокси"15-метил-прост-13-еновой кислоты; foL 31 (метиловый эфир) = +6,2 (СНСР ). Соответствующие 16(ЪН-изомеры получают таким же способом. Для мети- 4в лового эфира 13t-брН-б(9Ы)-оксид-lloL, 155-диокси-15-метил-прост-13-еновой кислоты а{ g > = +19,62 (СНСР2) . Пример 71. K 1,79 г 13с-5cLH-5(9oL)-оксид-lloL-окси-15-оксо-прост-13-еновой кислоты сложный метиловый эфир-11-ацетата в 20 мл безводного :тетрагидрофурана добавляют 50 мл 0„3 И этилмагнийбромида в безводном тетрагидрофуране. Встряхивают в течение 1 ч, удаляют избыток реагента, обрабатывая насыщенным раствором. NH C8, концентрируют органическую .Фазу в вакууме и извлекают этиловым эфиром, в результате чего получают 1,62 г 13t-5cLH-6(9cL)-оксид-1 1о,15 И (S, R) -диокси-15-этинил-прост-13-еновой кислоты сложный метиленовый эфир-ll-aqexaxa, который растворяют в 25 64 безводном метаноле и обрабатывают в 250 мг безводного карбоната калия в течение 3 ч при встряхивании. Выпаривают в вакууме и разбавляют 203ным водным йаН РО и этиловым эфиром., После выпаривайия растворителя из ,органической фазы получают 1,41 г сложного метилового эфира 13t-5aLH-5 (9cL)-оксид-11о(,15(S, R)-диокси-15-этинил-простеновой кислоты (масс:спектр: И 392; И+ - Н О 374; И+ -С Н1 321), который разделяют на два чистых 15S-окси- и 15R-окси-эпимера с помощью хроматографии на силикагеле, используя в качестве элюента смесь бензол:этиловый эфир. взятые в соотношении 1:1, и после омыления 15S-окси-эпимера К2СО в метаноле получают 13t-5cLH-5(9о0 -oK сид-lloL,155-диокси-15-этинил-простеновую кислоту. Иасс-спектр: И+ 378 И+ — Н О 360; И - С Н qq 307 ° Пример 72. К раствору в безводном тетрагидрофуране (25 мл) 1,41 г 13t-5-бром-бф-6(9d)-оксид-15-оксо-прост-13-еновой кислоты сложного метилового эфира, добавляют 0,5 И раствор магнийвинилбромида в тетрагидрофуране (25 мл) при 0-5 С и.оставляют выстаиваться в течение 4 ч при комнатной температуре. Разлагают избыток реагента насыщенным раствором хлористого аммония, разбавляют тетрагидрофураном в вакууме и извлекают этиловым эфиром. -Органическую фазу абсорбируют на силикагеле и элюируют смесью метиленхлорид: этиловый эфир, в результате чего получают 0,41 г сложного метилового эфира 13t-6-бром-брН-6(9оО -оксид- 15R-окси- 15-винилпростеновой кислоты и 0,62 г 15S-изомера, который после омыления LiOH в метаноле дает 0,49 г чистой 13t-5-бром-6РН-6(9a0-оксид-15S-окси-15-винил-простеновой кислоты. fl р и м е р 73. Раствор 0,98 г 13t-5-бром-6РН-6(9 )-оксид-11о -окси-15-оксо-20-метилпростеновой кислоты сложный метиловый эфир-11-ацетата в 30 мл смеси бензол:толуол (85:15) охлаждают до 3-4 С и к этому раствору добавляют раствор 0,92 г фенилмагнийбромида в смеси этиловый эфир:бензол. Оставляют выстаиваться в течение 5 ч при комнатной температуре, затем разлагают избыток реагента ледяным 153-ным раствором НН С8; повторно промывают органическую фазу водой для 65 978725 66 нейтрализации, а затем выпаривают. 