P1) Заявитель (54) ХЛОРИСТЫЙ 1, 2 5-ТРИМЕТИЛ-1- (TPHNETHJIАЦЕТИЛОКСИМЕТИЛ)-4-ПРОПИОНИЛОКСИ-4-ФЕНИЛПИПЕРИДИНИЙ, ОВЛАДМХЦИЙ ПРОЛОНГИРОВАННЫМ АНАЛЬГЕЗИРУЮЩИМ ДЕЙСТВИЕМ

Н5 6 ОСdt>$ ен, р 0 н, И зобретение относится к новому биологически активному веществу, а именно к хлористому 1,2,5-триметил-1

-(триметилацетилоксиметил)-4-пропинилокси-4-фенилпиперидинию формулы о О

Надю 0б АУ 3 (!) (.Н, Нэ @< i()<4<з)з

0 обладающему пролонгированным анальгезирующим действием. указанные свойства позволяют предполагать возможность применения этого соединения в медицине.

Наиболее близким по структуре к соединению формулы 1 является промедол гидрохлорид 1,2,5-триметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидин формулы 0 также обладающий анальгеэирующим действием (1).

Промедол находит широкое применение в медицинской практике, однако длительность его действия ограничивается 3-4 часами.

Целью изобретения является пролонгация анальгезирующего воздействия на живой организм.

Эта цель достигается соединением приведенной формулы Х, обладающим пролонгированным анальгезирующим действием.

Его получают N-алкилированием свободного основания промедола хлорметиловым эфиром триметилуксусной кислоты в ацетоне, хлороформе или другом растворителе при 40-60 С с незначительным избытком эфира без доступа влаги воздуха.

Пример 1. Реакционную смесь, содержащую 0,8 г (0,003 моль) .основания промедола, 0,45 г (0,0032 моль) хлорметилового эфира триметилуксусной кислоты н 5 мл свежеперегнанного над Р О хлороформа, нагревают в запаянной ампуле при 50 С в течение 65 ч. Иэ реакционной смеси затем отгоняют растворитель в токе аргона, азота н оста990759 ток заливают пентаном. Затем пентан (2 х 10 мл) сливают с медленно крис таллизующейся массы и заливают снова пентаном, затирая осадок.

Осадок фильтруют, многократно . промывают пентаном от следов основания, сушат в вакуум-эксикаторе. Получают 0,9 г бесцветного кристаллического продукта с т. пл. 70-74 С, выход 75%.

Найдено, Ъ: С 63,85, Н 8,11;

N 3,37, С 8,39.

Вычислено, 5: С 64,86, Н 8,04, Х 3,29; CE 8,34. CggHggNC804.

С = 0 1730 си 1750 си (вазелиновое масло). ПК-20, NaCI. Соединение формулы Х легко растворяется в воде, но в водных растворах пос:тепенно гидролизуется с разрывом

/ связи Й-СИ О-. При этом оно постепенно превращается и исходное соединение - промедол, наряду с которым образуются триметилуксусная кислота и формальдегид.

Промедол, Ф С=О 1755 . ГЖХ-исследование проводили на хроматографе

Цвет-6, колонка ЗЪ E-301 на хроматоне N-AW-HMDS (0,125-0,160 мм), I = 2 м, t 230/170 С. Время выхода: промедол вЂ” 3 мин, промедол, полученный при гидролизе соединения формулы 1- 3 мин. в образце полученном t при гидролизе, отсутствует.

Образование формальдегида в процессе гидролиза подтверждено спектрофотометрически, количественно по

Мас-Fadien с хромотроповой кислотой при 580 нм. Триметилуксусная кислота также определена при помощи газожидкостной хроматографии.

Сравнительное фармакологическое мул I u II представлен установлено, что соединение формулы 1 оказывает выраженное анальгезирующее действие у животных при обоих путях введения. Поскольку, как известно, анальгезирующее действие носит центральный характер и в то же время четвертичные аммониевые соединения, в отличие от третичных, черезвычайно слабо проникают в центральную нервную систему, но наблюдаемую активность соли формулы Т

- можно объяснить только ее превращением в условиях организма в исходный промедол, легко проникающий через гематоэнцефалический барьер. действие на ььмей соединений форо в таблице.

Вд мг/кг анальгезирующее действие через

Длительность действия, ч

ЛД „ мг/кг мыши

Соединение формулы

30 мин 1,5 ч 30 мин 1,5 внутрь подкожно

34,2 23,5 11,2 11,2 внутрь подкожно

163 93,5

4,5

2-2,5

325 205 10,3 11 2 3,55 4,3

Формула изобретения

ВНИИПИ Заказ 49 34

Тираж 416

Подписное

Филиал ППП Патент, r

Хлористый 1:, 2, 5-три метил-1-три: метилацетилоксйметил-4-пропионилокси-4-фенилпиперидиний обладает более продленным анальгезирующим действием по сравнению с промедо.лом.

Хлористый 1,2,5-триметил-1-(триметилацетилоксиметил)-4-пропионилокси-4-.фенилпипефидиний, формулы 1:

Скорость гидролиза возрастает прн .повышении температуры и рН среды.

В кислой среде соединение формулы 1 устойчиво. В условиях, близких к физиологическим (37 С, рН 8,5), опре5 делена методом рН-статирования .константата гидролиза К = 11,95+

+0,15" 10 мин " и период полураспада этой соли 1/2 = 58,7 мин.

10, Сухой препарат формулы I в герметично закрытой таре сохраняется без разложения.

Фармакологическое исследование

15 соединения формулы 1 проводилось в сопоставлении с исходным промедолом и выполнялось на мышах и кроликах при внутрижелудочном и подкожном введении препаратов. Анальгети;р ческая активность тестировалась методом "горячей пластины" по Ankier и в условиях электрического раздражения пульпы зуба. ев<е о4.н. нф

® н, М Нэ Й40СС(Из)э, С1, О обладающия пролонгированным анальгезирующим действием.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Машковский М.Д. Лекарственные средства. М., "Медицина", т. 1, 1977, с. 166..Ужгород,ул.Проектная,4