Способ получения производных изоциануровой кислоты

 

ОПИСЛНИВ

ИЗОВЕЮтЕнИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Соцнапиетичееких

Рес убттик

<(i(976 849 (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 03 . 10,80 (21) 2990883/23-04 (23) Приоритет. - (32) 08. 10 ° 79 (51) М. Кл.

С 07 D 251/34

//A 61 К 31/53

Государственный xowrer (31) А 6552/79 (33) Австрия ссс!, Опубликовано 23.11,82.Бюллетень№ 43

Дата опубликования описания 23 . 1! .82 по делам нэобретений и отирытий (53) УДК 547.491. .8. 07 (088. 8) (72) Авторы изобретения

Иностранцы

Герберт Фишер Манфред Будновски и Ульрих Ц (ФРГ) Иностранная фирма

"Хенкель КгаА (ФРГ) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ИЗОЦИАНУРОВОЙ КИСЛОТЫ! о

R""ОН

2О. Изобретение относится к способу получения новых производных изоциануровой кислоты, обладающих цитоста": тической активностью, которые могут найти применение в медицине.

Известна реакция раскрытия эпоксидного цикла, s частности глицидола, нуклеофильными реагентами, такими как вода, спирты. меркапта ны (1 3.

Цель изобретения - пстлучение новых производных изоциануровой кислоты, обладающих ценными цитостатическими свойствами.

Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения производных изоциануровой кислоты обшей Формулы

К

Г"1 ((j

LM С НС 52С N CH2-CH dH2

2. 2

0 0 0 где R-2 З-.диоксипропил, 2-окси-3-(2"оксиэтилтио) пропил, пропио- нилоксиоксипропил, 2 окси-3-лропокси пропил, 2-оксипропил или 2-окси-3-ди- (2 -оксиэтил) ° аминопропил, триглицидилизоцианурат формулы

Сн -OH-4H

2 -„... 2

0 0

Г1 @

ы с-нс-н б- г м-сн — Сн.-и

2 2 (2, 21

0 0 . 0 т5 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы где R - водород, пропил, этилкарбонил, 2-меркаптоэтил, 2-оксиэтиламиноэтил, с последующим выделением целевого продукта.

3 97684

При этом способ предпочтител ьно, осуществляют при 70 С, если R - вао дород.

Кроме того, процесс проводят при комнатной температуре в этаноле в присутствии боргидрида натрия, если Я - водород.

Причем процесс предпочтительно проводят при кипячении в органическом растворителе, если R - пропил . 10

Кроме того, процесс проводят при кипячении в органическом растворите ле в присутствии молекулярного сита, если R - -этилкарбонил, При этом процесс проводят при ки- 1й пячении в органическом растворителе в присутствии основания, если

R — мер каптоэтил .

Причем реакцию проводят при 60 С в органическом растворителе, если zo

R - 2-окси-3-ди-(2-оксиэтил)аминопропил.

П р и и е р 1. Получение диглицидил-2,3-диокси пропилизоцианурата.

100 г с -триглицидилизоцианурата д перемешивают в 1000 мл воды при рН в течение 3 ч при 70 С. Нерастворившийся исходный продукт отфильтро1 вывают после охлаждения раствора и раствор упаривают досуха осторожно в вакууме масляного насоса, Смесь содержит 9,1 3 эпоксидного кислорода и состоит из смеси диглицидил-2,3-диоксипропилизоцианурата и глицидил-ди (2;3-диоксипропил) изоцианурата.

Смесь хроматографируют на колонке диаметром 3 см, содержащей 170 г силикагеля с размером частиц 0,0630,2 мм. В качестве. элюента используют смесь метиленхлорида и этилацетата (3:2), содержащую 54 метанола.

При хроматографировании 38 г продукта выделяют 18 фракций по 100 мл.

45 фракции 10-18 дают 21 г целевого продукта, Процент эпоксидного кислорода, 10,3 (теоретически 10,1), бесцветный сироп. Показатель преломления п =1,, 5093.

Пример 2. Получение диглици-, .дил - 2-окси" 3- (2 "оксиэтилти опро пил ) изоци анурата.

