Гидрохлориды производных 4-дифенилметилен-1- гидроксибензилпиперидина,обладающие свойством улучшать кровообращение

 

ОПИСАНИЕ

ИЗОБРЕТЕНИЯ

К АВТОРСКОМУ СВИДЕТЕЛЬСТВУ (1)990761

Союз Советских

Социалистических

Республик (6!) Дополнительное к авт . саид-ву—

2562702/ (22) Заявлено 1707.78 (21) 2637199/23-04 (53)М. Кл.з

С 07 D 211/70

A 61 К 31/445 (23) Приоритет 100178 (32) 11,0177

Государственный комитет

СССР но делам изобретений и открытий (31) 9 31/77 (33)Великобритания

Опубликовано 230183. Бюллетень HP 3 (53) УДК 547. 822.

° 3.07(088.8) Дата опубликования описания 230133 (54). ГИДРОХЛОРИДЫ ПРОИЗВОДНЫХ 4-ДИФЕНИЛИЕТИЛЕН-1-ГИДРОКСИБЕНЗИЛПИПЕРИДИНА, ОБЛАДАЮЩИЕ СВОЙСТВОИ

УЛУЧШАТЬ КРОВООБРАЩЕНИЕ

А1

e=Qr — си,-(Аз

Rg с (R М

Вз

ll

Изобретение относится к новым биологически активным химическим соединениям, конкретнее к гидрохлоридам производных 4-дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидина, обладающим свойством улучшить кровообращение.

Указанное свойство позволяет предполагать возможность их применения в медицине.

Известны соли N-замещенных производных пиперидина общей формулы обладающие бронхо- и- коронарорасщиряющей активностью $1), В медицинской практике широко используются и такие препараты, как папаверин и теофиллин, улучшающие кровообращение (2 1.

Цель изобретения - расширение ,арсенала средств воздействия на живой организм.

Укаэанная цель достигается новымн гидрохлоридами производных 4-дифенилметилен-1-гичроксибенэилпиперидина общей формулы где, если ОН-группа находится в положении 4 бензольного кольца, то

А обозначает атом водорода или атом хлора, находящийся в положении

2,3 или. 4.бензольного кольца, или атом фтора, находящийся в положении

3 или 4, или трифторметил, находя20 щийся в положении 2 или 4 бензольного кольца, а А - атом водорода или А — атом фтора в положении 4, а A2 - трифторметил в положении 4 бензольного кольца; если ОН-группа

25 находится в положении 2, то Ае атом фтора в положении 4 или трифторметил в положении 3 бензольного кольца, а А - атом водорода, обладающими свойством улучшать кро30 .вообращение.

990761

Гидрохлориды формулы 1 получают конденсацией 4-дифенилметиленпиперидина формулы

10 где A u A имеют приведенные еначения, с бензилом формулы оАз . (щ)

g- СЕ, где Х вЂ” атом галогена или реакционо- способная эквивалентная группа, 20

A — защитная группа гидроксильной группы, легко удаляемая путем гидролиэа, например бензоильвая группа, в присутствии акцептора кислоты в 25 растворе инертного растворителя, например в ксилоле, и подвергают гидролизу полученный таким образом

1-беизил-4-дифеиилметиленпиперидин формулы 30 где А — A имеют приведенные зназ чеиия.

Исходные 4-дифенилметиленпиридины и 4-дифенилметилеипиперидины об,щей фбрмулы 11 имеют следующие свойстваю

4-(2-Трифторметилдифенилметилен)- 4

-пиперидин, т. кип. 128-13О C/0,001 4 о 45 рт. ст.); . 4-(3-Фтордифенилметилен)-пиперидин, т. кип. 142-144 С/0,001 мм рт.ст,т. пл. 45-46 С, 4-(4-фтор-4 -трифторметилдифенилметилен)-пиперидин, т. кип. 130134©С/0,001 мм рт.ст.

Пример 1. 4-Дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидин.

4-(2-Хлордифенилметилен)-1-(4-гид- 55 роксибенэил)-пиперидии.

