Способ получения производных пролина или их основных солей

 

Способ получения производных пролива общей формулы ,X-BI 3 2 , К, R -S-lCHJn-CH-CO-H- -(jQQg где X - Кислород или сера; V R -О или 1; -водород или С,1-Сц-алкил; -С -Сц-алкил, фенил или фе . Кл нил, замещенный галогеном, С -С -алкилом или алкокси; Rj, водород , Ci-С/4-алкил или трифторметил; Rj водород; R, водород . С, -С-,-алканоил или бензоил, или группа В, .X-RI 2 НгС I -S-((H)-(H-CO-K-J-COOR или их основных солей отличающийся тем, что проЛИН общей формулы -X-RI НгСн .-LCOOR где X, R и R имеют указанные значения , подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы R;-S-(CH)n-CH-COOH «5 где Rj - водород или Rj - СО; СП RS - низший алкил,фенил или фенил-низший алкилен, и целевой продукт выделяют в.свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение формулы I, где R, R;.,-СО, переводят в соединение формулы I, где R.4 - водород, действием водного раствора аг-1миака, 05 или соединение фopf1yлы ; , гле i, - во-v дород, окисляют иодом для получения 05 соединения формулы I, где R - группа 4 Е, Е, 05 X-R )-:N-L &-((Н-СО COOR с выделением целевого пропукта Е свободном виде или в виде основной соли.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИК

В(я) С 07 0 207/04

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ЫС ХХ вЂ” R1 г, Н ) — - COO 8

R3 "z

R — 5 — (CH)„— CH — СООН где Х р

1 ь г н С - 1 г, 1

- S-(c»)„- сн-со-ы — соов ъ г к > Х К1 г, (H) „-CH-C0-4 Copg

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 2800304/23-04 (22) 10.08.79 (31) 932883 (32) 11.08.78 (33) СИА (46) 07. 01. 84. Бюл. Р 1 (72) Мигуел A. Ондетти и Джон Крапко (СИА) (71) Е.P. Сквибб энд Санз, Инк. (США) (53) 547. 747. 07 (088. 8) (56) 1. Вейганд-Хильгетаг Методы эксперимента в органической химии. И., Химия, 1968, с. 431. (54) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ

IIPOJIHHT ИЛИ ИХ ОСНОВНЫХ СОЛЕЙ ° (57) Способ получения производных пролина общей формулы

3 г г

I в<-8-(сн) „-сн-со-4 сооа, кислород или сера;

0 или 1; водород или C,<-C -алкил;

C„ †Сц -алкил, фенил или фенил, замещенный галогеном, С -Cq-алкилом или алкокси; водород, С -Ciq алкил или трифторметил; водород; водород, С,-С -алканоил или бензоил, или группа

„„SU„„Q А или их основных солей отличающийся тем, что пролин общей формулы где Х, R u Rq имеют укаэанные значения, подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы где R — водород или Rq — СО;

R> — низший алкил, фенил или фенил-низший алкилен, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или, если необходимо, соединение формулы I где R = R -CO, переводят в соединение формулы 1, где P.,,— водород, действием водного раствора аммиака, или соединение формулы гле — водород окисляют иодом для получения соединения формулы I где Р— группа с выделением целевого пролукта в свободном виде или в виде основной сопи.

10664бО

MС

ШООВ, 33 3% ЯС ®1 60

Ч

- Э-(Д)„- ЦК-69-Ж COOS

Изобретение относится к способу получения производных пролина, которые могут быть использованы для снижения повышенного давления.

Известно ацилирование аминов хлорангидридами кислот в воднощелочном 5 растворе по методу Иоттен-Дауманна 11

Цель изобретения — разработка на основе известного метода способа получения новых соединений, обладающих новыми свойствами. 1

Поставленная цель достигается способом получения производных пролина общей формулы и з Rz Н,С 1 ! l5 8 8H) „- СН-40 М СоОа

I где X — кислород или сера; п — О или 1;

R — водород или С -С алкил;

R — Сд -С алкил, фенил или фенил, замещенный галогеном, С -С алкилом или алкокси;

Rj — водород, С -С алкил или трифтормеТил3 25

R — водород;

R+ — водород, С -C алканоил или бензоил или группа заключающимся в том, что пролин общей формулы 35 где Х,й и В имеют, указанные значения подвергают взаимодействию с галоидангидридом кислоты общей формулы 3 2 ! i

R -3- СН)п- СН- СООН

45 ( где Й вЂ” водород или R> — СО;

R — низший алкил, фенил или фенил - низший алкилен, и целевой продукт выделяют в свободном виде или в виде соли, или, ес- 50 ли необходимо, соединение формулы Х; где R< = R@ O переводят в соединение формулы Х, где В, — водород, действием водного раствора аммиака, или соединение формулы Х, где Rq — 55 водород, окисляют иодом для получения соединения формулы I где

Rg — группа

Полученные соединения находятся в виде стереоиэомеров или как их рацемические смеси. В данном случае они могут применяться как в виде рацемата, так и в виде одного иэ зеркальных изомеров. При использовании рацемического исходного материала стероиэомеры, полученные в конечном продукте, можно отделять обычными методами хроматографии или фракционированной кристаллизации.

Группа Х вЂ” R< также является источником цис-транс изомеризма.

Предпочтительно, чтобы центр асимметрии в кольце пролина имел L-конфигурацию, но если имеется.асимметричный центр B меркаптоацильной боковой цепи, что то кольцо имеет

D-конфигурацию.

Соединение формулы I представляет собой основные соли с различными.неорганическими или органическими основами. Ион, образующийся неорганическими или органическими основами. Ион, образующий соли и полученный иэ таких оснований, может представлять собой ион металла, например ион алюминия, щелочных металлов, таких как натрий или калий, ионы щелочноземельных металлов, таких как кальций или магний, или ионы аминовых солей, многие из которых могут применяться для данной цели, например, аралкиламины, такие как дибенэиламин, NiN-дибензилэтилендиамин, низшие алкиламины, такие как метиламин, трет-бутиламин, прокаин, низшие алкилпиперидины, такие как этнлпиперидин, циклоалкиламины, . такие как циклогексиламин или дициклогексиламин, l-адамантанамин, бенэатин, или соли, полученные иэ аминокислот, таких как аргинин, лизин и т.п. Физиологически приемлемые соли, такие как соли натрия и калия, могут использоваться для медицинских целей, как описываетср ниже, и . являются предпочтительными. Эти и другие не обязательно физиологически приемлемые соли, используются при выделении и очистке продукта, пригодного для нижеизложенных целей, как " это показано на примерах с дициклогексиламиновой и циклогексиламиновой солями. Соли получают путем реакции кислотного соединения с эквивалентным количеством щелочи, дающей нужный щелочной ион, в среде, .в которой соль осаждается или в водной среде с последующей лиофилизацией. Соль можно превратить в свободную кислоту обычным способом нейтрализации, например, бисульфатом калия, соляной киспотой и т.д. с выделением целевого продукта в свободном виде или в виде основной соли . 65

Предлагаемые соединения задерживают превращение декапентидангиотенэина I и в ангиотензйи: II и, следо1066460 вательно, могут применяться для снижения повышенного давления. Эти соединения воздействуют на последовательность превращений ренин- ангиотензиноген ангиотекзин I - ангиотензин II, задерживая фермент, пре- 5 образующий акгиотензин, и тем самым уменьшая или прекращая образование повышающего давление ангиотензина

II. Таким образом, при введении эффективного количества состава, содержащего одно или несколько соединений формулы I или их физиологичес- ки приемлемых солей, снижается повышенное кровяное давление в организмах млекопитающих. i5

Одной дозы, предпочтительно разделенной на 2-4 приема в день, из расчета от 0,1 до 100 мг на ° килограмм веса в сутки, предпочтительно от 1 до 50 мг на кг в сутки, доста- точно для снижения давления крови, как показали эксперименты на животных. Лекарство желательно принимать через рот, однако возможны также подкожные, внутримышечные инъекции и в брюшину.

Предлагаемые соединения могут использоваться для снижения кровяного давления в составах, приготовленных в виде таблеток, капсул или эликсиров для приема через рот или в виде стерильных,растворов или суспензий для инъекций. Примерно от 10 до 500 мг соединения или смеси соединений формулы I или физиологически приемлемой соли соединяют с физиологически приемлемым носителем, инертный наполнителем, связующим, консерва,тором, стабилизатором, вкусовой добавкой и т.д. в одну дозу в соответствии с фармацевтическими требо- 40 ваниями. Количество активного вещества в этих композициях или составах должно быть таким, чтобы обеспечивать подходящую дозу в указан ных пределах. 45

Пример 1. 1-(3-ацетилтио-1оксопропил)-транс-4-метокси-L-пролин а ) N-ацетил-транс-3-гидрокси-Lпролин.

В суспензию, состоящую из 26,2 r (0,2 моля) транс-4-гидрокси-L-пролина в 400 мл уксусной кислоты, при непрерывном помешивании добавляют

26 мл ангидрида уксусной кислоты.

Твердые частицы постепенно растворяются после 2 ч перемешивания при комнатной температуре. Раствор переливают в двухлитровую колбу и растворитель выпаривают в ротаци- 60 онном испарителем при температуре бани 45 С. Сиропообразный остаток (57,5 г) разбавляют 100 мл эфира для получения кристаллического твердого вещества. После охлаждения в течение 65 ночи твердые частицы отфильтровывают, промывают холодным эфиром и высушивают в эксикаторе. Полученный материал (35,7 r) тонко измельчают, разводит в 100 мл эфира, охлаждают и отфильтровывают, получая 33,8 г

98%-ного N-ацетил-транс-4-гидроксиL-пролина, 128-13 1 С.

Перекристаллизация 0,5 r этого материала в 5 мл ацетонитрила дает

0,45 г бесцветного твердого вещества с т.пл. 130-132 С; уд. вес. C&1

-92 С (концектрация 1Ъ в Et OH) .

0 ) N-ацетил-транс-4-метокси-L-пролин, метиловый эфир.

Смесь 30,0 г (0,17 моля) N-ацетилтранс-4-гидрокси-L-пролина и 130 г окиси серебра тонко измельчают в ступке и эту смесь перемешивают в литровой колбе с 300 мл ацетона. Суспензию .помешивают, добавляют частями

130 мл метилового йодида и охлаждают ниже 40 С холодной водой. После перемешивания в течение 7 ч смесь оставляют на ночь. Твердые частицы отфильтровывают, тщательно промывают ацетоном и фильтрат выпаривают в ротационном испарителе, получая

38,3 r сиропообразкого остатка. Остаток снова растворяют в 350 мл ацетона и добавляют 130 г окиси серебра и 130 мл метилового йодида, после чего получают 41 г остатка. Пос1ледний перегоняют и получают 32,2 г дистиллята с т. кипения 130-140 C (0,3 мм}. После вываривакня в 30 мл циклогексана и охлаждения получают почти бесцветный метиловый эфир N-ацетил-транс-4-метокси-L-пролика в твердом виде весом 31,4 г, т.пл. 7175ОC. Перекристаллизация в 31 мл этилового ацетата дает 25,1 r (66Ъ} бесцветного твердого вещества с т.пл. 76-77 С; уд. вес. MlI, -83 С (концентрация 1Ъ в Е ОН).