13 -5-бром-6(3Í-6(9сГ)-оксид-11о1, Сырое 15-фенил-15(S, R) -оксипроиз- 15S-диокси-15-фенил-простеновой кис,водное растворяют в безводном мета- лоты; ноле, к которому добавляют 0,25 г 13t-4-бром-5рн-5(9Ы)-оксид-11о, "уСОЗ продолжaoT ecTÐe eeH e e Te- s 155-диокси- 15-метил-простеновой кисчение 2 ч. Выпаривают досуха, разбав- лоты; ляют водным 203-ным йаН2РО, и эти- 13t-4-бром-5рн-5(9а1)-оксид-llaL, ловым эфиром и из органической фазы 155-диокси-l5,20-диметил-простено после выпаривания растворителя, по- вой кислоты; лучают 0,81 r сложного метилового 10 13t-4-бром-5f5H-5(9о )"-оксид-lМ, эфира 13t-5-бром-6f5H-6(9о )-оксид- 15S-диокси- 15-этинил -простеновой -11cL,15(5, R)-диокси-1,5-Фенил-20- кислоты; -метил-простеновой кислоты, который, 13t-5piH-5(9вЕ)-,оксид-11оЕ,15S-диокпосле разделения на силикагеле эти- си-15-метил-простеновой кислоты; ловым эфиром в качестве элюента дает is И+ 368; И+ - Н20 350; и+ - 2Н20 332 индивидуальные 155- и 15Р-изомеры. и - Сф „297; 13 t-598-5 (9 ) -оксид-1 lot, 155-диll p и и е р 74. Подвергая взаимо- окси-15,20-диметил-простеновой кисдействию соответствующие l5-оксопаоиз,.лоты; И+ 382; И + " Н20 364; И+ 2Н О вы раиным "з гру" в 346; H+ - С Н 297; пы галогенидов:метилмагния, этил13с-5фН-5(9сО)-оксид-11Ы,155-диокси-15-фенил-простеновой кислоты; магния, винилмагния, этинилмагния и л аг деиствУЯ s cooTeeTcTBHH И 430 И - Н О 412. И - 2Н О 394 ° с методиками, описанными в примерах H+ - С Н 359; 70-73, полу ают следующие м "лов в и 13 5 н 5(9 11.„ 1 5 - С Н 1 359; сложные эфиры: си- 15-этинил- простеновой кислоты; 13t-6 N-6(9о0 -оксид-155-окси-15- и 8 и - н 0 360; и+ - 2ню 3 -метил-простеновой кислоты; 307; у 1 37; 13 -6РН-6 (9с ) -оксид-155-окси-15, 13 -5РН-5 (93) -оксид- l ld, 15S-диокси- 15- винил- про стено вой ки слоты; +-НО 44 ° 13t 6f3H 6(9с()-оксид-155 îêñè-15- И 380; и - Н20 362; И -2 2 3 и - с н,„309; -этил-простеновой кислоты; 13 t-6РН-5(9 ) -оксид-11d, 155-диок13t-брн-6(9 оксид-155-окси"15 си-15-метил-простеновой кислоты -этинил-простеновой кислоты 13 -6фн-6(9С )-оксид-11в,155-диок 3% и их 15R".îêñè-эпимеры. Аналогично, си-15-метил-простеноеой кислоты; исходя из о(Н- (9oL) -оксид-15-кетосоеди13с-6 Н-6{9ОО-оксид-11О(155-диок- нений .получают соответствующие О(Н р . -(9aL)-оксид- 15-замещенные спирты. си-15-этил-простеновой кислоты; 1 3t-6рН-6(9 )-оксид-1М,155-диок- Пример 75. В атмосфере инертси- 15-винил-простеновой кислоты; ного газа к перемешиваемому раствору 13t-6рН-6(9 )-оксид-11Ы,155-диок- 0,46 г 13t-14-бром-брн-6(94 -оксидси-15-этинил-простеновой кислоты; -15S-метокси- 165-метил-прост-13-ено13t-брн-6(9<4 -оксид-11а,15S-диок- вой кислоты метилового сложного эфиси-15-фенил-простеновой кислоты; 45 ра в безводном диметилсульфоксиде 13t-6РН-6(9Ы)-оксид-1М,15S-диок- (5 мл) добавляют трет-бутилат калия си-15,20-диметил-простеновой кислоты> (0,15 r), и затем продолжают переме13t-5-бром-6РН-6(9d)-оксид-11Ы, шивать в те1ение 30 мин. Реакционную 155-диокси-15-метил-простеновой кис- смесь разбавляют 2 объемами воды и лоты; перемешивают в течение 15 мин, затем 13t-5-бром-6f3FI-6(9d)-оксид-I1о, . экстрагируют этиловым эфиром..