29,7 r (0,1 моль) oL-триглицидил- изоцианурата, 8,0 г (О, t моль) меркаптоэтанола и 1,5 мп триэтиламина в 500 мл метиленхлорида кипятят с

9 4 обратным холодильником в течение

3 ч. Затем экстрагируют водой (3 ра; за по 60 мл) путем встряхивания, сушат над сульфатом натрия и. упаривают.

Продукт вносят в 200 мл метанола и отсасывают выпавший исходный триглицидилизоцианурат. Иетанольную фазу упаривают и получают 16.г смеси, из моно- и диглицидилового соединения.

Процент эпоксидного кислорода 6,1.

Реакционную смесь хроматографи:руют на колонке диаметром 4 см содержащей 250 г силикагеля No. 60. В качестве элюента используют смесь метиленхлорида, этилацетата и метанола (3:2:1).

Выход диглицидилового соединенйй !

l0,5 г. Процент эпоксидного кислорода 8,2 (теоретически 8,5). Покаэатель преломления пт1 =1,5207. о

П, р и м е р 3.. Получение диглицидил(пропионилоксиоксипропил)изоциану" рата.

20 r (0,067 моль)o(-триглицидилизо- цианурата, 50 г (0,67 моль) пропионовой кислоты и 10 r молекулярного о . сита 3 А в 300 мл толуола кипятят с обратным холодильником в течение

4,5 ч. Затем фильтруют и упаривают.

Выход сырого продукта 23,5 г.

Смесь вносят в 150 мл метанола, отфильтровывают выпавший триглицидили зоци анур ат и у пари вают мет анол ьный фильтрат. После фракционирования на колонке с силикагелем No.60 получают 17,2 г целевого продукта в виде бесцветного сиропа.

Процент эпоксидного кислорода

8,1 (теоретически 8,2), Пример 4. Получение диглицидил(2-окси-3-пропоксипропил)изоцианурата.

29,7 г (0,1 моль) о -триглицидилизоцианурата и 30 г (0,5 моль) н-пропанола в 500 мп толуола с обратным холодильником в течение 6 ч при перемешивании. Затем раствор упаривают и вносят в 200 мп метанола. Выпавший триглицидилизоцианурат отфильтровывают и упаривают метанольный фильт. рат, Выход сырого продукта 15 г (в виде маслянистого сиропа)., Смесь хроматографируют на колонке диаметром 5 см и высотой 50 см содержащей 250 r силикагеля No,60.

976849

При мер

Т/С, 4

Продолжительность

Доза вещества

226

174 .

167

187

100

25

12,5

300

100

197

174

203

25

12,5

5 В качестве элюента берут метиленхлорид и этилацатат (3:2). . Выход диглицидилового соединения

12 г. Процент эпоксидного кислорола 8,9 (теоретически 9,0).

Согласно данным тонкослойной хроматограммы,цвлевой продукт имеет значения Rf=0,35 (метиленхлорид:этилацетат-3:2).

П р и м е. р 5 ° Получение диглици.дил-2-оксипропилизоцианурата.

5,94 г (0,02 моль) с -триглицидилизоцианурата растворяют в 200 мл, смеси этанола и воды (7:3). Затем добавляют 0,76 r (0,02 моль) боргид рида натрия и перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч.

Мутный раствор подкисляют разбавленной соляной кислотой, фильтруют и затем экстрагируют 3 раза метиленхлори- 2О дом по 200 мл, метиленхлоридные экс:тракты сушат и упаривают, Выход сырого продукта 4,8 r. Про- цент эпоксидного кислорода 8,5 (теоретически 10,7).

2$ Сырую реакционную смесь. хроматографируют на колонке диаметром 5 см и вы,сотой 45 см, содержащей силикагель

Ио.60. В качестве элюента берут смесь метиленхлорида, этилацетата и метанола (3:2;1).

Выход диглицидилового эфира

3,7 г. Процент эпоксидного кислорода 10,6 (теоретически 10,7). 3S

Согласно данным тонкослойной хро матограммы целевый продукт имеет, значение Rf 0,45 (метиленхлорид: этилацетат:метанол-3:2:1).

Il р и м е р 6. Получение дигдйцидил (2-окси-.3-диоксидиэтиламинопропил)изоцианурата.