Ь ) транс-4-метокси-L-пролик.

К помешиваемому раствору, содержащему 27,0 г (0,085 мл) гидроокиси бария -8H О в 525 мл воды (приблизительно,3N) добавляют 11,0 г (0,05 моля) метилового эфира N-aqe mxтранс-4-метокси-L ïðîëèêà. Полученный раствор перемешивают 18-20 С в течение 3 ч, охлаждают и обрабатывают разбавленной серной кислотой (8 8 r концентрированной серной кислоты в 20 мл воды) . Кислую суспекзию оставляют ка ночь. Смесь отфильтровывают через толстый слой целита и получают фильтрат молочного цвета, который выпаривают в ротационном испарителе при 50 С с помощью высоковакуут4ного насоса и получают 121 г молочного остатка. Этот материал обрабатывают разбавленной серной кислотой (19,0 г конц. серной кислоты в 75 мл воды) и полученную смесь

1066460 перемешивают и охлаждают в течение

3 ч. После охлаждения до 30" C в смесь порциями добавляют 48 г гидроокиси бария 8Н О и с помощью разбавленной серной кислоты поддерживают рН на уровне от 6,0 до 4,0.

Смесь оставляют на ночь, после чего отфильтровывают через толстый слой целита. Молочный фильтрат выпаривают как раньше, получая 50 г бесцветного сухого остатка, который вывари- 10 вают в 200 мл горячего хлороформа и отфильтровывают через слой целита для удаления сульфата бария. Слегка мутный фильтрат выпаривают в ротационном испарителе и получают желе- 15 образный материал (17,7 r) разбавляют его в 100 мл эфира и после фильтрации получают 7,5 г (94%) почти бесцветного твердого вещества с т.пл. 185-190 С (разложение). Этот материал разводят в 30 мл теплого ацетонитрила, охлаждают и после фильтрации получают 4,0 (50Ъ) бесцветного твердого вещества транс-4-метокси-L-пролина с т. пл. 209-211 C (раз-25 ложение)1 с -75 С (концентрация

1% в Е ОН) .

2 ) 1-(3-ацетилтио-1-оксопропил)— транс-4-метокси-L-пролин.

Раствор, содержащий 3,5 r

i0,024 моля) транс-4-метокси-Б-прoлина в 50 мл воды, перемешивают, охлаждают до 5 С и добавляют 3 r карбоната натрия. Эту смесь обрабатывают раствором 4,0 г (0,024 моля) 35

3-апетилтиопропионилхлорида в 5 мл эфира,в течение 10 мин, добавлял в это же время 3 г карбоната натрия для поддержания рН около 8,0. Смесь еще в течение 1 ч перемешивают в ле- 4() дяной бане и добавляют 25 мл воды.

Затем добавляют разбавленную соляную кислоту (5 мл конц. соляной кислоты в 25 мл воды, происходит выделение СО ) . Сильно кислый раствор насыщают хлоридом натрия и экстрагируют с помощью 50 мл этилацетата (4 раза) . Органические фазы соединяют, высушивают (ИдЯО+), отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 6,0 г (90%) бесцветного си- . ропообразного 1-(3-ацетилтио-1-оксопропил)-транс-4-метокси-L-пролина.

Эту кислоту растворяют в 25 мл этилацетата и добавляют 4,7 r дициклогексиламина, получая быстро затвердевающий раствор. Добавляют еще

15 мл этилацетата и вываривают смесь в паровой. бане, затем охлаждают, .отфильтровывают и получают 8,7 г дициклогексиламиновой соли с т.пл.171- 6О

172 С. После кристаллизации в 60 мл ацетонитрила получают 8,3 г (75%) бесцветного твердого вещества с т. пл. 171-173 С; LeLl -35 С (концентрация 1% в ЕВОН) . 65

Дициклогексиламиновую соль превращают в 1 †(3-ацетилтио-1-оксопропил)-транс-4-метокси-L-пролин, разведя 8,0 г соли в 60 мл зтилацетата, охлажденного льдом, и добавляя в эту смесь небольшими порциями

60 мл 10%-ного биосульфата калия.

Происходит четкое расслоение смеси, и слой воды экстрагируется с помощью 60 мл этилацетата (2Х). Органические фазы соединяют и высушивают (MgSO@) отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 4,6 г (80%) бесцветного сиропа.

II р и м е р 2. 1-(3-меркапто-1оксопропил) -транс-4-метокси-L-пролин.

К 1-(3-меркапто-1-оксопропил)— транс-4-метокси-L-пролину, полученному в примере 1 (4,6 г или 0,017 моля), добавляют холодный раствор 9 мл концентрированного аммиака в 22 мл воды. Растворение заканчивается через 30 мин и полученный раствор (a аргоне) оставляют на 2 ч при комнатной температуре. Этот раствор охлаждают, экстрагируют с помощью

25 мл этилацетата (2Х) и экстракт этилацетата удаляют. В раствор снова дОбавляют 25 мл этилацетата и

17 мл соляной кислоты концентрации

1:1. Смесь встряхивают, сепарируют и водную фазу экстрагируют с помощью

25 мл этилацетата (ЗХ). Органические фазы соединяют, высушивают(MgSO ), фильтруют, растворитель удаляют в ротационном испарителе и получают

2,3 г (59%) бесцветного сиропа 1-(3меркапто-1-оксопропил)-транс-4-метокаи-L-пролина, E<3g -60 С (концентрация 1Ъ в EtOH); И 0,49(MeOH на силикагеле, проявляется с помощью нитропруссида).

Вычислено (Ъ): С 45 45 Н 6,57;

N 5,87, Я 13,48.

С<) Н„, NOg S ° 1/4Н О

Найдено (Ъ), С 45,42; Н 6,78у

Б 5,96, S 13,27.

При насыщении воднои фазы хлоридом натрия и экстракций с помощью

25 мл зтилацетата (2Х) можно получить дополнительно 1,1 г продукта (всего 3,4 г — 87%).

Соль натрия образуется при давлении в сироп водного раствора бикарбоната натрия и вымораживании.

Пример 3 (Транс)-1-(D-3(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил) -4метокси-L-пролин.

Раствор 4,3 г (0,029 моля) транс4-метокси-У-пролина в 50 мл воды перемешивают, охлаждают да 5 С и добавляют 3 г карбоната натрия. В этот раствор добавляют 4 5,2 r (0,029 моля) D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида в 5 мл эфира в течение 10 мин, добавляя в это же время 3 г карбоната натрия для под1066460

65 держания рН около 8,0. Эту смесь перемешивают, охлаждают в ледяной бане в течение 1,5 ч, затем добавляют 25 мл воды и раствор 6 мл концентрированной соляной кислоты в

25 мл воды (выделение СО ) . Полученный сильно кйслый .раствор экстра- гируют с помощью 50 мл этилацетата (4 раза). Органические фазы соединяют, высушивают (MgSOq), отфильтровывают, растворитель выпаривают и 10 получают 6,1 г (73%) (транс)-1-$D-3 (ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил34-метокси-L-пролина в виде желтоватого сиропа, Эту кислоту разводят в 50 мл этилацетата и добавляют 35 раствор 4,0 г дициклогексиламина в

20 мл этилацетата ° Продукт начинает выкристаллизовываться в растворе примерно через 1 мин. После охлаждения в течение ночи почти бесцвет-. ное твердое вещество отфильтровывают, высушивают и получают 6,7 г т.пл. 175-177 С; М3> -55 С (концентрация 1Ъ в EtOH). После кристаллизации в 60 мл ацетонитрила получают 5,6 г почти прозрачной дициклогексиламиновой соли в твердом состоянии (41Ъ), т.пл. 179-181 С; $g -62 С (концентрация 1% в ECOH). дициклогексиламиновая соль преобразуется в кислоту при разведении

5,5 r соли в 50 мл этилацетата, охлаждении льдом и добавке 50 мл 103 бисульфата. калия. Смесь расслаивается, и водную фракцию экстрагируют с помощью 50 мл этилацетата (2Х) .

Органические фазы соединяют, высушивают (NgSOq), фильтруют, выпари,вают растворитель и получают 3,4 г (41%) почти бесцветного (транс) -1-ф03-{ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил)- 40

4-метокси-Ь-пролина в виде сиропа.

Пример 4. (Транс) -4-метокси1- Ю-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил 3-L-пролин.

К (транс) -1- CD-3- (ацетилтио} -2метил-1-оксопропил -4-метокси-1-пролину (3,4 г) добавляют холодный раствор 8 мл концентрированного аммиака в 20 мл воды. Растворение заканчивается через 10 мин и полученный раствор (в аргоне) выдерживают при комнатной температуре 2 ч, затем его охлаждают, экстрагируют с помощью 20 мл этилацетата (2Х), до-.. бавляют 20 мл этилацетата и 15 мл соляной кислоты концентрацией 1:1.

Эту смесь насыщают хлоридом натрия, слои разделяются и водную Фазу экстрагируют 20 мл этилацетата (3Х).

Органические фазы соединяют, высушивают (NgSOg), фильтруют, испаряют растворитель и получают 2,9 г(100%) почти бесцветного {транс) -4-метокси-1-CD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -L-пролина, Col -80 С,(концентрация 1Ъ в Et.OH); М 0,53/МеОН в силикагеле, проявляется с помощью нитропруссида

Вычислено (Ф): С 47,69; Н 6,83;

N 5,56,. S 12,73.

Сю Н NO@S: 1/4Н О

Найдено(В): С 47,90; Н 6,84;

И 5,85, S 12,76.

Пример 5. (Транс) -1-PD-3(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил)-4этокси-Ь-пролин. (Транс) -1- Р-3-(ацетилтио) -2-Mgтил-1-оксопропил) -4-этокси-L-пролин получают по способу, описанному в примере 3, используя вместо (транс)—

4-метокси-Ь-пролина эквивалентное количество транс-4-этокси-L-пролина.

Продукт очищают как дициклогексиламиновую соль, т.пл. 170-172 С (выб кристаллизовывается в изопропиловом спирте); СсС1 -64 С (концентрация 1Ъ в EtOH) .

Эту соль (7,75 r) превращают в свободную кислоту бисульфатом калия в растворе, как описано в примере 4, и получают 4,85 r почти бесцветного (транс) -1-t.D-З- (ацетилтио) -2-метил1-оксопропил) -4-этокси-L-пролина в виде сиропа.

Пример 6. (Транс)-4-этокси1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)—

L-пролин °

K материалу из примера 5 (4,85 г) добавляют холодный раствор 9 мл концентрированного аммиака в 22 мл воды (в атмосфере аргона) . Смесь о6рабатывают так же как в примере 4 и получают 4,2 г (100%) почти бесцветного (транс)-4-этокси-1- Р-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил- -L-прог». лина в виде сиропа. ГсД -80 С (конЯз центрация 1Ъ в Et OH); М О, 64 (МеОН на силикагеле определяется с помощью нитропруссида) .

Вычислено (Ъ); С 50,55; H 7,33;

N 5,36, S 12,27.

