Способ получения производных дегидроциклических иминокислот

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

Союз Советских

Социалистических

Республик

Iii> 860697

Ф

Ф

- rY (61) Дополнительный к патенту (22) Заявлено 14.02.79 (21) 2729300/23-04 (23) Приоритет (32) 15. 02. 78 (51)М. Кл.з

С 07 0 207/20

С 07 D 211/70У

A 61 К 31/44

Государственный комитет

СССР по делам изобретений н открытий (33) США (31) 878144

Опубликовано 30,08.81. Бюллетень М 3 2

Дата опубликования описания 300881 (53) УДК 547. 827. 07 (088.8) Иностранцы

Г

Мигуел Анджел Ондетти((СШЬ;) и Сеша Айер Натараджа т (Индия)

f, I, . и с (72) Авторы изобретения

Иностранная фирма

"Е.Р. Сквибб знд Сан (США) (71) Заявитель (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

ДЕГИДРОЦИКЛИЧЕСКИХ ИМИНОКИСЛОТ

R2 !

S — (СН2)л- СН-СООК

15

25

Изобретение относится к способу получения новых производных дегидроциклических иминокислот, которые могут найти применение в химико-фармацевтической промышленности.

Известен способ получения иминов взаимодействием карбоновых кислот со вторичными аминами (1j.

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих свойством снижать кровяное давление.

Поставленная цель достигается способом получения производных де- . гидроциклических иминокислот общей формулы

Н

С

R2

НС СН

R - - СН j -СН-С-4. -(СН21а

1 2 в сй

0 1

C00R где каждая из групп R u R > обозначает атом водорода или низший алкил;

R — атом водорода, низший алканоил, m и и равны 0 или 1, заключающимся в том, что соединение формулы где R4 — низший алканоил, подвергают взаимодействию с соединением общей фоомулы

Н

С

Н,С- =СН

1 ill

НМ =(m2

СН

l I

СООК где значения R приведены выше, в присутствии карбодиимида, например дициклогексилкарбодиимида; или галоидангидрид или ангидрид кислоты общей формулы И подвергают взаимодействию с соединением общей формулы III, и полученный целевой продукт или выделяют, или подвергают гидролизу, а целевой продукт, в котором атом водорода, выделяют.

Предпочтительными являются соединения формулы I, в которых группы к И RZ каждая представляют собой

860697 водород или низший C Ñ -алкил, особенно водород или метил; R — водород или низший С -С -алканоил, особенно водород илй ацетил; m равно

0 или 1, предпочтительно О, и и равно 0 или 1, предпочтительно 1.

Наиболее приемлемой является ле- S вовращающая форма указанной циклической иминокислоты.

Соединения общей формулы I имеют один асимметричный углеродный атом, и в случае, если R имеет иное зна- (О чение, чем водород, — два асимметричных углеродных атома. Данные соединения существуют соответственно в стереоиэомерных формах или в виде их рацемических смесей. 15

Предлагаемые соединения используются в качестве гипотонических (понижающих кровяное -давление) средств.

Они задерживают превращение вызванного декапептидом ангиотенэина I в ангиотензин ll и в связи с этим используются для снижения или аннулирования ангиотенэина, связанного с повышенным кровяным давлением. Действие фермента ренина на ангиотензиноген, псевдоглобулин в кровяной плазме приводит к образованию ангиотензина !. Ангиотензин I под действием энзима, вызывающего конверсию ангиотенэина (ACE), превращается в ангиотензин II. Последний является активным, вызывающим кровяное давление веществом, которое считается возбуждающим агентом при различных формах гипертонии у разных видов животных, например у крыс и собак. Предлагаемые соединения являются помехой превращения, осуществляемого в последовательности: ангиотензиноген -3(pe нин)- ангиотензин I - (АСЕ) - ангиотенэин 11, эа счет ингибирования эн- 40 зима, вызывающего конверсию ангиотенэина, и понижения или полного предотвращения образования, повышающего кровяное давление ангиотензина II.

Таким образом, в результате введения в организм композиции, содержащей одно соединение или комбинацию соединений формулы или физиологически приемлемую соль предлагаемого соединения, происходит снижение высокого кровяного давления, вызванного 0 ангиотенэином, у страдающих гипертонией млекопитакицих животных. Соединение общей формулы I вводится в организм предпочтительно через рот, но могут использоваться и 1таренте- M ральные способы ввода препарата, такие как подкожиый, внутримьиаечный, внутривенный или внутрибрюшинный.