29;7 (0,1 моль) oL-триглицидилизо" цианурата и 10,6 г (0,1 моль)диэтано ламина в среде 500 мл толуола нагревают при 6 0 С в течение 6 ч, защищая от влаги. Толуол отгоняют и остаток обрабатывают аналогично примеру 4.

Целевой продукт имеет значение

Rf D,6 (растворитель:мвтиленхлорид- метанол-аммиак в соотношении 47:47: .6}. Процент эпоксидного кислорода .7,7 (теоретически 7,9). Выход 13 г.

Цитостатическая активность известных и предлагаемых соединений оценивается на мышах ° Соединения вводятся животным в виде водного о

1ь-го раствора дпя иньекций, который готовится непосредственно перед применением. Иыши заражаются опухо„л ью Р 388 (лей кемия ) (1 -10 клеток/ мышь}. Длительность жизни зараженных животных определяется в контрольной группе (С).

Подопытным группам зараженных мышей вводят испытуемые вещества s трех различных дозах.

Для каждой подопытной группы определяется средняя продолжительность жизНи (Т). Средняя продолжительность жизни животных подопытных групп с жи; вотными контрольных групп сравнивается для определения степени продления жизни в 4 Т/С, которая свидетельствует об активности применяемого в опыте соединения. В таблице указаны значения Т/С в зависимости от концентрации испьпуемых веществ. 7

976849

184

269

216

100

191

172

12,5

100

213

184

271

262

165

262

100

167

140

200

100

400

134

Дибромдулцитол (известное) 400

130

Формула изобретения

1. Способ получения производных изоциануровой кислоты общей формулы

Н о ц

%pN 4

2 /, 2 V 2 2 н C-НС-.н б-ю -бе - Сн-Сн ю ю

R -ОН где и - 2,3-диоксипропил, 2-окси-3-(2-оксиэтилтио) пропил, пропи онилоксиоксипропил, 2-окси-3-пропоксипропил, 2-оксипропил или 2-окси-3-ди-(2"оксиэтил) аминопропил, 1- (2»тетрагидрофурил) -5-фторурацил (известное) 50

12,5, 50

12,5

Продолжение таблицы

271

284

298

192

I отличающийся -тем, что, триглицидилизоцианурат формулы ll

Сн2 Вн СН2

0i (3Y0 ы с-нс-Б С-м -Сн; Ен-Сн, 2 2 СН

0 подвергают взаимодействию с соединением общей формулы Ш где R - водород, пропил, этилкарбо" нил, 2-меркаптоэтил, 2-оксиэтиламиноэтил с последующим выделением целевого продукта.

9 976849 10

2. Способ по п. 1. отличаю- 6, Способ по и 1, о т л и ч а ю1 шийся тем, что процесс прово- шийся тем, что процесс проводят дят при 70 С, если R - водород. при кипячении в органическом раство3. Способ по и. 1, о т л и ч а ю- рителе в присутствии основания, есшийся тем, что процесс проводят з ли R -2-меркаптоэтил . при комнатной температуре в среде 7. Способ по и. 1, о т л и ч а ю-, втанола в присутствии боргидрида . шийся тем, что процесс проводят натрия, если R - водород. при 60 С в органическом растворите-.

4. Способ по и. 1, о т л и ч а ю- ле, если R -2-окси,-3-ди- (oxcA -. шийся тем, что процесс прово- 1в этил)аминопропил, дят при кипячении в органическом растворителе, если R - -пропил . Источники информации, 5. Способ по и. 1, о т л и ч а ю- принятые,во внимание при экспертизе шийся тем, что процесс прово) дят при кипячении в органическом 15 1. The chem1st ry of H et erecyc 1 l c растворителе в присутствии молеку- compoun:d 5 1 и f+ рйЫ. 1. Д1 1 ey ° лярного сита, если R- этилкарбонил. 1964 И. Y. vol 19 patt 1, 276.

Составитель А Орлов

Редактор Л.. Лукач Техред Ж.Кастелевич Корректор(О . Билак

М

Заказ .9026/80 Тираж 445 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Иосква, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП "Патент", г, Ужгород, ул . Проектная, 4