С,+. Н„Ю,Я

Найдено (Ъ): С 50 34; Н 7,34;

N 5 39 S 12,11.

Пример 7. (Цис)-1-Ю вЂ” 3- (ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил1-4метокси-Ь-пролин. с ) N-карбобензилокси-цис-4-гндрокси-L-пролин.

N-карбобензилокси-4-кето-Ь-пролин (10 r или 0,038 моля) растворяют в

300 мл метанола и добавляли 5,8 г (0,15 моля) боргидрида натрия в 20 мл воды. Получают 8,7 г пенистого продукта. Этот материал растворяют в

30 мл этанола, обрабатывают 3,5 г циклогексиламина в небольшом количестве этанола и разбавляют до 500 мл эфиром. После затравливания и протирки быстро выкристаллизовывается и отделяется циклогексиламиновая соль в количестве 10,8 r; т.пл. 163-165 С.

Затем эту циклогексиламиновую соль

1066460

10 обрабатынают 30 мл соляной кислоты (раствор 2N) и экстрагируют этилацетатом (4 раза по 50 мл), получая 8 г стекловидного N-карбобензилокси-цис4-гидрокси-Ь-пролина.

6 ) N-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролйн, метиловый эфир.

N-карбобензилокси-цис-4-гидроксиЬ-пролин (13,9 г или 0,052 моля) обрабатываюr 40 г окиси серебра и

40 мл метилйодида (2 раза) в ацето- 10 не (первый раз 100 мл, второй

120 мл), как описано в примере IE, и получают 17,5 r (100Ъ) метилоного эфира N-карбобензилокси-цис-4-метокси-Ь-пролина в виде желтого масла.15

6) N-карбобензилокси-цис-4-метокси-L-пролин.

Метиловый эфир N-карбобензилоксицис-4-метокси-L-пролина (17,5 г, примерно 0,052 моля) растворяют в 135 мл20 метанола, добавляют по каплям 32 мл (0,064 моля) гидроокиси натрия 2 4 при температуре -1 до 4 С, затем в течение 1 ч выдерживают при 0 С и в течение ночи при комнатной температуре. Удалив около половины растворителя в ротационном испарителе, в раствор разбавляют 300 мл воды, промывают эфиром (промывочный раствор удаляют), подкисляют при охлаждении .12,5 мл.соляной кислоты концентрацией 1:1, поддерживая рН на уровне 2, и экстрагируют этилацетатом (4к150 мл), Экстракты соединяют, высушивают

v (MgSOg ), фильтруют, испаряют растворитель и получают 15 г оранжевожелтого сиропа. Сироп разводят в

60 мл,этанола, обрабатывают б г циклогексиламина н 10 мл этанола и разбавляют до 900 мл эфиром.- После затравливания и протирки отделяется 40 кристаллическая циклогексиламиновая соль N-карбобензилокси-цис-4-метокси-L-пролина, которая после охлаждения в течение ночи весит 10 2 r; т.пл. 148-150 С (тнердая при 144 С); 45

Ml -35 С (концентрация 1Ъ в этаЯ о ноле) . После рекристаллизации в

40 мл ацетонитрила получено 8,8 г почти бесцнетного твердого вещества; т. пл. 150-152 С (субл. при 145 ); 50 тн о

Wl . -34 С (концентрация 1% в этаноле).

Циклогексиламиновую соль обрабатывают соляной кислотой и получают

6,9 г (48Ъ) И-карбобензилокси-цис4-метокси-L-пролина в виде светложелтого вязкого сиропа; (:

2. ) Цис-4-метокси-Ь-пролин.

Смесь, состоящую из 6,8 г N-кар- 60 бобензилокси-цис-4-метокси-L-пролина, 210 мл метанола и воды в пропорции

2:l и 2,3 r 5Ъ-ного Pd-C помещают н гидрогенизатор и выдерживают там в течение 4 ч под давлением водорода 65 в 3 атм. Затем смесь отфильтровывают, чтобы удалить катализатор,, фильтрат выпаривают и получают 3,15 г сероватого твердого вещества;т.пл.218220 С (разложение). После кристаллизации н растворе метанола эфира получают бесцветный цис-4-метокси-Ьпролин; т.пл. 224-226 С (разложение); сЦ, -42 С (концентрация 1% в метаноле)

Вычислено (%): С 49,64; Н 7,64;

N 9,65.

Се Ню И03

Найдено (%): С 49,63; Н 7,71;

N 9,54. с)) (Цис}-1- Р-3-(ацетилтио) -2-метилl-оксопропил1-4-метокси-L-пролин.

Цис-4-метокси-Ь-пролин (3 г или

0,021 моля) и 4,2 г (0,023 моля)

E)-3-ацетилтио-2-метилпропионилхлорида н 5 мл эфира вступает в реакцию в 60 мл воды в присутствии бикарбоната натрия, как описано в примере 3. Для доведения рН до 8,5 и ,поддержания его на уровне 8,4-7,5, во время ацилирования, требуется( примерно 20 мл 25%-ного карбоната натрия. Полученный неочищенный вязкий продукт (6,4 г) растворяют н

50 мл этилацетата и обрабатывают раствором 3,9 г циклогексиламина н

20 мл этилацетата. В растворе выкристаллизовывается продукт, который отфильтровывают, высушивают и получают 6,6 г дициклогексиламиновой соли; т.пл. 172-174 С (сублим. при

170 С) L

1% в этаноле) .

Вычислено (%): С 61,24„ H 9,00;

N 5р95, S 6,81.

С Й. Н< @Ъ 8 Сй ЙЗ " °

Найдено (%):- С 61,16; Й 8,81;

N5,,95,,S 6,67.

По способу, описанному в примере 3, дициклогексиламиновую соль превращают н кислоту, разнедя 5,9 г соли и 60 мл этилацетата с последующим охлаждением в ледяной бане и обработкой 60 мл 10% бисульфата калия. Слои разделялись и водная фаза экстрагировалась с помощью 50 мл этилацетата (4 раза). Органические фазы соединяют, высушивают (MgSOq) фильтруют, растворитель выпаривают и получают 3,5 г (60%) бесцветного (бис)-1-TD-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропил)-4-метокси-L пролина; т..пл. 90-92 С аЦ -139 С (концентрация 1Ъ в этаноле); Я 0„62 (метанол в силикагеле).

Вычислено (%): С 49,81; Н 6,62;

N 4,,84, 20

19.

1066460

Раствор 2,5 r материала из примера 4 в 25 мл воды обрабатывают 0,84 г бикарбоната натрия. Раствор сушат вымораживанием и получают натриевую соль (транс)-4-метокси-1-tD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-L-пролина.

Аналогично, используя цис-матери- ал из примера 8, получают натриевую соль (цис-4-мЕтокси-1-(:D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил1-L-пролина. 10

Пример 26. 1-(4-Меркапто.-1оксобутил)-цис-4-метокси-L-пролин.

Q.)(Цис)-1-(4-ацетилтио-1-оксобутил)-4-метокси-L-пролин. .В результате взаимодействия экви- 15 валентного количества (цис)-4-метокси-L-пролина с 4-ацетилтиобутил-. хлоридом в соответствии с методикой, описанной в примере 1, получают (цис) -1-(4-ацетилтио-1-оксобутил) -4- -20 метокси-L-пролин °

f) 1-(4-Меркапто-1-оксобутил)— цис-4-метокси-Ь-пролин. .Гидролиз (цис) -1-(4-ацетилтио-1оксобутил)-4-метокси-L-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 2 дает

1-(4-меркапто-1-оксобутил) -цис-4метокси-Ь-пролин °

Пример 27. 1-(Ь-3-меркапто30, 2-этил-1-оксопропил) -транс-4-метокси-D-пролин.

<) (Транс) -1-PL-(3-ацетилтио) -2этил-1-оксопропил 1-4-метокси-D-пролин.

По способу, описанному .в примере

1, но применяя (транс) -4-гидрокоиD-пролин вместо (транс)-4-гидроксиL-пролина в примере С .получают (транс)-4-метокси-D-пролин. При взаимодействии этого соединения 40 с L-(3-ацетилтио) -2 -этилпропионилхлоридом, как описано в примере 3, получают (транс) -1-CL-(3-ацетилтио)—

2-этил-1-оксопропил1-4-метокси-Dпролин. 45

8 ) 1-.(L-меркапто-2-этил-1-оксо- пропил) -транс-4-метокси-D-пролин.

Гидролиз (транс) -1-7L-(3-ацетилтио) -2-этил-1-оксо-пропил1-4-метоксиD-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 4 дает 1-(L-3-меркапто-2-этил-1оксопропил) -транс-4-метокси-D-пролин.

Пример 28. 1-(2-Меркапто-1- . оксоэтил} -транс-4-метокси-L-пролин. 55 д.) (Транс) -1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил)-4-метокси-Ь-пролин °

По способу, описанному в примере 1, но используя 2-ацетилтиоацетилхлорид вместо 3-ацетилтиопропионил- 60 хлорида, получают (транс)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил)-4-метокси-L-пролин.

6) 1-(2-Меркапто-1-оксоэтил)— транс-4-метокси-Ь-пролин. 65

Гидролиз транс-1- (2-ацетилтио-1оксоэтил)-4-метокси-Ь-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой из примера 2 дает 1-(2меркапто-1-оксоэтил)-транс-4-метокси-L-пролин.

Пример 29. 1-(2-Меркапто-1оксоэтил) -цис-4-метокси-Ь-пролин. ,Х)(цис)-1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил) -4-метокси-L-пролин.

По способу из примера 28 цис-4метокси-Ь-пролин обрабатывают раствором 2-ацетнлтиоацетилхлорида в при сутствии карбоната натрия и получают (цис) -1-(2-ацетилтио-1-оксоэтил)метокси-L-пролин.

К ) 1- (2-Меркадто-1-оксоэтил) -цис4-метокси-L-пролин.

Гидролиз (цис) -1-(2-ацетилтио-1оксоэтил) -4-метокси-Ь-пролина в водном растворе аммиака дает 1-(2-меркапто-1-оксоэтил) -цис-4-метокси-Ьпролин.

Пример 30 ° 1-(2-Меркапто-1оксоэтил) -цис-4-метилтио-Ь-пролин. а3 (Цис) -1-(2-ацетилтио) -1-оксоэтил) -4-метилтио-Ь-пролин.

В результате взаимодействия эквивалентных количеств (цис) -4-метилтиоL-пролина и 2-ацетилтиоацетилхлорида в .соответствии с методикой приме- ра 1 получен (цис) -1-(2-ацетилтио1-оксоэтил)-4-метилтио-Ь-пролин.

Я ) 1-(2-Меркапто-1-оксоэтил)-цис4-метилтио-L-пролин.

Гидролиз (цис) -1-(2-ацетилтио-1оксоэтил)-4-метилтио-Ь-пролина в водном растворе аммиака в соответствии с методикой примера 2 дает 1(2-меркапто-1-оксоэтил) -цис-4-метилтио-L-пролин.

Пример 31. 1-(D-3-меркапто3-метил-1-оксопропил)-цис-4-(4-пентинилтио)-Ь-пролин.