Предлагаемые соединения могут использоваться для понижения кровяного е0 давления путем приготовления композиций в виде таблеток, капсул или элексиров, пригодных для приема через рот, или в виде стерильных растворов либо суспенэий. пригодных для 65 ларентерального ввода в организм.

Соединение или смесь соединений формулы I или физиологически приемлемая соль этого соединения в количестве примерно от 10 до 500 мг смешивается с физиологически приемлемым растворителем, носителем, зксципиентом, связующим, противостарителем, стабилизатором, ароматической (или вкусовой) приправой в фармацевтической практике. Количество активного вещества в этих композициях или препаратах должно быть таким, чтобы обеспечивалась соответствующая доза в указанных выше пределах.

Пример 1. Сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил)-О,L

-3,4-дигидропролина.

Сложный метиловый эфир D,L-3,4,-дегидропролина (3,75 г) растворяют в дихлорметане (40 мл), раствор охлаждают в бане со смесью лед-вода, добавляют раствор дициклогексилкарбодиимида (6,18 r) в дихлорме,.тане (21 мл), после чего сразу же добавляют 3-ацетилтиопропановую кислоту (4,45 r).После 15-минутного пеоемешивания в бане со смесью ледвода и 16-часовой выдержки при комнатной температуре выпавший осадок отфильтровывают и фильтрат выпаривают досуха в вакууме. Полученный продукт растворяют в этилацетате и промывают до нейтрального состояния. Органический слой высушивают над сульфатом магния, выпаривают досуха и получают сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил)-О,L-3,4-дегидропролина.

Пример 2. 1-(3-Меркаптопропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин.

Сложный метиловый эфир 1-(3-ацетилтиопропаноил)-D,L-3,4-дегидропролина (2,5 r) растворяют в смеси метанола (10 мл) и 1 н. раствора гидрата окиси натрия (20 мл). Смесь переМешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение

2 ч, разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Водный слой подкисляют и экстрагируют этилацетатом.Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают 1-(3-меркаптопропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин с температурой плавления 160163 С и спекания 143 С в виде дно циклогексиламиновой соли. R g 0,33

I очистку проводят путем пропускания через силикагель и элюирования системой растворителей: зтилацетат-IlHридин-уксусная кислота — вода в соотношении 45:20:6:11.

Пример, 3. 1-(3-Ацетилтис пропаноил)-О,L-3,4-дегидропролин.

3-Ацетилтиопропаноилхлорид (5 r) и 2 н. раствор гидрата окиси натрия (15 мл) прибавляют к раствору О,L-3,4-дегидропролина (3,4 г) в 1 н. растворе гидрата окиси натрия

860697 (30 мл), охлажденному в бане со смесью лед-вода. После 3 ч перемешивания при комнатной температуре смесь экстрагируют простым эфиром, водную фазу подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают дициклогексиламиноную соль 1-(3-ацетилтиопропаноил)-О,L -3,4-дегидропролина с температурой плавлечия 156-158 С (спекание прн

152 С). Rg 0,38; очистку продукта проводят путем пропускания через силикагель и при элюировании системой растворителей: этилацетат — пиридин - уксусная кислота — вода н соотношении 45:20:6:11.

Пример 4. 2-Этил-3-ацетилтиопропаноная кислота.

Тиоуксусную кислоту (6,61 r), этилакриловую кислоту (6 25 r) и несколько кристаллов 2,2-азо-бисвЂ(2-метилпропионитрила) нагревают с обратным холодильником в течение

4 ч, смесь выдерживают при комнат1ной температуре в течение 48 ч, затем выпаривают досуха, остаток после выпаривания снова днажды перегоняют вместе с толуолом. Выход 7,88 г

2-этил-3-ацетилтиопропаноной кислоты.

Пример 6. 2-Этил-3-ацетилтиопропаноилхлорид.

2-Этил-3-ацетилтиопропановую кислоту (7,88 г) растворяют в хлористом тиониле (6,14 г), раствор перемешинают при комнатной температуре в течение 18 ч. После отгонки получают

2-этил-3-ацетилтиопропаноилхлорид в виде прозрачного желтого масла,выход которого составляет 4,8 г; тем- пература плавления 50-60"С (при давлении 0,04 мм рт.ст.).

Пример б. 1-(3-Ацетилтио-2-этилпропаноил)-L- 3,4-дегидропролин

L-3,4-дегидропролин (3,4 r) растворяют в 1 н, растворе гидрата окиси натрия (30 мл)„ раствор охлаждают в бане со смесью лед-нода. К раствору добавляют 3-ацетилтио-2-этилпропаноилхлорид (5,84 r) и 2 н. раствор гидрата окиси натрия (15 мл), раствор перемешивают при комнатной .температуре в течение 3 ч. Смесь экстрагируют простым эфиром, подкисляют и экстрагируют этилацетатом. Органическую фазу высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают 1-(3-ацетилтио-2.-этилпропаноил)-L-3,4-дегидропролин.

