Способ получения нафтидрофурилцитрата

 

1. СПОСОБПОЛУЧЕНИЯ НАФТНДРОФУР1ШЦИТРАТА , отличающийся тем, что нафтидрофурил подвергают взаимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворителя при кипячении. 2. Способ по п. 1, отличаю щ и и с я тем, что лимонную кислоту используют в виде многогидрата.

СОЮЗ СОВЕТСНИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСНИХ

РЕСПУБЛИН (19) (11) А

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Н llATEHTV

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ НОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЗОБРЕТЕНИЙ И ОТНРЫТИЙ (21) 3444131/23-04 (22) 13.05.82 (31) 8109590 (32) 14.05.81 (33) Франция (46) 23.03.84. Бюл. Р 11 (72) Карло Бпазиоли (Италия), 11(ак

Александ Шик (Ивейцария) и Ален Эймес (Франция) (71) Санофи (Франция) (53) 547.72?.07(088,8) (56) 1. Патент Франции !(: 38430, кл. А 61 К, о..ублик. 1966.

3(д1) С 07 $ 307/16// А 61 K 31/34 (54) (57) . СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ НАФТИДРОФУРИЛЦИТРАТА, о т л и ч а ю щ и йся тем, что нафтидрофурил подвергают взаимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворителя при кипячении.

2. Способ по п. 1, о т л и ч а ю шийся тем, что лимонную кислоту используют в виде многогидрата.!

082323

Изобретение относится к способу получения нового соединения — нафтидрофурилцитрата, который обладает фармакологическим и токсикологическим действием и может быть использован в медицине.

Известен оксалат нафтидрофурила, который получают взаимодействием нафтидрофурила 2-тетрагидрофурил-3-нафтил-(2-диэтиламиноэтил)-пропиона- !О та формулы I

О с щавелевой кислотой в среде органического растворителя при кипячении.

Это соединение используется в медицине как метаболический и циркуляторный активатор и обладает активными в отношении (кровеносных) сосудов свойствами за счет спазмолитического и симатолитического эффектов 1 3.

Целью изобретения является получе. ние нового соединения — нафтидрофурилцитрата, обладающего ценными биологическими активными свойствами.

Цель достигается тем, что согласно способу нафтидрофурил подвергают

30 взаимодействию с лимонной кислотой в среде органического растворителя г::ри кипячении.

Причем лимонную кислоту исполь"=уют в виде моногидрата. 35

В качестве органического раство" рителя предпочтительно используют смесь ацетона с этилацетатом.

Ниже приводятс даннь!е биологических сравнительных испытаний оксалата 40 и цитрата нафтидрофурила в отношении определения LD 5< у мьппей и крыс, кардиореспиратарных эффектов после перфузии собаке и биорезервов, реализуемых у человека.

Пример. 2,5 л ацетона смешивают с 2,5 л этилацетата, 500 г (1,30 моль) очищенного нафтидрофурилового основания и 2,74 г (1,30 моль) моногидратиронанной лимонной кислоты, 0 затем доводят до температуры кипе- " ния с обратным холодильником и охлаждают до 5 С. Осадок отфильтровывают и высушивают. Вес: 640 г (выход 85%), т.пл. ОколО 84 С. 55 . 3то соединение перекристаллизуют из 4 л смеси alfpòîöa с этилацетатом в соотноп|епии 1:! (по объему), Вес 590 r (выход после перекристаллизации 92%), т.пл. около 86 С.

Найдено: С 62,01; Н 7,13; N 2,48.

24 .ЗЪ

Вычислено: С 62,59; Н 7,18; М 2,48.

1?езультаты токсикологических, фармакологических и клинических испытаний.

I. Токсикологическое испытание.

Опыты осуществлены на мышах и крысах,„ двумя путями введения — катетеризмом желудка и внутривенно.

1.1. Испытание на мышах. Каждая исI пытываемая доза вводилась партии из

l0 самок мышек вида Swiss весом по

22-25 r. Ввводились две соли нафтидрофурила: перорально — в виде суспензии в одном растворе гуммиарабика с 5 р. 100 и в объеме 20 мл/кг; внутривенно — в виде водного раствора хлористого натрия с 9 р. 1000 и в объеме 10 мг/кг, ЬР рассчитывалась по методу пробы (profits).