I а) (цис) -1- Р-3- (ацетилтио) -3-метил-2-оксопропил1-4- (4-пе нтилтио)—

Ь-пролин.

В результате взаимодействия (цис)—

N-ацетил-4-меркапто-Ь-пролина с 5хлор-1-пентином в ацетоне в присут- ствии окиси серебра в соответствии с методикой примера 18 образуется

4-пентиниловый эфир (цис)-N-ацетил4-(4-пентилтио)-L-пролина. Затем его гидролизуют, как описайо в примере

1 6 и получают (цис) -N-ацетил-4- (4пентилтио)-L-пролин. Взаимодействие этого соединения с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-3-метилпропионилхлоридом в соответствии с методикой примера З.приводит к образованию (цис) -1-CD-3-(ацетилтио)—

3-метил-1-оксопропил3-4-(4-пентинилтио)-L-пролина.

1- g3-3-меркапто-2-метил-1-оксопроцил) -цис-4-(4-пентинилтио) -Lпролин.

1066460

Гидролиз (цис) -1- LD-3-(ацетилтио)3-метил-1-оксопропил) -4-(4-пентинилтио)-L-пролина в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, дает 1-(D-3-меркапто-3-метил-1-оксопропил) -цис-4-(4пентинилтио) -L-пролин.

П р и и е р 32. (Цис)-4-бензилтио-1-(D L-3-меркапто-3-этил-1-оксопропил)-L-пролин.

<х) (Цис) -1- pD 1 -3-(ацетилтио) -3этил-1-оксопропил)-4-бензилтио-Lпролин, В результате взаимодействия (UHc)—

N-ацетил-4-меркапто-L-пролина с бензилхлоридом в ацетоне в присутствии 15 окиси серебра, как описано в примере 1О, образуется бензиловый эфир (цис) -N-ацетил-4-бензилтио-L-пролина. Эфир гидролизуют, как описывается в примере 16 и получают (цис)—

И-ацетил-4-бензил-тио-L-пролин, Взаимодействие этого соединения с эквивалентным количеством П,L-Ç-(ацетилтио)-валерилхлоридом, как описано в примере 3, приводит к образованию (цис)-1-D L-З-(ацетилтио)-З-этил-.1— оксрпропи1-4-(бензилтио)-Б-пролина.

Й)(Цис)-4-бензилтио-1-(.гр L-З-меркапто-Ç-этил-1-оксопропил(-L-пролин.

Гидролиз (цис)-1-D, L-3-(ацетил3Q тио) -3-этил-1-оксопропил-4- (бензилтио)-L-пролина в водном растворе ам- миака в соответствии с примером 4 дает (цис)-4-бензилтио-1-Б L-3-меркапто-3-этил-1-оксопропил)-L-пролин.

Пример 33. 1,1-Дитиоди- 9.—

D-3-Меркапто-2-метил-1-оксопропил)бис- (транс) -4-метилтио-L-пролин.

Продукт из примера 21 обрабатывают раствором йода,в этанолер как описывается в примере 24 и получа- 40 ют i 1-дитиоди-(1-D-3-меркапто-2метил-1-оксопропил) -бис-(транс) -4метилтио-L-пролив.

П р и м e p 34. (Цис) 1-П=З-(бензоилтио) -2-метил-1-оксопропил-4 — ме- 45 тил-тио-L-пролин.

Взаимодействие эквивалентных количеств (цис)-4-метилтио-L-пролина и D-3-(бензоилтио) -2-метилпропионилхлорида, как описано в примере 3, дает (LHO)--1-В-3-(бензоилтио) -2-метил-i-оксопропил-4-метилтио-L-пролин, Пример 35. (Транс) -1-(D-З (фенилаце ил) -2-метил-1-оксопропил-"

4-метилтио-L-пролин, Взаимодействие эквивалентных количеств (транс)-4-метилтио-L-пролина и D-3-(фенилацетилтио)-"-метил- О0 пропионилхлорида, как описано в примере 3, приводит к образованию (транс) -1-i -3-(фенилацетил) -2-метил- -оксопропил g.-4-метилтио-L-пролика, 65

Пример 36. (Цис) — 4- (4-фторфенокси) — 1- (D-1-меркапто — 2-метил-1оксопропил) -L-пролин.

a ) (Цис) -4- (4-фторфенокси) -L-пролин.

В раствор, состоящий из 8,4 г (0,024 моля) бензилового эфира, Икарбобензокситранс-4-гидрокси-L-пролина 4,0 r (0,036 моля) 4-фторфенола и 9,27 г (0,036 маля) трифенилфосфина в 75 мл сухого тетрагидрофурана, добавляют по каплям в течение

1 ч 6,2 г. (0,036 молл) диэтилазобикарбоксилита в 25 мл тетрагидрофурана. Раствор перемешивается в течение ночи при комнатной температуре. Смесь выпаривают до сухого остатка и добавляют 100 мл эфира. Оса@денные трифенилфосфин и диэтилазодикарбоксилат отфильтровывают. В хроматографической колонке (силикагель) выделено 8,1 г смеси, содержащей около 703 бензилового эфира;

N-карбобензокси-цис-4-(4-фторфенокси) -L-пролина.

Раствор 7,5 г полученной смеси, содержашей бензиловый эфир, гидрируют под давлением, при комнатной температуре 0,8 ; 10о Р3/С. Во время реакции образуется белый осадок.

После того, как присоединение водорода заканчивается, смесь отфильтровывают и твердый остаток от фильтрования выщелачивают 3 раза по 125 мл горячего метанола. Раствор метанола выпаривают до сухого остатка и получают 3,2 г цис-4-(4-фторфенокси)—

Ь.-пролина с =.ïë. 235-236 С.

Вычислено (Ъ) C 57р14р Н 5р48;

И 6,06, Р 8,22.

С,и Н,(1 FN03 а ).//3 Н1О

Найдено (Ъ): С 56,94; Н 5,19;

N 5„94, Р 7,97.

W) -1- jD-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропил)-цис-4-(4-фторфенокси)L-пролин.

В сусяензию, состоящую из 2,25 г (0,01 моля) цис-4-(4-фторфенокси)—

L-пролина в 125 мл сухого пиридина, при комнатной температуре добавляют

1,0 г (0,01 моля) триэтиламлна и 2 г (0,011 моля) D-3-(ацетилтио)-2-метил пропионилхлорида. После перемешивания в течение ночи при комнатной температуре смесь выпаривают до сухого остатка. Остаток в воде, покрытий эфщ2омр подкисляют 10.й соляной кислотой. Слой воды несколько раз экстрагируют эфиром, слои эфира ñîåдиняют, промывают водой, высушивают (NaS0 ), выпаривают до сухого остатка и получают 3,9 г. При хроматографии остатка на 250 мл силикагеля с эфиром получают фракцию, содержащую нужный продукт. Колонку промывают метанолом, промывочный раствор повторно хроматографируют в корот1066460

С Н,„ИО, S

Найдено (Ъ): С 49,85; Н 6,66;

N 4,97 °

Пример 8. (Цис) -4-метокси1- LD-3-меркапто-2- метил-1-оксопропил)-L-пролин. (Цис) -1- 1 -3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил) -4-метокси-L-пролин 2,9 г (0,01 моля) гидролизуют в 15 мл воды, содержащей 6,5 мл концентрированного аммиака, как описано в примере 4, и получают 2,.3 r (93Ъ) очень вязкого (цис) -4-метокси-1-CD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил -L-пролина, который через некоторое вуемя становится воскообразным; СсС3 -88 С (концентрация 1Ъ в этаноле) .

h.) (Цис) -4-метокси-1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -Ь-пролин, 1-адамантанаминовая соль.

Раствор, состоящий из 0,55 r (0,0022 моля) цис-4-метокси-1-ED3-меркапто-2-метил-1-оксопропил -Lпролина в 16 мл этилацетата, обра- . батывают в атмосфере аргона теплым раствором 0,34 г (0,0022 моля) 1адамантанамина в 10 мл этилацетата, соль выпадает в осадок. После 3 ч в холоде бесцветное твердое вещество отфильтровывают в атмосфере аргона, промывают холодным этилацетатом и высушивают в вакууме в течение

20 ч, после чего получают 0,7 г (79Ъ) l-.адомантанаминовой соли (цис)-4-метокси-1-pD-3-меркапто-2метил-1-оксопропил1-Ь-пролива; т.пл. 215-217 С (сублим при 210 .С, разлагается при 220 С); Ml+ -60 С (концентрация 1Ъ в метаноле) . !

Пример 9. (Цис) -4-метокси1-(3-меркапто-2 -метил-.-оксопропил)—

L-пролин °

0.) (Цис) -4-метокси-1- 3-(бензоилтио) -2-метил-1-оксопропил -Ь-пролин.

В результате взаимодействия хло- рида 3-бензолилтио-2-метилпропановой кислоты, полученной при взаимодействии З-бензолилтио-2-метилпропа-. новой кислоты с тионилхлоридом) с цнс-4-метокси-Ь-пролином в соответствии с общей методикой, описанной в примере 3, получают (цис)-4-метокси-1-3-(бензоилтио)-2-метилоксоп пил-L-пролин.

) (Цис) -4-метокси-1-(3-меркапто-2-метил-l-оксопропил)-L-пролин.

В результате гидролиза .(цис)-2метокси-1- ГЗ-(бензоилтио)-2-метил1-оксопропил1 -L-пролина с водным раствором аммиака, в соответствии с общей методикой примера 4, получен (цис)-4-метокси-1- 3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L- пролин.

Пример 10. (Транс) -l-t.D-З-. (ацетилтио) -2-метил-1-оксопройил -

4-пропокси-L-пролин.

30 ют в течение ночи, отфильтровывают и промывают холодным этилацетатом, после чего получают 17,3 r почти . бесцветной твердой дициклогексиламиновой соли; т.пл. 148-153 С.

Рекристаллизация этого материала

40 в 125 мл этилацетата дает 14,5 г бесцветной дициклогексиламиновой

-соли с т.пл. 157-159 С; Гб-) -30 С (концентрация 1Ъ в этаноле) .

Вычислено (Ъ): С 66,63; Н 10,17р

N 7,07 °

65 сi) N-ацетил-транс-4-пропокси-Lпролин, пропиловый эфир.

В результате взаимодействия И-ацетил-транс-4-гидрокси-L-пролина из примера la. с 110 r окиси серебра и 110 мл пропилйодида в 300 мл ацетона, как описано в примере 1 Й, получено 19,6 r (41Ъ) светлого желто-оранжевого пропилового эфира Nацетил-(транс)-4-пропокси-L-пролина; т.кип. 155-165 С (0,2 мм).

©) N-ацетил-транс-4-пропокси-Ьпролин.