В течение 4 ч при 120 С нагревают смесь 20 r (0,07 моль) 4-(2-хлордифенилметилеи)-пиперидина, 24 г . бромистого 4-бензоилоксибензила 60 и 12 г безводного углекислого натрия в 45 мл ксилола. Реакционную смесь отфильтровывают после охлаж» дения с целью отделения образовавшегося бромистого натрия. Фильтрат 5 экстрагируют разбавленной соляной кислотой (15 мл соляной кислоты разбавляют 80 мл воды). Осажденный в виде его хлоргидрата малорастворимый 1-(4-бензоилоксибензил)-4-(2-хлордифенилметилен)-пиперидин отделяют фильтрованием и перекристаллизовывают из изопропилового спирта.

Выход составляет 81,6Ъ (30,3 г).

T ° пл. 275-277 С (изопропиловый спирт) .

Элементный анализ.

Рассчитано 5: хлор общий 13,36,"

CIe 6,68;N 2,64.

С Н»з C I NO» HC I

Найдейо, Ъ: хлор общий 13,25;

CI 6,75, N 2,63 °

Кипятят смесь 30 r полученного соединения и 11 г перекиси калия в

450 мл этанола. Спирт отгоняют и последовательно замещают его водой.

Затем медленно добавляют избыточное количество хлористоводородной кислоты, разбавленной до 503.

Осажденный малорастворимый хлоргидрат отделяют фильтрованием. Осадок промывают два раза теплой водой и производят перекристаллизацию из ацетонитрила. Получают 20 r (выход 67%) хлоргидрата 4-(2-хлордифенилметилен)-1-(4-гидроксибензил)-пиперидина. Т. пл. 249-251 С (ацетонитрил). Т. пл. основания

193-194 С, т. пл. Фумарата 130-140 С, т.. пл. малеата 110-112 С.

Элементный анализ.

Рассчитано, Ъ: хлор общий 16,63;

CIe 8,31; N 3,28..

С Н,„С?ИО HCI

Найдейо, Ъ: хлор общий 16,30;

CI 8,36; N3,34.

Аналогичным образом получают и последующие соединения. Указанные температуры плавления относятся к хлоргидратам. Температуры плавления иногда недостаточно четко выражены (расхождение на 1-5 С). Это объясняется тем, что приготовленные соединения часто удерживают незначительное количество использованного растворителя. Через а) указан промежуточ. ный 1-бензоилоксибензил-4-дифенилметиленпиперидин общей формулы IV, через б) — Конечный 4-дифенилметилен-1-гидрокснбензилпиперидин общей формулы Х.

Пример 2. 4-Дифенилметилен-1-(4-гидроксибензил)-пиперидин.

Рассчитано, %: CI 7,14; N 2,80. а) Сз Il» NO»" HCI

Найдено, В: CI 7,08, N 2,78.

T. пл. 246-248 С (изопропиловый спирт).

Рассчитано, В: CI 9,04, N 3,57. б) С еНа5ХО НС1

Найдено, Ъ: CI+ 9,20; N 3,56.

990761

Т. пл. 244-246 С (иэопропиловый спирт), т. пл. основания 189-190 С (этанол).

Пример 3. 4-(3-Хлордифенилметилен)-1-(4-гидроксибензил)-пиперидин.

Рассчитано, Ъ . хлор общий 13,36;

СI 6,68; И 2,64. а) C» H>. HCI

Найдено, Ъ: общий хлор 12,92;

CI 6,85; N 2,70.

T. пл. 242-244 С (изопропиловый спирт) °

Рассчитано, Ъ: хлор общий 16,63;

CI9 8 31 ° Х 3 28 б) Сг H<4C I NO HC I

Найдено, Ъ: хлор общий 16,75;

CIS 8,30; N 3,36.

Т. пл. 234-236 С (изопропиловый спирт) .

Пример 4. 4-(4-Хлордифенилметилен) -1- (4-гидроксибенэил)-пиперидин.

Рассчитано, Ъ: .хлор общий 13,36;

CIS б 68 N 2 64 а) С НгеCINQ HCI

Найдено, Ъ: хлор общий 13 10

CIS 6,95, N 2,73.