органи50 15S-диокси-15-винилпростеновой кисло- ческие фазы повторно экстрагируют ты; 2 х 15 мл, 0,2 н.NaOH, а затем водой 13t-5-бром-брН-6(90L)-оксид-11о4 до нейтрализации, и выпаривают досуха 155-диокси-15-этинил-простеновой кис- в результате чего получают 30 мг слож— ного метилового эфира 6РН-6(9at)-ок13t-5-бром-бра-6(9 -оксид-1 1Ы, сид-155-метокси-16S-метил-прост-13155-диокси-15-этил-простеновой кис- -иновой кислоты, ГЫ 3р = +21 (Et0H). лоты; Соединенные водные фазы подкисляют 67 97872 до рН 5,1 и экстрагируют этиловым эфиром. После выпаривания растворителя получают 0,28 r AH-6(9Ы)-оксид-153-метокси- 165-метил-прост-13-иновой кислоты, f3= +19в,(EtOH) . Пример 76. В атмосфере инертного газа при перемешивании и интенсивном удалении влаги к безводному раствору в диметилформамиде 0,445 r 13с-ЫН-6(9 -оксид-14-бром-lбк-ме- 1О тил-прост- 13-еновой кислоты добавляют 0,84 r триметилсилилимидазола. Перемешивание продолжают в течение 30 мин, а затем добавляют раствор 0,19 г К-трет-бутилата. После перемешивания !5 еще в течение 30 мин смесь разбавляют 3 объемами воды и перемешивают ее в течение более 2 ч. После подкисления до рН 5,2 ее экстрагируют смесью этиловый эфир:гексан в соотношении 80:20 2ô и органические экстракты сушат и выпаривают досуха, .в результате чего получают 0,31 r 5oLH 5(9 )-оксид"16R-метил-прост- 13-иновой кислоты, Го Зр +21,(EtOH) ° 2$ Пример 77. К раствору метилсульфинилкарбаниона натрия, полученному при нагревании при 60 С в течение 3 ч 30 мин суспензии 50 мг йаН {8Di) в 8 мл безводного диметилсульф- 3g оксида, при интенсивном. перемешивании в атмосфере инертного газа при 18-20 С, добавляют раствор сложного метилового эфира 13t-6РН-6(9о0 -оксид-ltcL,155-диметокси-14-бром-16(S, R) -фтор-20-метил-прост-13-еновой кислоты (0,86 г) в 5 мл диметилсульфоксида. Спустя 40 мин перемешивания приливают избыток 25/-ного ИаН РО и полученную смесь экстрагируют этиловым эфиром, s результате чего получают сложный метиловый эфир ба-6(9Ы) -оксид-11Ы,T5S-диметокси-lб(S, к)-фтор-20-метил-прост-13-иновой кислоты (0,51 г), (о 31 = +2 1,4 (ЕВОН). П р.и м е р 78. К раствору 80 мг амида в 10 мл диметилсульфоксида добавляют раствор 13t"14»бром-5 "6 (9d) -оксид-,1 leL, 15S-диокси- 16-М-трифторметилфенокси-17,18,19, 0-тетра.нор-прост-13-еновая кислота-ll,15-биотетрагидропиранила простого эфира (0,65 r) в 5 мл диметилсульфоксида. Полученную смесь перемешивают в течение 2 ч, а затем разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром. Эфирные экстракты после пов.