Пример 7. 1-(2-Этил-3-меркаптопропаноил)-L-3,4-дегидропролин.

1-(3-Ацетилтио-2-этилпропаноил)-L-3,4-дегидропролин (3 r) растворяют в смеси воды (10 мл) и концентрированного раствора аммиака (10 мл) в атмосфере азота. Спустя 25 мин ре акционную смесь подкисляют. и экстрагируют этилацетатом. Органический слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, н результате чего получают 1-(2-этил-3-меркаптопропаноил)-L-3,4-дегидропролин.

Пример 8. 1 †.(2-Меркаптопропаноил)- -3,4-дегидропролин.

Предлагаемое соединение получают аналогично описанному в примере 7 способу, используя 1-(2-ацетилтиопропанойл)-L-3,4-дегидропролин вместо 1-(3-ацетилтио-2-этилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина, в результате чего получают 1-(2-меркаптопропаноил)-L-3,4-дегидропролин.

Пример 9. 1-(3-Ацетилтио-2-метилпропаноил)-О,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновая кислота.

3-Ацетилтио-2-метилпропаноилхло20 рид (5,4 г) и 2 н. раствор гидрата окиси натрия (15 мл) добавляют к раствору О,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновой кислоты (4 г,) в 1 н. раствора гидрата окиси натрия (30 мл), охлажденному в бане со смесью ледвода. После перемешивания в течение

3 ч при комнатной температуре смесь экстрагируют простым эфиром, подкисляют и экстрагируют этилацетатом.

Органически слой высушивают над сульфатом магния и выпаривают досуха, в результате чего получают

1-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-О,L-4,5-дегидропиперидин-2-карЗ5 боновую кислоту.

Пример 10. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновая кислота.

Процесс осуществляют аналогично описанному в примере 7, используя

4о 1-(3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновую кислоту вместо 1-(3-ацетилтио-2-этилпропаноил)-Е-3,4-дегид- ропролина, в результате чего по45 лучают 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-D,4-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновую кислоту.

Пример 11. 1-(3-Меркапто-2-этилпропаноил)-D,L-4,5-дегидро50 пиперидин-2-карбоновая кислота.

Используя D,L-4,5-дегидропиперидин-2-карбоновую кислоту вместо

-3,4-дегидропролина в процессе„ описанном в примере 6, и подвергая

55 продукт обработке согласно примеру

7, получают 1-(3-меркапто-2-этилпропаноил)-D,L-4,5-дегидропиперидин-2карбоновую кислоту.

Пример 12. 1-(3-Меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролин.

Используя (.-3,4-дегидропролин вместо 4,5-дегидропиперидин-2-карбоновой кислота, как описано в примере 10, и затем подвергая продукт обработке таким же путем, как описано

86п697 в примере 7, получают 1-(3-мерканто-2-метилпропаноил) — 4-3,4-дегидропролин.

Пример 13. Натриевая соль

1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3 4-дегидропролина.

5

Раствор 1- (3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина н воде нейтрализуют 1 н. раствором гидрата окиси натрия, удаляют воду путем сушки при температуре ниже точки ее замерзания, в результате чего получают натриевую соль 1-(3-меркапто-3-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина.

Пример 14. Дициклогексиламмониевая соль 1- (3-меркапто-2-ме- 15 тилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина.

К раствору 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролина в этилацетате добавляют эквимолярное количестзо дициклогексиламина. Об- 2() разующийся осадок отделяют путем центрифугирования и получают аммониевую соль 1-(3-меркапто-2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролиндициклогексила. 25

Пример 15. 1- (3-Ацетилтиопропаноил)-0, L-3,4-дегидропролин.

D,L-3,4-Дегидропролин (1,02 r) растворяют. в водном 1 н. растворе гидрата окиси натрия (9 мл) и охлаждают в бане со льдом. К этому раствору добавляют ацетилтиопропионилхлорид (1,5 г в 3 мл простого эфира) и постепенно вводят 2 н. раствор гидрата окиси натрия (4,8 мл), поддерживая величину рН 8,0. Водный раствор экстрагируют этилацетатом.