Т. пл. 244-246 С.

Рассчитано, Ъ: хлор общий 16,63, CI 8,31; N 3,28. б) С z Нъ4 С1ХО HCI

Найдено, Ъ: хлор общий 16,40; CI 8,35; И 3,33.

Т. пл. 232-233 С (изопропиловый спирт).

Пример 5. 4-(4- Фтордифенилметилен-1- (4-гидроксибензил) -пиперидин.

Рассчитано, Ъ: CIe 6,90, N 2,72. а) С 2 Н20РЙО HCI

Найдено, Ъ: CI+ 7,00, N 2,72.

Т. пл. 233-234 С (изопропиловый спирт), Рассчитано, Ъ: CI 8,65, И 3,41. б) С Нг4 FNO НС I

Найдено, Ъ: CI+ 8,72; N 3,42.

T. пл. 230-232 С (бензол).

Пример б. 4 4-Фтордифенилметилен)-1-(2-гидроксибензил)пиперидин.

Рассчитано, Ъ: СI 6,90; И 2,72. а) СЕг Н е FNO@ НС1

Найдено, Ъ: С! 6,85, И 2,50.

Т. пл. 100-102 С (бензол).

Рассчитано, Ъ! С1@ 8,65; N 3,41. б) C«H FNO НС1

Найдено, Ъ: CIe 9,00; N 3,30.

Т. пл. 211-213 С.

Пример 7. 4-(3-Фтордифенилметилен) -1-(4-гидроксибензнл)-пиперидин.

Рассчитано, Ъ: CI 6,90; N 2,72. а) С>гНгГЙО, HCI

Найдено, Ъ: CIe 6,95; N 2,74.

Т. пл. 254-256 С (бензол).

Рассчитано, Ъ: CI+ 8i65 N 3,41. б) Сг H FNO- НСI

Найдено, Ъ: C8 е 8,84, N 3,52.

Т. пл. 242-246 С (изопропиловый спирт).

Пример 8. 1-(4-Гидроксибензил)-4-(4-трифторметилдифенил« метилен)-пиперидин.

Рассчитано, Ъ CIÐ 6,28; И 2,48. а) С Rzg Рз NO HCI

Найдено, Ъ: CI+ 6 53; N 2 56.

Т. пл. 242-244 С.

Рассчитано, Ъ: CI+ 7,70; N 3,06. б) С26 H@4Fy ХО HCI

Найдено, Ъ: CI+ 7,75; N 3,08.

I5 Т. пл. 228-229 С (этилацетат).

П р и м .е р 9 ° 1-(2-Гидроксибенэил)-4-,:(З-трифторметилдифенилмети. лен)-пиперидин °

Бенэоилоксипроиэводное гидроли2О зировалось без выделения.

Рассчитано, Ъ: CI6 7,70," И 3,06. б) С ь Н 4 Бь ХО НСI

Найдено, Ъ: CI 7,40, N 2,92.

Т. пл. 158-160 С (изопропиловый

25 спирт).

Пример 10. 1-(4-Гидроксибенэил) -4-(2-трифторметилдифенилметилен)-пипериднн.

Рассчитано, Ъ: CI + 6,28; И ?,48.

30 а) С Н,ВРЬХОЮНС1

Найдено, Ъ: CIe 6,18; И 2,49.

Т. пл. 242-244 С.

Рассчитано, Ъ: CI 7,70; N 3,06. б) H«F>NO HCI

Найдено, Ъ: С1 " 7,95, N 3,14.

T. пл. 250-252 С(метанол) .

Пример 11. 4- (4-Фтор-4

-трифторметилдифенилиетилан) -1- (4-гидроксибензил)-пиперидин.

gy Рассчитано, Ъ: CI+ 6,49; N 2,40. а) СЗЪ Нг7 Ед,КОт.. HCI

Найдено, Ъ: CI8.6,50; N 2,39, Т. пл. 228-229 С (иэопропиловый спирт).