торного экстрагирования щелочью сливают. Водные щелочные экстракты под1 5 68 кисляют до рН 4,5 и экстрагируют этиловым эфиром, в результате чего получают 0,54 г простого эфира 5atH-5T9d)-оксид-1ld,15S-диокси-16-ре-трифторметилфенокси-17, 18,19,20-тетранор-прост-13-иновая кислота-11,15-бис-тетрагидропиранияа. Раствор этого. соединения (О, 23 г) в без- водном этаноле (5 мл) и 2,2-диэтоксипирана (3 мл) обрабатывают 20 мг пара-толуолсульфокислоты. Спустя 5 ч при комнатной температуре смесь нейтрализуют водным йаНСО, выпаривают в вакууме и остаток распределяют меж-. ду водой и Этиловым эфиром. Органические фазы выпаривают и после пропускания остатка через силикагель получают 0,1 г сложного этилового эфира 5о1Н-5(9e9 -оксид-11а,15S-диокси-16-мета-трифторметил-фенокси-17, 18) l9,20-тетранор-прост-13-иновой кислоты, Ге Зр= +15 (Et0H) Проводят деацетилизацию других 0,2 г продукта, растворенного в 5 мл ацетона, и обрабатывают 3,5 мл 0,2 н.щавелевой кислотой в теченые 8 ч при 40ОС, после того, как ацетон выпаривают в вкууме, экстрагируют:водную фазу этиловым эфиром и хроматографируют на силикагеле, используя в качестве элюента смесь этиловый эфир:этилацетат в соотношении 95:5, получают свободную кислоту (95 мг), fd) = +16, 5в (Е т ОИ) . Таким же способом исходя из 13t- l 4-хлор-ЫН-6(9 ) "оксид-1 Я, 15S-диокси-17-циклогексил 18, 19,20-тринор-прост-13-еновая кислота-ll,15-бис-.диоксайилового эфира получают ЫН-6(94-оксид-11aL,158-диoкси-17-циклогексил-18, 19,20-тринор-прост- l 3-иновую кислоту, feL3> 27, {Et0H); метиловый эфир (аЦ = +17,2О (Е ОН) .ГЫ3 1,У= +54; .Пример 79. К раствору сложного метилового эфира 13t-14-бром-6PH-6 (9Ы) -оксид-1 1с, 15S-диокси-16-циклоге ксилокси-17, 18, 19,20-тетранор-прост-13-еновой кислоты (0,48 г) в 3 мл безводного диметилсульфоксида добавляют через 30 мин раствор 1,5-диазабицикло(5,4,0)ундец-5-ена (0,25 r) в 2 мл безводного диметилформамида, и реакционную смесь выдерживают в течение 6 ч при 65 5C. Ее разбавляют, водой, поакисляют до рН 4,5, экстрагируют этиловым эфиром. Из органической фазы после выпаривания растворителя и .очистки на 69 97872 силикагеле (продукт элюируют смесью бенэол+этиловый эфир в соотношении 80:20) получают 0,29 r сложного иетилового эфира 6РН-6(9cL)-оксид-lloL, 15S-диокси-16-циклогексилокси-17,18, 19 20-тетранор-прост-13-иновой кислоты, Го(,3 р= +17,1 tEtOH}. Пример 80. lio методикам, описанным в примерах с. 78 Ilo 82, и используя в качестве исходных 10 соответствующие 13 -14-галоид-прост- 13-еновые кислоты, получают следующие прост-13-иновые кислоты; б Н-6(9о )-оксид-lloL,15S-диокси-прост-13-иновую кислоту, (oL) и= = +25 (EtOH); 6РН-6(9од -оксид- » aL,155-диокси-прост-13-иновую кислоту, (о )т1= = +37 (EtOH); брН-6(9 -оксид-15-метокси-прост- 2в -13-иновую кислоту, (oL)g = 27 (Et0H); 6(H-6(9oL)-оксид-11oL,l5S-диокси-16S-метил-прост-13-иновую кислоту, (.