Величину рН этого водного раствора снижают до 1,5, выпавшее масло отделяют, водный раствор промывают этилацетатом, а этилацетатные вытяжки 4Q добавляют к маслу. Растворитель удаляют и остаточный продукт (после удаления растворителя) растворяют в ацетонитриле (7 мл), добавляют дициклогексиламин (ДСНА) (1,9 мл) и затем

20 мл простого эфира. Целевой продукт (дициклогексиламиновую соль) отделяют в виде кристаллов (2 5 г), Температура плавления 156-158 С.

Рассчитано,%: С 62,38- Н 8,33; 5О

И 6,61; S 7,57.

С22 йЭ% NR04S

Найдено,Ъ: С 62,05. Н 8,47;

И 6,61; 5 7,57.

Пример 16. 1-(3-Ацетилтиопропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин.

Смесь D,L-3,4-дегидропролина

{800 мг), ацетилтиопропионовой кислоты, и -нитрофенилового сложного эфира (2,45 г) и триэтиламина (1,1 мл) в диметилформамиде (30 мл) и воде bG (8 мл) перемешивают в течение 72 ч.

Растворители удаляют и oc"таточный продукт подвергают хроматографическому разделению, пропуская его через силикагель (200 г), используя в 65 качестве элюирующего растворителя систему этилацстат — пиридин - уксусная кислота — вода в соотношении

60:20:6:11, в результате чего получают 1,27 г целевого продукта(дициклогексиламиновая соль)с температурой плавления 156-158ОС.

Пример 17. ". †(3-Меркаптопропаноил)-D,L-3,4 -дегидропролин.

1 †(3-Ацетилтиопропаноил) — D,L— 3,4-дегидропролин (3,0 г) растворяют в метанольном 5,5 н. растворе аммиака (15 мл) и выдерживают при комнатной температуре в течение

45 мин. Растворитель удаляют, оставшийся продукт растворяют в воде, пропускают через смолу AG-50, лиофилизируют и подвергают хроматографическому разделению путем пропускания через силикагель (50 г), используя в качестве растворителя систему: бензол-уксусная кислота в соотношении 8:2, в результате чего получают 0,8 r целевого продукта с температурой плавления 161-163 С (спекание при 143oC) в виде дициклогексиламиновой соли.

Рассчитано,Ъ: С 47,74 Н 5,51,"

И 6,96; S 15,93 сан4 Иозеф

Найдено,%: С 48,09; Н 5,73;

И 6,86; S 15,65.

Пример 18. 1-(D-3-ацетилтио-2-метилпропаноил)-D,L-3,4-дегидропролин.

D,(.-3,4-дегидропролин (3,38 r) растворяют в водном растворе карбоната натрия и охлаждают в бане со льдом. К этому раствору добавляют

D-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорид двумя порциями (5,5 r в 10 мл простого эфира) и затем 4 н раствор карбоната натрия {16 мл) в течение

15 мин, поддерживая рН равной примерно 7,5. Затем этот раствор перемешивают в течение 1 ч, экстрагируют этилацетатом, подкисляют до рН 2,0, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт выпаривают, полученный продукт пропускают через колонку, заполненную силикагелем {300 r) и элюируют растворителем бензол-уксусная кислота в соотношении 10:2. Выход 5,7 г.

/ 3 р = — 69,1 (с = 2, СН ОН) . й.т О, 34 (силикагель и элюирующий растворитель бензол — уксусная кислота в соотношении 7:2).

Раосчитано,Ъ: С 4,3,99 Н 6,22„И 5,09 S 11,59

С. H NO@5 ° 820

Найдено,%: С 48,20; Н 6,29;

N 4,91; S 11,34.

П р н м е р 19. 1-(О-3-(Ацетилтио-(2-метилпропаноил)-L-3,4-дегидропролин.

К перемешиваемому раствору продукта, полученного в примере 22,в ацетонитриле (4,7 г н 100 мл) лобав860697 ляют 4 мл дициклогексиламина. Раствор выдерживают в холодном состоянии в течение ночи и выпавшие кристаллы фильтруют и перекристаллизовывают из ацетонитрила. Выход 2,8 r в виде ди иклогексиламиновой соли. (a(J — -222 а (с = 2,, СНЭОН), температура плавления 188-190О С.

Эту дициклогексиламиновую соль (2,7 г) растворяют в 25 мл воды, подвергают обработке смолой AG-50 (Н+) с объемом слоя 90 мл и фильтруют. Смолу тщательно промывают водой (200 мл), смесью метанол-вода в соотношении 1:1 (100 мл), и метанолом (200 мл). Промывные растворители соединяют и выпаривают досуха. Выход 1,45 r. о(г 326 (с = 1, СНЗОН

R y = 0,36 (силикагель, элюирующий растворитель бензол — уксусная кислота в соотношении 7:2).