1 ° !.1, Введение кататеризмом желудка. Ей р /24 ч/кг составляла

668,40 кг нафтидрофурилоксалата и

1224,79 мг для нафтидрофурилцитрата.

1.1.2. Введение внутривенно, LDg0 /24 ч/кг составляла 18,ч0 мг для нафтидрофурилоксалата и 22,28 мг для нафтидрофурилцитрата.

1.2. Испытание на крысе. Используемый метод тот же, что для мыши. Самцы крыс вида !1.star имели вес по

180-210 г. Ввводимый объем перорально составлял 15 мл/кг, а внутривенно

2 мл/кг.

1.2,1 Введение кататеризмом желука. 1Э, /24 ч/кг составила 11,08 мг для нафтидрофурилоксалата и 13,56 мг для нафтидрофурилцитрата.

Полученные результаты показывают четкое различие, лучшую толерантность в пользу нафтидрофурилцитрата. Так, например, LD /24 ч/кг перорально более 83,2 р. 100 у мыши в 48 р. 100 у крысы по отношению к нафтидрофурилоксалату.

II. Фармакологическое испытание, Кардиореспираторные испытания после перфузии были осуществлены на

10 самцах собак породы Blagle весом по 13-16 кг.

Животных помещали под перфузию либо нафтидрофурилоксалата, либо нафтидрофурилцитрата при концентрации

l,5 мг/кг мин !со скоростью 5 мл/мин вплоть до гибели животного.

Таким образом, проявляется четкое различие в пользу нафтидрофурилцитрата в отношении достижения остановки дыхания и сердечного коллапса. Сле- 55 довательно, лучшую толерантность и лучШую сердечную и респираторную ак- тивность имеет иафтидрофурилцитрат

3 1082

Испытуемые продукты предварительно растворяли в водном растворе хлористого натрия с 9 р. 1000.

Эксперимент °

После анестезии нембуталом и хлор- 5 азолом, артериальное давление поднималось в уровень с сонной и феморальной артериями через посредство элементов давления (de cellules de pressim) типа Statham. 10

Электрокардиограмма регистрировалась согласно стандартному отклонению 0 и позволила рассчитать про41 должительность интервала РР, и чистоту сокращений сердца после обработки 15 биотахометром типа Narco. Венозное давление контролировалось на уровне яремной вены за счет ячейки давления типа Statham. Изменения амплитуды силы сокращения сердца измерялись с 20 помощью измерителя воздействия на левом желудочке параллельно межжелудочковой борозде.

Одним и тем же методом электромагнитной дебитометрии (с помощью магнитного расходометра) измеряли три объема крови: артериальный, феморальный и каротидный дебит; дебит сердца на уровне восходящей аорты грудной клетки. Из этого параметра рассчитывают работу сердца, объем систолического выбрасывания и общие периферические сопротивления.. Термопарный зонд, помещенный на выходе трахеотомической канюли, позволяет опреде35 лять частоту и амлитуду дыхания, Все эти параметры регистрируются одновременно на полиграфе Бекмана.

Результаты в описанных экспериментальных условиях, которые позволяют определять минимальные смертельные дозы солей нафтидрофурила.

II.2.1. Остановка дыхания обнаружена при 28+5 мг/кг для нафтидрофурилоксалата и при 41+4 мг/кг для

45 нафФидрофурилцитрата.

II.2.2. Сердечно-сосудистый коллапс возникает вследствие введения доз 33+4 мг/кг для нафтидрофурилоксалата и 45+3 мг/кг для нафтидрофурилцитрата.

323 4 по сравнению с нафтидрофурилоксалатом точно также, как и в случае сердечно-сосудисных параметров, измеренных в процессе осуществляющейся перфузии.