оСЭр = 22,5 (Е ОН); ба-6(9об -оксид-llaL,15S-диокси-165,20-диметил-прост-13-иновую кислоту, Го(Зт1 = +23 (EtOH); брН-6(9Ы)-оксид-11oL,155-диокси-16R-метил-прост-13-иновую кислоту, Го"Зр = +36 (EtOH); 6/ЗН-6 (9oL) îêñèä- » îL, 155-диокси-165-фтор-прост-13-иновую кислоту, oL)g= +25 (ЕВОН} ) 6РН-6 (9о -} -оксид- l 1oL, 15S-диокси- lб, 18-дифтор-прост-13-иновую кислоту, CaLly= +16,5о (Е ОК}; 6РН-6 (9oL) -оксид- l loL,15S-диокси-20-метил-прост-13-иновую кислоту, (оЦд= +16 (EtÎH); 6РН-6 (9oL) -оксид-11о, 155-диокси- l 7-циклогексил- l 8, 19,20-тринор-прост-13-иновую кислоту, (о()р = +21 (ЕВОН); метиловый эфир, (оЦр = +26,5 (Et0H}, (Ы.) ggy +84 (EtOH); брН-6 (9aL) -оксид-11о, 155-диокси-16-фтор-17-циклогексил-18, 19, 20-тринор-прост-13-иновую кислоту, (К)р = = +23 (EtÎH); брН-6(9сб -оксид- l loL,15S-диокси- 16-пара-Фторфенокси- 17, 18, 19,20-тетранор-прост-13-иновую кислоту, (оЦд= +17 (EtOH); 6РН-6 (9cL) -оксид- l la(, 15S-диокси-17-фенил-18, 19,20-тринор-прост- 13-иновую кислоту, (о )р= +15o (EtÎH); 5РН-5(9оО -оксид-llaL,15S-диокси-16S-метил-прост-13-иновую кислоту, (aL3 g = +19 (E tOH); 5 70 5РН-5 (9ой -оксид- l l cL, 15S-диокси.- \6S,20-диметил-прост-13-иновую кислоту, (oL ) р= +20,5 (E tOH); 5(H-6 (9d) -оксид- l l, 155-диокси-165,-метил-прост-l3-иновую кислоту, (Цд = +39 (EtOH); 5(H-5 (Ì) -оксид- l 1aL,15S-диокси16S-фтор-прост-13-иновую кислоту, Го ) 3 =+23,5 (Е ОН); 5(H-5(9 }-оксид-l1Ы,l5S-диокси-прост-13-иновую кисло-у, (cL)д = = +29 (Е ОН); 5рН-5(9оО-оксид-11cL,15S-диокси-20-метил-прост-13-иновую кислоту, (Ы22 = +27О (EtOH) . Исходя из oL H- (9cL} -оксидсоединений по той самой методике получают эпимерные al H- (9d) -оксид-13-иновые соединения-. Пример 81. 0 12 г сложного метилового эфира 13t-llaL,155-диокси-6pH-6(9о4-оксид-прост- 13-еновой кислоты в 6 мл метанола подвергают взаимодействию с 0,5 н.водным .раствором литийгидрата (2 мл). Спустя 6 ч. метанол отгоняют в вакууме. Остаток разбавляют водой (2 мл) и экстрагируют этиловым эфиром для удаления нейтральных примесей. Щелочную водную фазу подкисляют, обрабатывая 4 мл 30 -ного водного йаН2РО, и несколько раэ экстрагируют этиловым эфиром. Потом соединяют эфирные экст. ракты и промывают водой (2 х 1 мл) и высушивают; после удаления раство-. .рителя получают 91 мг 13t-11с4 155-диокси-6РН-6(9о0-оксид-прост-13-еновой кислоты, т. пл. 78-80 С, (aL)g = +31 (EtÎH). Эту процедуру используют для омыления сложных эфиров из предыдущих примеров до соответствующих свободных кислот. Пример 82. 1!Ы,155-диокси-6РН-6(9оО-оксид-165-метил-прост-13-иновую кислоту (0,11 г} в метиленхлориде-обрабатывают 1,5-молярными эквивалентами диаэаметана в метил-, хлориде. Спустя 15 мин растворитель отгоняют в вакууме, а остаток абсорбируют на силикагеле. После элюирования смесью этиловый эфир:бензол в соотношении 70:80 получают 12 мг сложного метилового эфира 11о(-окси-155-метокси-6РН-6(9oL)-оксид-l65-метил,о -прост-13-иновой кислоты, (оЦ д +24 (EtOH), и 78 мг сложного метилового эфира 1 laL,155-диокси-брН-6(9 -оксид-165-метил-прост-13-иновой кислоты, Со(3 р = +21,5 (EtOH). Используя.