Раствор б г (0,15 моля) гидроокиси натрия в 150 мл воды смешивают с 19,4 r (0,007 моля) пропнлового эфира N-ацетил-транс-4-пропоксиЬ-пролин и получают светло-оранжевый раствор, который выдерживают при комнатной температуре в течение ночи и экстрагируют с помощью 60 мл этилацетата (промывку удаляют). 3атем псдкисляют соляной кислотой концентрацией 1:1, насыщают хлоридом натрия и экстрагируют с применением

50 мл хлороформа (3 раза) . Органические фазы соединяют, высушивают (ЩБО+), отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 12,6 r коричневого масла. его растворяют в

80 мл этилацетата и обрабатывают раствором 10,7 г дициклогексиламина в

20 мл этилацетата.Соль выкристаллизовывается при комнатной температуре.

Дициклогексиламиновую соль охлаждаС Н, ИО С„H N

Найдено (Ъ):.С 66, ; Н 10,22;

И 7,06.

Дициклогексиламиновую соль (14,4 r) превращают в свободную кислоту путем тонкого измельчения, разведения в 100 мл этилацетата и добавления 100 мл 10Ъ бисульфата калия небольшими .порциями. Органическая фаза отделяется, и водная фаза экстрагируется с помощью 100 мл этилацетата (2 раза). Органические фазы соединяют, высушивают (MgSO ), отфильтровывают, растворитель вычаривают и получают 6,7 r (41Ъ) Nацетил-транс-4-пропокси-L-пролина в виде светло-коричневой жидкости.

Ь) (Транс) -1-Q3-3-(ацетилтио) -2метил-1-оксопропил)-4-пропокся-Lпролин.

14

13

1066460

N-ацетил-транс-4-пропокси-L-пролин (6,4 r или 0,03 моля) обрабатывают раствором 10 г концентрированной серной кислоты н 100 мл воды.

Полученную смесь перемешивают и охлаждают в течение 3 ч. Затем раствор 5 охлаждают до 15 С добавляя небольшими порциями 12 r карбоната натрия для получения рН около 8,0, и обрабатывают раствором 5,4 г (0,03 моля), N-3-ацетилтио-2-метилпропионил- 10 хлорида в 5 мл эфира н течение

10 мин, добавляя в это же время 7 г карбоната натрия для поддержания рН около 8,0. Смесь перемешивают в ледяной бане в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 1 ч.

Затем продукт отделяют и очищают н виде дициклогексиламиновой соли способом, описанным н примере 3, и получают 6,3 г дициклогексиламиновой соли с т. пл. 165-167 С (из ацетонитрила); Ы1 -56 С (концентрация 1Ъ в этаноле .

Вычислено (Ъ): С 62, ; Н 9,30р

N 5, 61; S 6,,43.

Сщ Н2Ь ИО $4 Сл 1 Н2Ъ 1Я

Найдено (Ъ): С 62,35; Н 9,48;

Ы 5,88, $ 6,45.

Дициклогексиламиновую соль (б,l г) превращают н свободную кислоту путем разведения ее в 60 мл этилацетата, охлаждения в ледяной бане и обработки 60 мл 10Ъ бисульфита, калия.

Слои разделяют, и водную фазу экстрагируют с помощьк 60 мл этилацетата (2 раза) . Органические фазы соединяют, высушивают (NgSOq) отфильтровывают, растворитель выпаривают и получают 4,0 г (42Ъ) (транс)-1- Й3-(ацетилтио) -2-метил 1-оксопропил

3-пропокси-L-пролина в виде почти 40 бесцнетного сиропа.

Пример 11. 1-(D-3-меркапто2-метил-2-оксопропил)-транс-4-пропокси-L-пролин.

В результате гидролиза 4,0 г (транс) -1- CD-3-(ацетилтио) -2-метил1-оксопропил}-4-пропокси-L-пролина с

8 мл концентрированного аммиака в

20 мл воды в атмосфере аргона, как описано в примере 4, получено 3,42 г (97Ъ) 1- CD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -транс-4-пропокси-Ь-пролина в виде почти бесцветного сиропа;(1й -72 С (концентрация 1Ъ в этаноле).

Вычислено (Ъ): С 51,49; Н 7,74,"

N 5 05, S 11,46.

Сj3 Н11 ИО4$ ° 1/4 Н20

Найдено (Ъ): С 51-66; Н 7,76;

N 5,94, $10,51 °

Пример 12. 1-(3-меркапто-1оксопропил) -цис-4-метокси-L-пролин. а.) 1-(3-метилтио-1-оксопропил)— циа-4-метокси-L-пралин.

Ito способу, описанному н примере 1$ цис-4-метокси-L-пролин обрабатывают раствором 3-ацетилтиопроиилхлорида в присутствии карбоната натрия и получают 1-(3-ацетилтио-l-оксопропил)-цис-4-метокси-Ьпролин.

3) 1-(3-меркапто-1 -оксопропил)— цис-4-метокси-Ь-пролив.

1-(3-ацетилтио-1-оксопропил)цис-4-.метокси-L-пролин поднергают гидролизу в водном растворе аммиака, как описано .в примере 2, и получают

1-(3-меркапто-1-оксопропил) -цис-4метокси-L-пролин.

II р и м е р 13. (Цис)-4-метокси1- PD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-L-пролин.

Q) Цис-4-этокси-Ь-пролин.

По способу, описанному н примере 7, включая от (4) до (2}, не применяя йодистый этил вместо йодистого метила в примере (Р), получают (цис) -4-этокси-,? -пролин. ) (Цис) -1- CD-3-(ацетилтио) -2метил-1-оксопропил1-4-этокси-L -подолии. (Цис)-4-этокси-L-пролин вступает в реакцию с раствором D-3-ацетилтио2-метилпропионилхлорида и н присутствии карбоната натрия, как описано в примере 7 и образуется (цис)1-CD-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4-этокси-L-пролин. б) (Цис) -4-этокси-1-CD-3-меркапто-2-метил-l-оксопропил1-L-пролин ..

Цис-1-CD-3- (ацетилтио) -2-метил-1оксопропил}-4-ýòîêñè-L-пролин гидролизуется в растворе водного аммиака, как описано в примере 8, и образуется (цис)-4-этокси 1- О)-„ 3меркапто-2-метил-1-оксопропил1-L—пролин.

Пример 14. (Транс) -4-амилокси-1- CD-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-L-пролин. !

Q.) (Транс) -4-аллилокси- -пфолин.

По способу, описанному в примере

18, но применяя бромистый аллил вместо йодистого метила, получают аллиловый эфир (транс)-И-ацетил-4аллил-L-пролина. Затем его гидролизуют, как ойисано в примере 16 н получают (транс)-4-аллилокси-?пролин.

В) (Транс) -1- Р-3- (ацетилтио)—

2-метил-.l-оксопропил1-4- аллилокси-1-пролин.

В результате взаимодействия (транс) -4-аллилокси-L-пролина из примера Q. с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио) -2-метипропионилхлорида, как описано в примере 3, образуется (транс)-1- Р-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил)-4-аллилокси-L-пролин.

1066460

6) (Транс) -4-аллилокси-1- (3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-L-пролин. (Транс) -1-СР-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил)-4-аллилокси-Ь-пролин гидролизуется в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и образуется (транс)-4-аллилокси-1-1D3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Lпролин.

Пример 15. 1-(:D-3-меркапто- 1О

2-метил-1-оксопропил1-транс-4-пропаргилокси-Ь-пролин. о ) (Транс)-4-пропаргилокси-Lпролин.

По способу, описанному в примере 15

1 5 но применяя бромистый пропаргил вместо йодистого метила, получают пропаргиловый эфир (транс)-Nацетил-4 пропаргил-Ь-пролина. Затем его гидролизуют, как описано в при- 2О мере 1 Я „ и получают (транс) -4-пропаргилокси-L-пролин.

8) (Транс)-1-СВ-3-(ацетилтио)-2метил-1-оксопропил1-4-пропаргилоксиL-пролин. 25

В результате взаимодейстивя (транс)-4-пропаргилокси-L-пролина из примера с эквивалентньм количеством D-3-(ацетилтио) -2-метилпропионилхлорида, как описано в примере 3, получают (транс)-1-С1 -3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил)-4-пропаргилокси-L-пролин. б) 1-(D-3-меркацто-2-метил-1-оксопропил)-транс-4-пропаргилокси-Lпролин. (Транс) -1-CD-3-(ацетилтио) -2- метил-1-оксопропил-4-пропаргил-L-пролин гидролиэуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-CD-3-меркапто-2-меТил-1- 40 оксопропил1-транс-4-пропаргилоксиГ-пролин.

Пример 16. (Транс)-4-бензилокси-1-(D-3-меркапто-2-метИл-1-оксопропил)-L-пролИн. 45

a) (Транс)-4-бенэилокси-L-пролин.

По способу, описанному в примере 1В, но применяя хлористый бензил вместо йодистого метила, получают бензиловый эфир (транс)-Н-аце- 5О тил-4-бензилокси-Ъ-пролина. Затем его гидролизуют, как описано в примере 1 б, и получают (транс)-4-бензилокси-L-пролин.

8)(Транс)-1- С0-3-(ацетилтио)-2метил-1-оксопропил1-4-бенэилокси-Lпролин.

В результате взаимодействия (транс)-4-бензилокси-L-пролина из примера а.с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио)-2-метилпропионилхлорида, как описано в примере

3, образуется транс-1-10-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил1 -4-бензилокси-L-пролин. 65

6)(Транс)-4-бензилокси-1-С0-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-Ь-пролин. (Транс)-1- СВ-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4-бензилокси-Lпролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают (транс)-4-бенэилокси-1-СР3-меркапто-2-метил-1-оксопропил|-?пролин.

Пример 17. 1- Р-3-меркапто2-метил-1-оксопропил) -транс-4-фенилтилокси-Ь-пролин.

0.)(Транс)-4-фенетилокси-L-пролин.

По способу, описанному в примере

13, но применяя бромистый фенетил вместо йодистого метилена, получают фенетиловый эфир .(транс)-N-ацетил4-фенетилокси-L-пролина. Затем его гидролиэуют, как описано в примере 1 и получают (транс)-4-фенетилокси-L-пролин. о ) (Транс) -1-CD-3- (ацетилтио) -2метил-1-оксопропил-4-фенетилокси-Lпролин.

В результате взаимодействия (транс)-4-фенетилокси-L-пролина из примера о с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио) -2-метилпропионилхлорида, как описано в примере 3, получают (транс)-1- CD-3-(ацетилтио)—

2-метил-1-оксопропил1-4-фенетилоксиL-пролин. б) 1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)- транс-4-фенетилокси-Ь-пролин.

Транс-1-CD-(ацетилтио)-2-метил1-оксопропил -4-фенетилокси-L-пролин гидролизуют с водным раствором аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-(D-3-меркапто-2-метил-1оксопропил1-транс-4-фенетилокси-Lпролин.

Пример 18. 1-CD-3-меркапто2-метил-1-оксопропил -цис-3-метокси?-про)тин. с1) 1-.(Р-З(ацетйлтио)-2-метил1-оксопропил 1-цис-3-метокси-L-пролин.

По способу, описанному в примере

7, не применяя эквивалентное количество (цис)-3-метокси-L-пролина вместо (цис)-4-метокси-L-пролина, получают 1-Q)-3-(ацетилтио) -2-метил-

1-оксопропил1-цис-3-метокси-L-пролин.