Рассчитано ° Ъе CI 7,41, N 2,93. б) (а ь Нгь F+ NO HC I

Найдено> Ъ: СIЕ 7,35; Х 2,98.

Т пл. 223-225 С (бензол).

50 Фармакологические свойства.

Активное воздействие на кровообращение.

Гемодинамическнй эффект соединений общей формулы Х наблюдают на анестезированной собаке при искусственном дыхании в экспериментальных условиях. Измерения проводят зондами,. помещенными вокруг бедеренных (А), сонных (В), коронарной (С) .и

4О позвоночной (0) артерий, определяющими ьывечно-кожный, сердечный н мозговой дебиты. Из полученных дан.ных следует, что соединения общей формулы Т значительно улучшают кро- .

6S,вообращение.

990761

Таблица 1

2,8 3,1 3,0

2,0

1,6

2, 6 3, 2

0,8

0 5 2,0 2,0

0,5

2,2 3,0 4

2 2

1,0 1,0 3,0

2,2 3, 2 3,2

1 4 1 6 1 6

2 2,5 2,5

1 3,2 4

0,5

1,2

2,0

1,2

2 2 1 5

1,5 1 4

1,5

Таблица 2

Соединение по примеру

Токсичная доза, мг/кг

7 1168

При этих экспериментах максималь. . ную оценку (2) давали тому соединению, .под влиянием которого кровообращение повиналось за 20 мин, не менее чем на 20%. Иаксимальная оценка опыта, проводившегося на двух собаках, равняется, следовательно, 4. Возможны промежуточные оценки: от 0 до 4. Для сравнения приведены оценки для двух известных соединений - папаверина (х) и тео- филлина fy) . Полученные результаты представлены в табл. 1.

Как видно из табл. 1, сумма оценок дебитометрии для каждого испи- 35 танного соединения свидетельствует о наличии явной сосудорасширяющей способности. Вместе с тем, обнаруживается известная специфичность действия в тех случаях, когда исполь-2р зованные для сравнения соединения оказались малодейственными.

Соединение Доза, мг/кг по примеру живого веса

Указанные соединения представляют интерес для лечения заболеваний, вызванных недостаточным центральным или периферическим кровообращением.

Токсичность.

ТоксичноСть предлагаемых,соединений относительно незначительна.

В табл. 2 указана токсичность этих соединений, определенная на ьыаах, путем введения в брюшину.

Токсичная доза — доза, убивающая одно животное из трех.

Предлагаемые соединенйя могут вводиться орально внутрь, ректально или парентерально. Разовый прием

10-50 мг, в зависимости от метода введения. Применяется с жидкими нли твердыми наполнителями.

Указанные гидрохлориды общей формулы 1 улучшают кровообращение, :обладают сосудорасширяющим действием.

Оценка изменения дебита

1,0 2,6 1 6 1,4

990761

Продолжение табл 2

Токсичная доза, мг/кг

Соединение по примеру

390

128

71120 146

125 г 1380

254

22 формула изобретения

Составитель Ж. Сергеева.

Редактор Н. Егорова Техред A.A÷ Корректор В.Прохненко

Заказ 49/34 Тираж 416 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. ужгород, ул. Проектная, 4

Гидрохлориды производных 4-дифенилметилен-1-гидроксибензилпиперидина общей формулы где,, если ОН-группа находится в .положении .4 бензольного кольца, то

А обозначает атом водорода или атом хлора, находящийся в положении

2, 3 или 4 бензольного кольца, или атом фтора, находящийся в положении

3 или 4; или трифторметил, находящийся в положении 2 или 4 бензольного кольца, а A> — атом водорода, или A< — атом фтора в положении 4, а А — трифторметил в положении 4 бензольного кольца, если ОН-группа находится в положении 2, то А атом фтора в положении 4 или трифторметил в положении 3 бензольного кольца, а A — атом водорода, обладающие свойством улучшать кровообращение.

Источники информации, принятые во внимание при экспертизе

1. Патент СССР Р 367598, кл. С 07 D 211/14, 1970 °

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. T. 1, М., 1972, с. 345, 352.