Рассчитано,Ъ: С 51,35; Н 5,88;

N 5,44;. 5 12,46

С1 й1ТИОФS

Найдено, Ъ: С 51, 30; H 6, 20;

N 5,43; S 12,16.

Пример 20. 1-(О-3-Меркапто-2-метилпропаноил) — L-3,4-дегидропролин (правовращающая форма).

Продукт, полученный в примере 13 (1,2 r), растворяют в метаноле (10 мл), и к этому раствору добавляют в атмосфере аргона водный 13,5 н. раствор гидрата окиси аммония (8 мл), Раствор выдерживают при комнатной температуре в течение 35 мин, упаривают, растворяют, добавляют 20 мл воды, подкисляют до рН 1,5 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт упаривают. Выход 629 мг с температурой плавления 121-124 С (спекание при 116 C).

Pgf:(= -352О. (с = 1,2, СНЭОН) .

Рассчитано,II: С 50,22; Н 6,09; и 6,51; S 14,89

С9 Н М 03 5

Найдено,Ъ: С 49,93; H 5,84;

N 6,28; S 14,87.

Пример 21. 1-(О-3-Ацетилтио-2-метилпропионил)-4,5-дегидро пипеколиновая кислота.

40 где каждая иэ групп R u Rg обозначает атом водорода или низкий алкил;

R — атом водорода, низший алкаЛ ноил;

m и и равны 0 или 1, отличающийся тем, что

45 соединение формулы

at

I а >-(СНа)й-ЕН-ЕООН

ЬО

К охлажденному льдом раствору

-4,5-дегидропипеколиновой кислоты (290 мг) в водном 1 н. растворе карбоната натрия (2,3 мл) добавляют О-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорид (0,332 г) в 1 мл простого эфира (рН поддерживают равной примерно 7,5, при этом расходуют 1,1 мл 2 н. раствора МаоСО в течение 3 ч). Реакционную смесь экстрагируют простым эфиром, подкисляют до рН равной 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт подвергают хроматографическому разделению путем пропускания его через силикагель (10 г)., используют систему растворителей: бензол — уксусная кислота в соот ношении 10:1. Выход 126 мг целевого продукта в виде гомогенного масла.

R g 0,32, адсорбент — силикагель, элюирующий растворитель бензол — уксусная кислота в соотношении 10:1

Пример 22. 1-(О-3-Меркапто-2-метилп ропион ил ) - 4, 5-де гидроп ипеколиновая кислота.

Раствор 1-(О-3-ацетилтио-2-метилпропионил)-4,5 дегидропипеколиновой кислоты (91 мг) в метанольном

5 5 н. растворе аммиака (О, 5 лл) выдерживают при комнатной температуре в атмосфере аргона в течение 30 мин, растворитель отгоняют, остаточный

15 продукт растворяют в воде, подкисляют до рН равной 2,0 и экстрагируют этилацетатом. Этилацетатный экстракт выпаривают. Температура плавления 150-152 С (спекание при

20 144 C). Выход 74 г дициклогексиламиновой соли. R = 0,32 адсорбент (при хроматографическом разделении) - силикагель, система элюирующего растворителя бензол — уксусная кислота (в соотношении 10:1).

Формула изобретения

Способ получения производных дегидроциклических иминокислот общей формулы I

1

С н с --сн

К,-g-(CH,)„- СН- С -a - -(CHa)III

0 1

CD0R где R — низший алканоил, Л подвергают в з аимодей ствию с соединением общей Формулы III

Н

HgC ф

С

НМ (((я ) ! 1

ШООВ где значения R приведены выае, в присутствии карбодиимида, например дициклогексилкарбодиимида; или галоидангидрид или ангидрид кислоты общей формулы II подвергают взаимо860697

Составитель Ж.Сергеева

Редактор Н. Безродная Техред А. Бабинец Коррек тор С. Шенмар

Тираж 443 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР цо делам изобретений и открытий

113035,Москва, Ж-35, Раушская иаб., д. 4/5

Заказ 7595/32 филиал ППП "Патент", г. Ужгород, ул. Проектная,4 действию с соединением общей формулы ! l, и полученный целевой продукт или выделяют, или подвергают гидролиэу, а затем выделяют целевой продукт, в котором Я! - атом водорода.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. kouben - Weyl. Hethoden der

0rganischem Chemic. Stuttgard, 1974, ч. 1, с. 735, ч. 2, с.1.