В) 1- С0-3- меркапто-2-метил-1-оксопропил1-цис-3-метокси-L-пролин, 1-ГР-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил)-цис-3-метокси-L-пролин гидролиэуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-P)-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил1-цис-3-метокси-L-пролин., Пример 19. 1-С)ЭЬ-3-меркапто-2-Metmn-1-оксопропил1-транс-3-метокси-L-пролин. р) 1-CDL 3-(ацетилтио)-2-метил1-оксопропил1-транс-3-метокси- L-пролин.

10664бО

В результате взаимодействия 3Квивалентных количеств (транс)-3-метокси-L-пролина и DL-3-(ацетилтио)-2метилпропионилхлорида, как описано в примере 3, получают 1- РБ-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-транс-3- 5 метокси-L-пролин.

Д)(1-(DL-3-меркапто-2-метил-1оксопропил) -транс-3-метокси-L-пролин.

1-PDL-Ç-.(ацетилтио) -2-метил-1оксопропил{-транс-3-метокси-L-про- 1О лина гидролизуют с водным раствором аммиака, как описано в примере 4; и получают 1-(DL-3-меркапто-2-метил1-оксопропил)-транс-3-метокси-?в пролин. 15

П р.и м е р 20. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-метилTHO-L-IIPOJIHHo

Р,) 1-{Р-3-(ацетилтио)-2-метил-1оксопропил1-цис-4-метилтио-L-пролин.

Ф K

B результате взаимодействия эквивалентных количеств цис-4-метилтио-L-пролина и Р-3-(ацетилтио)-2метилпропионилхлорида в соответствии с методикой, описанной в примере 3, получают 1- ГР-3-{ацетилтио) -2метил-1-оксопропил 1-цис-4-метилтиоL-пролин. ь ) 1-ГР-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -цис-4-метилтио-1 -пролин.

1-{Р-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил1-цис-4-метилтио-L-пролин гидролизуют с водным раствором аммиака в соответствии с методикой, описанной в примере 4, и получают

1-ГР-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил),-цис-4-метилтио-В-пролин.

Пример 21. 1- )D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-транс-4-метилтио-L-пролин.

Ъ) 1-.ГР-3-(ацетилтио)-2-метил-1. †. 4Q оксопропил1-транс-4-метилтио-L-пролий.

В результате взаимодействия эквивалентных количеств транс-4-метилтио-L-пролина и D3-3-(ацетилтио)—

2-метилпропионилхлорида в соответствии с методикой примера 3 получают 1- Q3-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил1-транс-4-метилтио-L-пролин. б) 1-ГР-3-(меркапто-2-метил-1-оксопропил)-транс-4-метилтио-L-пролин.

1- {Р-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-транс-4-метилтио-L-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-ГР-3-мерканто-2-метил-1-.oê55 сопропил1-транс-4-метилтио-L-пролин.

Пример 22. 1-,{"D-3-меркапто3-метил-1-оксопропил7-цис-4-{4-пентенилтио) -L--пролин. о ) (цис) -4-(4 -пентенилтио)-L-про- 60 лин.

В результате взаимодействия (цис)—

tl-.àöåòèë-4-меркапто-L-пролина с 5бром-1-пентеном в ацетоне в присут ствии окиси серебра, как описано в примере 15, получают 4-пентениловый эфир, (цис) -N-ацетил-4- (4-пентенилтио)-L-пролина. Затем его гидролизуют„ как описано в примере 1{р и получают цис-4-(4-пентенилтио)-?в пролин.

Я) 1-ГР-3- (ацетилтио)-3-метил-1оксопропил1-цис-4-(4-пентенилтио)—

L-пролин.

В результате взаимодействия цис4-(4-пентенилтио)-L-пролина с эквивалентным количеством D-3-(ацетилтио) -3 -метилпропионилхлоридом в соответствии с примером 3, образуется

1-{;D-3-. (ацетилтио),3-метил-1-оксопропил1-цис-4-(4-пентенилтио)-1,— пролин. б) 1- L D-3-меркапто-3-метил-1-оксопропил )-тио-цис-4-(4-пентенилтио) -.

L-пролин.

1-ГР-3-(ацетилтио)-3-метил-1-оксопропил j-цис-4-(4-пентенилтио) -L-пролин гидролизуют в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, и получают 1-(D-3-меркапто-3-метил-1оксопропил) -цис-4- {4-пентенилтио)Ь-пролии.

Пример 23. (Транс) -1-{.D-3(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил 4-метокси-L-пролИн, метиловый эфир.

Раствор материала из примера 3 в эфире обрабатывают диазометаном с небольшим излишком. После выдержки при комнатной температуре растворитель выпаривают и получают метиловый эфир (транс) -1- 1.D-З-(ацетилтио)—

2-метил-1-оксопропил1-4-метокси-1— пролина.

Аналогично используя цис-материал из примера 7, получают метиловый эфир (цис)-1- ПЗ-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил1-4-метокси-L-пролина.

Пример 24, 1,1-Дитиоди- {,1(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)(— бис- Г(транс)-4-метокси-L-пролинl.

1?аствор материала из примера 4 растворяют в этаноле, перемешйвают и обрабатывают раствором 1 эквивалента йода в этаноле. рН раствора поддерживают на уровне 6-7„ добавляя раствор гидроокиси натрия. Растворитель выпаривают, а остаток экстрагируют этилацетатом. После сушки

{MgS0 ) раствор фильтруют, раство.— ритель удаляют и получают 1,1 -Гдитиоди- Г1-(D-3-меркапто-2-метил-1-ок- сопропил)1 -бис Г(транс)-4-метокси-Lпролин1.

Аналогично, используя цис-материал из примера 8, получают l 1 Гдитиоди-1-(D-З-меркапто-2-метил-3.-окоопропил){ -бис 1.(цис) -4-метокси-Lпролин) °

Пример 25. Натриевая соль (транс)-4-метокси-1- ГР-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-L-пролина.

24

23

1066460

30 кой колонке и получают добавочный продукт. Эту процедуру повторяют еще раз, после чего общий выход продукта составляет 1,2 г чистого 1 (О3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил)— цис-4-(4-фторфенокси)-Ь-пролина.

6) (Цис) -4- (4 фторфенокси) -1- (D3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)—

L-пролин. . 1,2 r 1- D3-3-(ацетилтио)-2-метил-1-оксопройил1-цис-4-(фторфе- Я нокси) -L-пролина растворяют в 25 мл метанола и обрабатывают в 5 мл кон центрированного аммиака в атмосферном аргоне в течение 40 мин. Летучие вещества отделяются, а остаток 15 покрывают этилацетатом. Слой воды подкисляют 10% соляной кислотой.

Слои разделяются и кислый слой промывают этилацетатом. Органические фазы соединяют и очищают водой 20 (2 раза), насыщенным раствором хлористого натрия (2 раза) и высушивают (Na

Вычислено (Ъ): С 54,05; Н 5,70;

N 4,20, F 5,/О, $ 9,60.

С, H)3L Р О.(1/3 II20

Найдено (Ъ): С 54,04; Н 5,71;

N 4,05,,F 5,40, S 9,61.

Хроматография на тонком слое показала продукт в ультрафиолетовом свете: реагент Н (желтое пятно и ванилин (желтое пятно)Chloe -80 С (концентрация. 1Ъ в хлороформе) .

Пример 37. 2-(3-Меркапто-1оксопропил)-цис-4-фенокси-Ь-пролин. )(Цис)-4-фенокси-L-пролин.

В соответствии с методикой, описанной в примере 36 а,, но используя эквивалентное количество фенола вместо 4-фторфенола, получают (цис) -4-фенокси-L-пролин. 45

В ) 1- (3- (ацетилтио) -1-оксопропил) -цис-4-фенок си-L-пролин. (Цис)-4-фенокси-L-пролин вступа. ет в реакцию с раствором .3-ацетилтиопропионилхлорида в присутствии карбоната натрия, как описано в .примере 1, образуя 1- Р-(ацетилтио)—

1-оксопропил1-цис-4-фенокси-L-пролин. б) 1-(3-Меркапто-1-оксопропил)— цис-4-фенокси-L-пролин.

Гидролиз 1- 3-(ацетилтио) -1-оксопропил -цис-4-фенокси-L-цролина в водном растворе аммиака как описа- . но в примере 2, дает 1-(3- меркаптО1-оксопропил)-цис-4-фенокси-L-пролин.

Пример 38. 1-(D-3-меркапто- 60

2-метил-1-оксопропил) -цис-4-(4-метилбензилокси) -Ь-пролин.

В соответствии с методикой, описанной в примере 36, но используя эквивалентное количество 4-метилбен- .65 зилового спирта вместо 4-фторфенола в примере О., получают 1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-цис-4-(4-: .метилбензилокси) -L-пролин.

Пример 39. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил) -цис-4-фенетиокси-Ь-пролин.

В соответствии с методикой примера 36, но используя эквивалентное количество фенетилового спирта вместо 4-фторфенола в примере с1, получают 1-(D-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-цис-4-фенетилокси-L-пролин.

Пример 40. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-(3-метилтиофенокси) -L ïðîëèí.

В соответствии с методикой примера 36, но используя эквивалентное количество 3-метилтиофенола вместо

4-фторфенола в примере ъ, получают 1(D-3-меркапто-2-метил-. 1-оксопропил)— цис-4-(3-метилтиофенокси)-L-пролин.

Пример 41. (Цис)-4-(4-хлорфенокси)-1-(D-3-меркапто- 2-метил-1оксопропил)-L-пролин.

В соответствии с методикой примера 36, но используя эквивалентное количество 4-хлорфенола вместо

4-фторфенола в примере с, получают (цис) -4-(4-хлорфенокси) -1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-Ь-пролин.

Пример 42. 1-(2-меркапто-1оксоэтил) -цис-4-(4-метоксифенокси)—

L-пролин.

a.) (Цис) -4-(4-метоксифенокси) -Lпролин.

В соответствин с методикой примера 36 С, но используя эквивалентное количество 4-метоксифенола вместо 4-фторфенола, получают (цис)—

4-(4-метоксифенокси) -L-пролин.

g) 1- 2-(ацетилтио) -1-оксоэтил)— цис-4-(4-метоксифенокси) -L-пролин. (Цис) -4-(4-метоксифенокси) -Lпролин вступает в реакцию с раство-ром 2-ацетилтиоацетилхлорида, как описано в примере 1 ., и образует 12-(ацетилтио) -1-оксоэтил -цис 4(4-метоксифенокси)-L-про%ин.

6) 1-(2-Меркапто-1-оксоэтил) -цис4-(4-метоксифенокси) -L-пролин.

Гидролиз 1- (2-(ацетилтио) -1-оксоэтил1 -цис-4-(4-метоксифенокси) -Lпролина в водном раствора аммиака, как описано в примере 2, дает 1 †(2.= меркапто-1-оксоэтил) -цис-4-(4-метоксифенокси)-L-пролин.

Пример 43. (Цис) -4- (4-фторфенилтио) -1-(D-3-меркапто-2-метил-1оксопропил) -L-пролин.

