Способ получения 6-тиогуанина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-ТИбГУАНИНА из гуанина и пятисернистогв фосфора в среде растворителя иря нагревании , отличающийся тем, что, с целью упрощения процесса и повыщения выхода целевого продукта, реакцию проводят в растворе сульфопана при 14О160 С .

СООЭ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК.,SU„„,1006437

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н ABTOPCHOMY СВИДЕТЕЛЬСТВУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАЮ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21 ) 3350576/23-04 (22) 02.11.81 (46) 23.03.83. Бкщ. N 1 1 (72) У. А. Томсонс, И. А. Колеснико.— ва, А. А, Авотс, Х. К. Приеде и У. Я.

Микстайс (71),Ордена Трудового Красного Знамени институт органического синтеза АН

Латвийской CCP (53) 547.857.3/7(088.8)

56)10ачеа G.D. Noel l СМ. Robins R.Ê.

Koppel Н.С. Beaman А,G. Potential

Purine Autagonists XXli. The Pгераra-, tion and Reactions of Certain Derivatives of 2-Amino-б-purlnetbiol.

J. Amer. Chem. Soc. 1960, 82,2633.

3д) С 07D 473/38 tÀ 61 К 31/52

-2, Патент США ¹ 3019224, кл. 260-254, опублик. 1962.

3. Патент США И 2300473, кл. 260-254, опублик, 1957 (прототип), (54)(57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6 ТИ6ГУАНИНА из гуанина и пятисернистого фосфора в среде растворителя при нагревании, о т л и ч а ю ш и и с s тем, что, с целью упрошения процесса и повышения выхода целевого продукта, реакпию проводят в растворе сульфолана при 140160 С, 37 г пятят 20 мин при перемешиваиии. Отфильтрованный остаток аналогичным образом обрабатывают 200 мл 12,5%-ного раствора аммиака. Фильтрвты объединяют и упаривают в вакууме до появления йервых кристаллов 6-тиогуанина. Затем соляной кислотой в орошении 1:3 доводят среду до рН 7, охлаждают и отфильтровывают осадок. Полученный 6-тиогуанин тшательно промывают водой, Выход 4,36 г (78,8%). Продукт перекристаллизовывают из водного раствора аммиака и осаждают соляной кислотой. Осадок промывают водой и сушат при 100-130 С.

Выход продукта составляет 3,88 r (70,2%).Т.лл. 300 С(сраэложением).

Найдено, %: С 35,78; Н 2,95;

Й 42,10; 5 19,20 °

Вычислено, %: С 35,93; Н 3,01;

Й 41,92; Д 19,14, R g = 0,59> УФ-спектр, Л ио (Е ):

258(8120); 347 (20930).

Пример 2, Методика получения 6-тиогуанина аналогична примеру 1.

Реакцию проводят при 160 С, Выход технического продукта состав;цяет 4,19 (75,8%). После перекристаллизации выход чистого продукта равен

3,70 г (67,0%).

Пример 3. Методика получения

6-тиогуанина аналогична примеру 1. Тем пература реакции 165 С.

Выход технического продукта составляет 4,37 г (79,0%). После перекриствллизвции выход чистого продукта равен

3,89 г (70,5%).

Повышение или снижение температуры процесса ведет к ухудшению качества и снижению выхода продукта, Влияние температуры на выход 6-тиогувнина показано в таблице.

1 10064

Изобретение относится к способу получения б-тиогуанина, биологически активного соединения, используемого в медици пе.

Известен способ получения 6-тиогуенина циклизацией 2,4-диамино-5-формамидо-6-оксипиридина в присутствии пятисернистого фосфора, Выход продукта 47% „1).

Известен способ получения 6-тиогуа- 10 нина путем обработки 2-вмино-6-иодпурина родвнистым калием с последуюшим шелочным гидролизом („2

Недостаток этих методов состоит в использовании труднодоступных исходных соединений, Наиболее близким к изобретению явля ется способ получения 6-тиогуанина путем обработки гуанина пятисернистым фосфором в среде пиридина. Процесс про« водят при температуре кипения растворителя (7 100 С). Выход целевого продукта 50% 3").

Недостаток метода - применение высокотоксичного растворителя (Лйщ 64 мг/кг), а также низкий выход л 50%.

Цель изобретения — упрошение процесса и повышение выхода целевого продукта.

Поставленная цель достигается согласно способу получения 6-тиогуанина путем взаимодействия гуанина с пятисернистым ь фосфором в сульфолане при 155-165 С, Осушес.твление предпагаемого способа позволяет повысить выход, целевого продукта до 65% и исключить из процесса высокотоксичный пиридин, заменив его сульфолвном. (JI 1540 мг/кг).

Пример l. В колбу, снабженную мешалкой и обратным холодильником с хлорквльциевой трубкой, загружают 21,9г (0,099 ммоль) пятисернистого фосфора, 40 приливают 60 мп сульфолана и при перемешивании присыпают 5 r (0,033 ймоль) гуанина. Смесь нагреваЬт до 158 С и выдерживают в течение 3,5 ч. Затем смесь охлаждают до комнатной темпе 45 рвтуры и из капельной воронки при пере-мешивании осторожно по каплям прибавляют-150 мл воды. После прибавления воды поднимают температуру в массе до 80-85 С и перемешивают до прекрао шения выделения сероводорода. Реакцион- ную смесь охлаждают, отфильтровывают осадок и промывают водой. К осадку прибавляют 500 мл 12,5%-ного раствора аммиаке, 2 г активированного угля и ки- 5

60,3

68,0

3,5 155

g,5 160

73,5

75,0

65,3

66,6

76,4

3„5 165

3,5 175

67,5

70,1

78,4

Продукт имеет темный цвет. ВНИИПИ Заказ 2043/39 Тираж 416 Подписное

Фмлиал ППП "Патент, r Ужгород, ул, Проектная, 4