Необходимо отметить, что для устранения возможного действия, свойственного оксалатной или цитратной части испытуемых молекул, проведены контрольные испытания на собаках, которые получали в тех же экспериментальных -условиях либо оксалат натрия, либо цитрат натрия. Перфузия продолжалась в течение 50 мин, причем наблюдаемые параметры не имели ни малейшего изменения. (если одна собака получала либо нафтидрофурилоксалат, либо нафтидрофурилцитрат, она не переносила больше 25 мин перфузии)

III. Клиническое испытание.

III.1. Цель испытания — сравнение на человеке биорезерва нафтидрофурилоксалата и нафтидрофурилцитрата, биозапас, который оценивается путем измерения плазматических процентных содержаний и путем определения изменений объема вен, III,2, 11атериал и метод, III.2.l Опыт проводился на 12 пациентах (9 женщин и 3 мужчин) сред-. ний возраст 52,5 г.

III.2.2. Описание исследования, Каждый пациент получал перорально, по меньшей мере с интервалом в

8 дн., либо 300 мг нафтидрофурилоксалата, либо 300 мг нафтидрофурилцитрата. За 10 ч до приема лекарства и до 4 ч спустя приема пациенты не принимали пищевых продуктов. Пробы венозной крови собирали на гепаринфторид, процентное содержание в плазме нафтидрофурила определяли по методу Fan taine etal во ввемя О (до введения); 0,5; 1; 1,5; 2; 3; 4; ь;

8 и 12 ч спустя после введения той или другой соли нафтидрофурила. Кроме того, каждые полчаса наряду с введением испытуемых продуктов . измеряли расширение сосудов, получаемое за счет той или другой соли нлфтидрофуI рила, после предварительного расширения сосудов благодаря повторяемому введению дигидроэрготамина согласно методу -hefault etal, краткое описание которого дано ниже.

Способ основан на оптическом определении калибра поверхностной вены руки при стандартном, вызывающем прилив крови, давлении. Кульминапионный!

082323 пункт соответствующей вены тыльнои поверхности руки отмечался крестом, написанным китайской тушью, 1 ациент находится в условиях поддерживаемой постоянной температуры",его верхняя конечность находится на жесткой шине под углом 30 по отношению к гориэоно тали таким образом, чтобы поверхностные вены были целиком коллабированы. Бинокулярный микроскоп, оптичес !О кая ось которого точно расположена на перпендикуляре к поверхности кажи, отрегулирован на образующий метку крест. Спустя 1-2 мин после нане сения жгута для зажимания артерии l5 конечности î".óùåñòíëÿþò точную установку и рассматривают соответствующую поверхностную вену кяк полностью сосудорясширенную, тогда произвольно, задают значение !00 диаметру рассмат- 2Î риваемой вены, Затем (время О) пациенту вводят дозу 2 мг дигидроэрго" тямина (ДГ. 3) и спустя 90 мин вводят

l1l.3. Результаты. Усредненные полученные результаты представлены в табл, l и 2. В табл. представлены процентные плязматические содержания, мкг/мл; в табл. 2 — процентные значения остлточного расширения сосудов после введения нафти" дрофурилоксалатя и няфтидрофурилцитрлтя, 1

Т а б л и н я !

Время введения вещества, Т, ч

Введенное вещество

Ппощадь под кривы

6 8 12 ми

0,5

Нафтидрофурилоксалат

l,22 1,1! 0,69 0,58 0,24 0,13 0,05 0,02 0,01 2,56

Нафтидрофурилцитрат

2,90 2,47 1,68 1,05 0,60 0,42 0,24 0,08 0,02 6,30

Т а б л и и я 2

Время введения вещества, Т, ч Площадь

0 0 5 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6, выми

Введенное вещество

Нафтидрофурилоксялят

0 69 87 61 35 22 !3 4 0 0 0 0 0 !45,5

Нафтилрофурилцигрят 0 28 35 48 65 83 91 78 56 39 22 -4 0 260,5 ково бы не было няб.гнодл»м>>е время, количес TBо няфтидрофур«.1я в с. е гд;1 в пользу цитратя, что 1>о;«1 веp»дя55 ется площадью под крив >й, которая претерпевае r у1и >!11 «н«» до

145 р. 100, всегдя !s II\ л ь >; цитрата.