В соответствии с методикой примера 3, но используя эквивалентное количество 4-фторфенилмеркаптана вместо 4-фторфенола в примере а., получают (цис) -4-(4-фторфенилтио)-1(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)—

Е-пролин.

1066460

Пример 44. i- (D-Ç-xepzanzo.2-метил-1-оксопропил) -цис-4-фенилтиоL-пролин. с ) N-карбобензиленкси-цис-4-фенилтио-L-пролин, метиловый эфир.

Металлический натрий 0,85 г (0,037 моля) растворяют в 40 мл чистого этанола, при перемешивании добавляют 3„7 r (0,036 моля) тиофенола, затем 7,5 г (0,017 моля) метилового эфира, N-карбобензилокситранс-4-тозилокси-L-пролина. Эфир постепенно растворяется в растворе, но вскоре после этого отделяется твердый продукт. После перемешивания в течение 4 ч и выдерживания в течение ночи при комнатной температуре основная масса этанола удаляется в ротационном испарителе. В основном твердый остаток перемешивают с 120 мл хлорметана и 60 мл воды.

Слои разделяются (для облегчения процесса разбавления добавляют небольшое количество мвтанола) и вод- ную Фазу экстрагируют дополнительным дихлорметаном (2 х 60 мл) . Органические фазы соединяют и промывают 100 мл насыщенного раствора хлорида натрия, высушивают (МАМБО<,),, растворитель выпаривают и получают

6,5 г (100Ъ) метилового эфира N-кар— бобензилокси-цис-4-фенилтио-L-пролина в виде светло-желтого вязкого масла, Т) N-карбобензилокси-цис-4-фенилтио-L-пролин.

Метиловый эфир„ полученный в гримере д, 6,5 г (0,017 моля) растворяют в 55 мл метанола, обрабатывают раствором 2 и гидроокиси натрия добавляя его в количестве 13 мл (0,026 моля) небольшими порциями при температуре -1 до 4 С„ перемешивают ,при,О С в течение 1 ч и выдерживают при комнатной температуре примерно

16 ч, Удалив около половины растворителя в ротационном испарителе, охлажденный раствор разбавляют 100 мл воды, промывают 60 мл эфира (промывку удаляют), добавляют 70 мл этилацетата, перемешивают, охлаждают и подкисляют 4,8 мл соляной кислотой концентрацией Z:1; После разделени-:.: слоев водную Фазу экстрагируют дополнительным этилацетатом (Зх40 мл)„, органические фазы соединяют и высушивают (N

1,9 г циклогексиламина в 3 мл эта= иола и разбавляют до 330 мл эфиром, После затравливания выкристаллизовывается циклогексиламиновая соль.

Эта соль после охлаждения примерно в течение 16 ч весит 5,3 г; т.пл.148151 С (сублим. при 135< С) .

Этот материал соединяют с 1,.5 г такого же продукта из предыдущего опыта„ перемешивают с 200 мл кипящего ацетонитрила, охлаждают и получают 6,3 г бесцветной циклогексилами= новой соли с т.пл. 152-155" C (сублим. при 137 С) Гс Лз -24 (концен-. трация в этаноле).

Полученную циклогексиламиновую соль разводят в 25 мл раствора соляной кислоты. После четкогo pccc3iBивания слои отделяют. и водную Фазу экстрагируют дополнительным этилацетатом (3 раза по 25 мл). Орг-:.íè eñêèå

Фазы сОединяют и высушивают (МАМБО ), растворитель выпаривают и получают

5 0 (65Ъ) М-карбобензилокс л- цис=4Фенитлит-L--пролина в виде по ти бе<.цветного очень вязкого сиропа. ь)(Цис)-4-фенилтио-В-пролин, гидробромид М-карбобензилокси-цис-4-:

Фенилтио-T.--пролив 4,9 г, (0,014 моля) обрабатывают раствором 25 мл бромистого водорода в уксусной кислоте (30-32Ъ), закрывают колбу пробкой и перемешивают с помощью магнита. Через 1 ч оранжево-желтый ра"=вор разбавляют до 250 мл эфиром, после чего продукт осаждается в виде

;"яжелого масла, которое постепенно кристаллизуется после затравливания, протирки и охлаждения. После перемешивания в ледяной бане-в течение

1 ч материал отфильтровывают в атмосфере азота, промыьают эфиром, разбавляют свежим эфиром„ охлаждают примерно в течение 16 ч, отфильтровывают снова и получают 3 2 г (77:-.) бесцветног.-. твердого гидробоомида ,,цис) -4-Фенилтио- -пролина с т.пл.

106-109ц= (субл, при 99 ; С -ф -3 (концентрация 1Ъ в метаноле) .

",.) 1- D-3-(ацетилтио) -2-метил-1оксопропил1-цис-4-фенилтис--L-пролин,.

В результате взаимодействия 3 О г (0,0094 маля) гидробромида (цис)-4фенилтио-В-пролина и 2,0 г (0 011 моля) D-3-ацетилтио-2-метилпропйонилхлорида в 25 мл воды,, как описано в примере ZZ, используя примерно 15 мл

20Ъ-ного раствора карбоната натрия для поддержания рН на уровне 8,08,4, получают 3,8 г светло-желтого вязкого масла. Дициклогексиламиновая соль (приготовленная из 1 8 г ди-= циклогексиламина в 30 мл этилацет"т-;) весит 2,9 г (отдельно в,цвух рборах), т.пл. 184-188 С (субл.при

180") . .:îñëå растирания в 15 мл ацетонитрила получают 2,4 г бесцветной твердой дициклогексиламиповой соли с т,пл. 184-186 C (субл. при

180 ) С83 -75 (концентрация 1Ъ в этаноле) .

К этой дициклогексиламиновой соли добавляют 30 мл ZÎÚ-ного бисульФата ::<алия и экстрагир)ют зтилаце -.

28

27

1066460 татом, как описано в примере 1, после чего получают 2,0 r (59%) стекловидного 1-!Э-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил1-цис-4-фенилтио-Ьпролина. о) 1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопропил) -цис-4- фенилтио-L-пролин °

1-ГВ-3-(ацетилтио) -2-метил-1-оксопропил)- цис-4-фенилтио-.Ь-пролин

2,0 r (0,0042 моля) обрабатывают раствором концентрированного аммиака (3,5 мл) в 8,5 мл воды, как описано в примере 2 (в реакционной смеси выделяется твердая соль аммония) и получают 1,35 г (100% ) вязкого сиропообразованного 1-(D-3-меркапто- 15

2-метил-1-оксопропил)-цис-4-фенилтиоL-пролина; Mj© -43 С (концентрация

1% в этаноле).

Пример 45. 1-(D-3-меркапто2-метил-1 -оксопропил) -цис-4-(4- 20 хлорфенилтио) -L-пролин.

Способом, описанным в примере 44, но используя эквивалентное количество 4-хлорфенилмеркаптана вместо тиоФенола в пРимеРе (1, получают 1-(D-,25

3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-цис4-(4-хлорфенилтио) -L-пролин.

Пример 46. 1-(D-3-меркапто2-метил-1-оксопропил)-цис-4-(3-трифторметилфенилтио)-L-пролин. 30

Способом, описанным в примере 44, но используя вместо тиофенола в примере Х эквивалентное количество 3-трифторметил-фенилмеркаптана; получают

1-(D-3-меркапто-2-метил-1-оксопро- пил)-цис-(3-трифторметилфенилтио)-Ь35 пролин.

Пример 47. (Цис)-4-(4-гид роксифенилтио)-1-(3-меркапто-1-оксопропил)-L-пролин. 40 й)(Цис) -4-(4-ацетилоксифенилтио)—

Ь-пролин, гидробромид..

Способом, описанным в примерах

44 А.-L, но используя эквивалентное

-количество 4-ацетилоксифенилмеркаптана вместо тиофенола в примере о, получают гидробромид (цис)-4-(4-ацетилокси-фенилтио)-Ь-пролина.

6 )(Цис)-4-(4-ацетилоксифенилтио)—

1-(-3-ацетилтио)-1-оксопропил|-Lпролин.

В результате взаимодействия гидробромида (цис) -4-(4-ацетилоксифенилтио)-Ь-пролина и 3-ацетилтиопропионилхлорида, как описано в примере 1 г, получают(цис-) -4-(4-ацетил- 55 оксифенилтио)-1-(3-(ацетилтио) -1-ак» сопропил1-L-пролин.

6)(Цис)-4-(4-гидроксифенилтио)-.1(З-меркапто-1-оксопропил-L-пролин.

Гидролиз (цис) -4-(4-ацетилоксифе- 60 нилтио)-1- 3-(ацетилтио)-1-оксопропил)-Ь-пролина в водном растворе аммиака, как описано в примере 2, цает (цис)-4-(4-гидроксифенилтио)-1-(3меркапто-1-оксопропил) -L-пролин., 65

Пример 48. (Цис) -4-бензилокси-1-(D-3-меркапто-2-метил-.1-оксопропил)-L-пролин.

Способом, описанным в прю ере 44, но используя эквивалентное колнчест-, во бензилового спирта вместо тиофенола в примере с, получают (цис)-4бензилокси-1-(D-3-меркапто-2-этил1-оксопропил) -L-пролин.

Пример 49. (Транс) -1- (3меркапто-1-оксопропил)-3-метилтиоD, L-пролин. а.) Трет-бутиловый эфир 1,2-дегид- ропролина.

В перемешиваемый раствор 34,2 r (0,20 моля) т-бутилового эфира пролина в 600 мл простого эфира при температуре от -5 о Î Ñ добавляют по каплям в течение 10 мин 21,7 г (23,9 мл 0,20 моля) только что полученного т-Цутилового гипохлорита.

Ва время добавки температуру поддерживают в пределах (-5) -О C. После окончания добавки раствор перемешивают при этой же температуре еще

5 мин.

В энергично перемешиваемый раствор быстро (за 3-5 мин) добавляют раствор 7,8 г (0,20 моля) калия в свежеперегнанном сухом (CaH ) т-бутаноле. После добавки температура реакционной смеси около 18 С. Емкость с реакционной смесью. вынимают из охлаждающей бани и перемешивают в течение 30 мин. Смесь отфильтровывают через целит (диатомарная земля) и фильтрат выпаривают в вакууме. Остаток вынимают в эфире и промывают несколько раз водой. Раствор эфира высушивают и выпаривают в вакууме, получая 31,6 желтой жидкости. Добавляют следы гидрохинона, неочищенный продукт перегоняют и получают-22,4 г (66%) трет-бутилового эфира 1,2-дегидропролина с т.кип . 60-62 C(0,1 мм) .

8) Трет-бутиловый эфир 1-бензилоксикарбонил-4,5-дигидро-1П-пиррол2-карбоновой кислоты. б

Раствор 16,9 г (0,1 моля) третбутилового эфира 1,2-дегидропролина в 70 мл дихлорметана охлаждают в атмосфере аргона до -10ОС. Раствор свежеполученного бензилхлоромата

14,2 мл (0,1 моля) т.кип. 62-64 С (0,4 мм) в 70 мл дихлорметана добавляют по каплям в течение 30 мин.