по 71 978725 этой методике вместо диазометана диаэоэтан, получают сложный этиловый эфир 11*окси-15S-зтокси-брН-6 (9аО - Способ получения -оксид-16S-метил-прост- 13-иновой кис- ких простагландинов лоты, (о(3 +26,0 (EtOk). мулы 1 Формула изобретения бицикличесобщей фор0 я % 4 Ф ЖО где R - свободная или зтирифицированная карбоксильная группа; Z1 водород или галоген; р - 0 или целое число от 1 до 7; З! с! - 1 или 2; где Z< - водород или галоид; одна иэ групп R и R< - водород, С„-С6- алкил, С2-сь-алкенил, С2-С6 ал- 30 кинил или арил, или другая - окси-, C --С- -алкокси- ар-С -С -алкоксигруп-, 1 6 1 Ь па, или R< и R> вместе образуют оксогруппу; каждая из,групп R и R+, которые . являются одинаковыми или различными, может быть водородом, С< -С6-алкилом или фтором; каждое из п „ и п, которые одинаковы или различны, равно 0 или является целым числом от 1 до 6; Х - выбран иэ группы, состоящей иэ-О-, -S- и - (СН2)„-, где m равно 0 или R6 - выбран из группы, состоящей из (а) водорода, (Ь) С1-С, -алкила, á5 (с) C -C -циклоалифатического радикала, незамещенного или замещенного одйим или более заместителями, выбранными иэ группы, состоящей .из С1-С6-алкила и С„-С6-алкоксигруппы, (d) арила, неэамещенного нли замещенного одним или более заместителями, выбранными иэ группы, состоящей иэ галоида, галоид-С1-С6-алкила, С1-С6-алкила или С1-С6-алкоксигруппы, и (е) тетрагидрофурила, тетрагидропиранила, пирролила, пиразолила; оксаэолила, иэоксазолила, пиридила, пиразиР - водород, окси-, С1 -С6-aglKDKси-, ар-С<-С6-алкокси-,ацилоксигруппа; Y - радикал, выбираемый иэ следующей группы; нила, пиридазинила, пиримидинила, незамещенных или замещенных одним или более заместителями, выбранными иэ группы, состоящей из галоида, гало- ° ид-С -С - алкила и С1-С6-алкоксигруп1 6 пы; или их солей,. о т л и ч а ю щ и йс я тем, что соединения формулы (!! ) S где R, р, Z„, q и R1 имеют значения, укаэанные ранее, подвергают взаимодействию с соединением формулы (ill) где E - rpynna (С6Н ) Р +1 - или группа. (8%0)ЯРО, где каждый иэ и 73 978 одинаковый или различный, алкил или арил 22 R>, R4, п1, па X К Ь и ют указанные значения, полученные соединения формулы (1), где Й2 и Rg, . взятые вместе, образуют оксогруппу, У - CH=CZ>, где Z> имеет указанные значения, подвергают восстановлению с получением соединения формулы (I), где одна из групп Rz u Ry является водородом, а другая является оксигруппой; Y - -СН-CZ -, где Zz имеет указанные значения, или при необходимости восстанавливают соединение формулы (I), где Rz и Rg, взятые вместе, образуют оксогруппу;.Y — -СН= =СЕ», где Z< имеет указанные значения, в соединение формулы (I), где одна из групп К,2 и R — оксигруппа, а другая — С -С -алкил С -С -алке) 6 2 6 нил, С -С<-алкинил или арил, или при необходимости зтерифицируют соединение формулы (I), где одна из групп К и Й6 — оксигруппа, а дру-, гая - водород, С1-С6-алкил, С2-С6-алкенил, С -С -алкинил или арил; Y - -CH=CZZ-, где Z2 имеет указанные значения, с получением соединений формулы (!), где одна иэ групп RZ u R>,- С -С -алкокси- или ар-С -С -ал1 1 6 коксигруппа, а другая — водород, С)-С6 алкил, С2-СЬ алкенил, Cz С6 -алкинил или арил; Y - -CH=CZ, где Z< имеет указанные значения, и/или при необходимости гидрируют соединение формулы (I),,где Y - -СН-CZZ,где 2водород, в соединение формулы (1), где Y - -СН С11, или при желании дегидрогалоидируют соединение формулы (1), где Zq водород; Y — -СН-CZz", где Zz — галоид, до получения соединения формулы (I), где Y — -С = C-; Z< водород или при необходимости гидрируют соединения формулы (1) и выделяют целевые продукты в свободном виде или в виде соли. 725 74 „ " водород, гидроксил или алкоксигруппа; ,г 2 C=C -(цис) или . C =Ñ (транс); 2 ,-0; Rz и R> вместе образуют оксогруппу; К - (а) водород, (Ь) метил, (с) . С -С -циклоалкил, незамещенный или замещенный одним или более замести в телем, выбранным из С -С -алкила и С„ -С -алкокси, (d) арил, неэамещенный или замещенный одним или более заместителем, выбранным из галоида, трифторметила, С1-С -алкила или д С„-С -алкакси, (е) тетрагидрофурил, тетрагидропиранил, пиролил, пиразолил, оксазолил, иэоксазолил, пиридил, пиразинил, пиридазинил или пиримидинил, неэамещенный или замещенный од2В ним или более заместителем, выбранным из галоида, трифторметила, С -С -алкокси и в геометрически иэомерной форме, в которой водород присоединен к оксирановому кольцу в формуле (I), 2з находится в транс- положении к цепи (СН ) - R и, когда Z„- галоид, также в трайс- положении к Z<" галоидному атому. 21.03.77 при р - целое числоот 1 до 7; 30 ., „2 2 Н H у у С=С -(Кис) или g -„C (транс); 2 И.,-О ) Приоритет по признакам: 14 03 77 при р — целое число от 1 до 7; п1 Оэ один из R2 или R> водород, С.)-С6-алкил С2-С -алкенил С -С -ал6 2 б кинил или арил и другой гидроксил, С -С -алкокси- или арил С -С -ал-, 6 У кокси. 31.03,77 при р - целое число от до 7; Y - C==C--, п.1 - 0; R2 и R вместе - оксогруппа. Источники информации, принятые во внимание при экспертизе l. 0roshAik M. Synthes s of Polyenes. V. о(.- Vitamin А Methyl Ether. J.Am. Chem. Soc. 76, 5499 (1954). Составитель Т. Левашова Редактор 8. Петраш Техред E.баритончик Корректор С. Шекмар Заказ 9254/78 Тираж 445 Подписное ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий 11303 Иосква Ж-35 Раушская наб. д. 4/5.. «3» уш З,уш„ д5 Филиал ППП "Патент", r. Ужгород,ул. Проектная, 40> и снова водой до нейтральной реакций. Выпаривание досуха дает. 0> и снова во реакции. В результ .ворителя получают 