Ре э ул ьтя ты пс следования следующие

Т11. 3. Пллэмлтичсские процентные содержлн«я. И:1 тлбл, 1 видно, что биозапяс 11итрлтл нлфтидрофуриля болеЕ знячителы1>,III 1»м ляфтипрофурилоксал 1тя, к р1>ме тог! > ои распространяется (рясTHT Ilf< 1(. 1 »>T) 1«> iil>(!1»11И ° Ибо Кя через каждые 30 мин в течение всей продолжительности опыта (6 ч) по

0,5 Ml ДТЭ. Зти дозы были выбряпы во время предварител1 ных испытаний, которые позволили получить непрерывное расширение сосудов без вторичных симптомов для пациента. "о время

1,5 ч пациенту вводят в одну дозу и зя один раз либо 300 мг няфтидрофурилоксалатя, либо 300 мг нафтидрофурилцитрятл. Диаметр поверхностной вены измеряется каждые полчлся в течение 6 ч.

Составитель И. Дьяченко

Редактор Н. Джуган Техред Л.Коцюбняк Корректор A. ТЯско

Заказ 1578/54 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ,государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб., д. 4/5

Филиал ППП "Патент", r. Ужгород, ул. Проектная, 4

7 108232

III 3.2. Сосудорасширение 1,табл. 2

Подтвержден повышенный и всегда в пользу нафтидрофурилцитрата биозалас, но, кроме того, и довольно удивительно четко (замедленный) пролонгированный во времени эффект (максимальное ) сосудорасширение наблюдается за 0,51 ч для нафтидрофурилоксалата, для нафтидрофурилцитрата — за 2,5-3 ч

Кроме того, площади под кривыми сосу- 1О дорасширения, сосудорасширения/ч, соответственно получаются в среднем

145,5 для нафтидрофурилоксалата и

260,5 для нафтидрофурилцитрата.

Таким образом, в токсикологичес- 15 ком плане нафтидрофурилцитрат явно лучше переносится чем нафтидрофурилоксалат, причем наблюдаемые LD< в значительном объеме в пользу нафтидрс фурилцитрата. В фармакологическом 2О плане толерантность, сердечная и респираторная активность также подверждают пользу нафтидрофурилцитрата. В клиническом плане биозапас подтверждает пользу нафтидрофурилцитрата, 25 поясняется площадью под Rðèâoé,, то же самое имеет значение для теста

3he boUlt и др., но минимальное сосудорасширение проявляется для нафтидрофурилцитрата, а для нафтидрофурилоксалата не проявляется наблюУ дается четко запаздывающий эффект во времени.

Токсикологические, фармакологические и клинические характеристики

35 нафтидрофурилцитрата, который по сравнению с нафтидрофурилоксалатом приводит к лучшей толерантности, лучшей активности, лучшему биозапасу и пролонгированному во времени эффекту 4 й, подтверждают лучшую адекватность нафтидрофурилцитрата, его терапевтической функции, например, при лечении артериита конечностей, заболевания Raynaud и циркуляторной церебраль ной недостаточности.

Лечебное средство может быть для орального введения в виДе таблеток, дражированных таблеток или желатинозных капсул с.лекарством. Оно также может быть для парентерального введения в виде растворов, вводимых путем инъекции внутримышечно или вну" тривенно или за счет веноэной перфузии.

Каждая разовая доза содержит предо почтительно 0,010-0,500 г действующего начала, причем вводимые в день дозы могут изменяться от 0,04 до 1 r действуккцего начала в зависимости от возраста пациента и серьезности заболевания.

Ниже дано несколько фармацевтических составов лекарства, Таблетки. Нафтидрофурилцитрат

0,200 r, эксципиент: кукурузный крах" мал, альгининовая кислота, перистон, стеарат магния, тальк.

Дражированные таблетки. Нафтидрофурилцитрат 0,150 r., эксципиент: тальк, поливинилпирролидон, стеарат магния, гуммиарабик, глюкоза, белый воск, карнаубский воск, лактоза, окись титана.

Желатинозные капсулы с лекарством

Нафтидрофурилцитрат 0,050 г. Эксципиент: тальк, стеарат магния.

Раствор для инъекции. Нафтидрофурилцитрат 0,040 r, эксципиент: иэотонический растворитель до объема 5 мл.