Затем перемешивают в холоде еще

30 мин и в течение следующих 20 мин добавляют раствор 15,22 г (0,1 моля)

1 1,5-диазобицикло-5,4,0-ундеци-5-лена в 70 мл дихлорметана..Затем смесь вынимают из охлаждающей бани и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После этого ее промывают два раза холодной разбавленной соляной кислотой и один раз насыщенныч раствором карбоната натрия.

29

1066460

Раствор высушивают в вакууме и получают i 8, 2 r (60%) трет-бутилового эфира 1-бензилоксикарбонил-4,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла.

4 ) Трет-бутиловый эфир (транс)—

1-бензилоксикарбонил-3-метилтио-Р Ьt пролина.

Раствор т-бутилового эфира 18,2 r

Ь (0, 06 моля) 1-бензилокси-карбонил4, 5 — дигидро-1Н-пиррол-2-карбоновой 10 кислоты в 180 мл сухого метанола смешивают с 3,24 r (0,06 моля) метилата натрия и охлаждают в ледяной бане. Через раствор медленно, в течение 30 мин, пропускают метантиол. )5

Смесь перемешивается в течение ночи при комнатной температуре в атмосфере аргона. Раствор слегка подкисляют разбавленной водой уксусной кислотой. Через раствор н течение

1 ч пропускают аргон, затем высушивают в вакууме почти до сухого состояния. Добавляют этилацетат и раствор промывают 2 раза насыщенным раствором карбоната натрия, высушивают и удаляют растноритель в. вакууме и получают 17 г желтого масла.

После хроматографии на 300 г силикагеля с петролейным эфиром: эфиром (4:1) получают 11,1 r (транс) †1бензилоксикарбонил-3 метилтио-D, Ьпролина н ниде бесцветного масла. . )(Транс) — 3-метилтио-D I.-npo zv.

К 8,4 г (0,024 моля) (транс) — 1— бензилоксикарбонил-З-метилтио-D, Ь- 35 пролина добавляют 45 мл 4 N-раствора бромистоводородной кислоты в уксусной кислоте. После перемешивания в течение 1 ч при комнатной темпеРатуре Р створ высушивают в вакууме, 40 добавляют небольшое количество воды и промывают дважды эфиром. Водный раствор вводится в колонку, содержащую .300 мл ионообменной смолы, и промывается водой до тех пор, пока экстракт из адсорбента сохраняет сильную кислотность. Затем продукт экстрагируют с помощью буферного раствора с РН 6,5 (водный раствор пиридинацетата) . Фракции с положительной реакцией на нингидрид соединяют и после лиофилизации получают 3,4 г (88Ъ) белого пушистого вещества. Этот материал кристаллизуется в метаноле и образует (транс)-3метилтио-D,L-пролин с т.пл. 196-200 СЯ (разложение}(сублим. при 192 ) .

Вычислено (Ъ): C 44,70; Н 6,88;

N S 19,89.

Санqq OWNS

Найдено (Ъ): С 44,53; Н 7,10; 60

N8,,61,, Б 19, 95

g) (Транс) -1 — (3- (ацетилтио) -1-оксопропил1-3-метилтио-D,Ü-пролин.

3,05 г (0,019 моля)(транс)-3-метилтио-D T.,-пролина растворяют в 65

19 мл 1Ч карбоната натрия и разбанляют 10 мл воды. Растнор охлаждают в ледяной бане и при быстром перемешивании добавляют раствор 3-ацетилтиопропионилхлорида в 20 мл эфира.

РН поддерживают на уровне 8, добавляя IN раствор карбоната натрия.

Через 30 мин РН стабилизируется, за это время всего добавлено 45 мл раствора карбоната натрия. Слои разделяются, и водный слой промывают один раз эфиром. Затем водный слой подкисляют 10%-ным раствором бисульфата калия и продукт экстрагируют этилацетатом, высушивают и освобождают от растворителя в вакууме и получают 5,2 r масла. После хрома-. тографии на 150 г силикагеля с применением этилацетата для промывания получают 3,85 г не совсем чис.— того (транс)«1-(3-(ацетилтио) — 1-оксопропил) -З-метилтио-D, L-пролина.

Небольшую пробу полученного материала разводят н эфире и превращают в дициклогексиламиновую соль, которая после рекристаллизации в этилацетате образовывает дициклогексиламиновую соль (транс)-1- ГЗ-ацетилтио)-1-оксопропил(-3-метилтио-D,I— пролина с т.пл. 153-157 С.

Вычислено (%): С 58,44; Н 8,53;

N 5,83, S 13,57

С H j ОцИЯ (g Hgq O%NH

Найдено (%): С 58,77; Н 8,57;

N 5,68; S 13,74. е)(Транс) — 1-(3-меркапто-1-оксопропил)-3-метилтио-D,L-пролин.

2,05 r (0,007 моля) (транс) -1-С3(ацетилтио) -1-оксопропил1-3-метилтио-Р, L-пролина охлаждают в ледяной бане в атмосфере аргона и обрабатывают холодной насыщенной аргоном смесью 7 мл воды и 7 мл концентрированного аммиака. После перемешинания в течение 30 мин при 0 С раствор подкисляли соляной кислотой.

Продукт экстрагируют этилацетатом, высушивают и освобождают от растворителя в вакууме и получают 1,85 r материала, который через некоторое время частично кристаллизуется.

После растирания с эфиром получают 1,0 r (57%) белого кристаллического продукта. После рекристаллизации в этилацетате (5 0,85 г (транс)-1- (3-меркапто-1-оксопропил)—

3-метилтио-D,L-пролина с т. пл. 8993 С.

Вычислено (%): С 43,35; Н 6,06;

N 5,62, S 25,,72.

CqHqg 0з NQ

Найдено (Ъ): С 43,35; Н 6,27;

N5, 54,,S 25, 91.

Пример 50, (Транс) — 1 — (D-Змеркапто-2-метил-1-оксопропил)-3— этилтио-I.-пролин.

31

1066460

Составитель И. Бочарова

Редактор Е. Лушникова Техред A,Áàáèíeö Корректор С. Пекмар

Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Заказ 11066/60

Филиал ППП Патент, r. Ужгород, ул. Проектная, 4 а) {Транс) -3-этилтио-D, L-пролин.

В соответствии с общей методикой, описанной в примерах 49а — z но применяя вместо метантиола эквивалентное количество этилмеркаптана, получают (транс)-3-этил-пролин.

S ) (Транс) -1-UD-3(ацетилтио) -2метил-l-оксопройил)-3-этилтио-D,L-. пралин.

В результате взаимодействия (транс)-2-этилтио-0, L-пролина и D- 10 ацетилтио-2-метилпропионилхлорида, как описано в примере 3, образуется. (транс)-1-СЭ-3-(ацетилтио)-2-метилl-оксопропил3-3-этилтио-D>L-пролин.

6) (Транс)-1-Ю-3-меркайто-2-метил-1-оксопропил3-3-этилтио-D Lпролин.

Гидролиз(транс) -1-I .D-3-{ацетилтио)-2-метил-1-оксопропил) -3-этилтио-D,Ь-пролина в водном растворе аммиака, как описано в примере 4, дает (транс) -1-(D -3-меркапто-2-метил-1-оксопропил)-3-этилтио-D L1 пролин °

II p H M e p 51. (Транс)-1-(3-мер- 25 капто-1-оксопропил) -3-фенилтио-D L1 пролин.

По способу, описанному в примере 49, но применяя вместо метантиола эквивалентное количество тиофенола, -получают {транс)-1-(3-меркапто-1-оксопропил) -З-фенилтио-.D,Ь-пролин.

Пример 52. (Цис)-4-метокси-1(D-3-меркапто-2-трифторметил-1-оксопропил)-L-пролин. 35

Ck ) 3- (4-Метоксибензил) -тио-2-. трифторметилпропионилхлорид.

Чистая смесь 1-трифторметилакриловой кислоты (3,9 г) и 4-метоксибензилтио(4,3 г) перемешивают в те- 4П чение 1 ч при 100-110 С. Смесь остывает до комнатной температуры и твердая фракция выкристаллизовывается в циклогексане, образуя 3-(4-метоксибензил) -тио-2-трифторметилпропионо- 45 вую кислоту с т.пл. 72-74.

Эту кислоту обрабатывают тионилхлоридом и получают 3-(4-метоксибензил)— тио-2-трифторметилпропионилхлорид.

Б) (Цис) -4-метокси-l-ГР-3-(4-метоксибензил) -тио-2-трифторметил-1-оксопропил)-L-пролин.

3-(4-Метоксибензил) -тио-2-трифторметилпропионилхлорид поступает в реакцию с (цис)-4-метокси-L-пролином и образует (цис)-4-метокси-1- 5D-3(4-метоксибенэил)-тио-2-трифторметил-l-оксопропил -L-пролин.

Ь)(Цис)-4-метокси 1- Р-3-меркапто-2-трифторметил-3 -оксопропил)-Lпролин. (Цис)-4-метокси-1- Q3-3-(4-метоксибензил) -тио-2-трифторметил-1-оксопропил(-L-пролин смешивают с трифторуксусной кислотой и аназолем и перемешивают в атмосфере азота. Растворители удаляют в вакууме и получают в остатке (цис)-4-метокси-1(D-3-меркапто-2-трифторметил-1-оксопропил)-L-пролин.

Пример 53. (Транс)-4-метокси-1-(D-3-меркапто-2-трифторметилl-оксопропил)-L-пролив.

Способом, описанным в примере

52, но применяя (транс)-4-метоксиL-пролин вместо цис-изомера, получают (транс) -4-метокси-1-(Р-3-мерканто-2-трифторметил-1-оксопропил)—

?-пролин.

Пример 54. (Транс) -4-этоксиl-(D-3-меркапто-2-трифторметил-1-оксопропил)-L-пролин ° с ) 3-Ацетилтио-2-трифторметилпро иинилхлорид.

Смесь тиолуксусной кислоты и 2(трифторметил)-акриловой кислоты подогревают в паровой бане в течение

1 ч и затем выдерживают при комнатной температуре 18 ч. Реакционную смесь перегоняют в вакууме и получают 3-ацетилтио-2-трифторметилпропановую кислоту. После обработки этой кислоты тионилхлоридом получают 3-ацетилтио-2-трифторметилпропионилхлорид.

4)(Транс) -4-этокси-1- Г0-3-(ацетилтио)-2-трифторметил-1 -оксопропил

?-пролин.

В результате взаимодействия 3ацетилтио-2-трифторметилпропионилхлорида с транс-4-этокси-(-пролином, как описано в примере 3, получают (транс) -4-этокси-1-(О-3-(ацетилтио) -2-трифторметил-1-оксопропил(-Ьпролин.

Ы (Транс)-4-этокси-1-(D-3-меркапто.†.2-трифторметил-1-оксопропил)-?пролин.

После обработки (транс) -4-этокси1-iD-3-(ацетилтио)-2-трнфторметил1-оксопропил1-L-пролина водным раствором аммиака в соответствии с методикой примера 4, получают (транс)—

4-этокси-l-(D-З-.меркапто-2-трифторметил-1-оксопропил) -L-пролин.