Способ получения 4-/2-нитрофенил/-2,6-диметил-3,5- дикарбметокси-1,4-дигидропиридина

 

СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4-

СОЮЭ СОВЕТСКИХ

СОЦИАЛИСТИЧЕСКИХ

РЕСПУБЛИК (19) (11) ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

К ПАТЕНТУ

ГОСУДАРСТВЕННЫЙ КОМИТЕТ СССР

ПО ДЕЛАМ ИЭОБРЕТЕНИЙ И ОТКРЫТИЙ (21) 3482656/23-04 (22) 18.08.82 (31) Р 2005/81 (32) 19,08.81 (33) СФРЮ (46) 23,06.84. Бюл. 9 23 (72) Бранко йенко и Игорь Лангоф (СФРЮ) (71) Лек, Товарна Фармацевтских ин Кемичных изделков, Н,СОЛ,О (СФРЮ) (53) 547.827,07(088,8) (56) 1, Патент ФРГ Р 1670827р кл. С 07 D 29/40, опублик 1974 (прототип), 3(51) С 07 D 211 90 // А 61 К 31/445 (54) (57) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4- (2 -НИТ—

РОФЕНИЛ) — 2, 6 — ДИМЕТИЛ-3, 5-ДИКАР БМЕТОК—

СИ-I, 4-ДИГИДРОПИРИДИНА путем взаимодействия производного безальдегида с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и аммиака в присутствии инертного органического растворителя, например метанола, при нагревании, о т л и ч аю щи и с я в том, что, с целью упрощения технологии процесса, в к ачестве производного бенэальдегида используют 2-нитробенэальдегиддиацилат, реакцию проводят при 80 †1 С при необходимости в присутствии органического основания, например пиридина.

1099842

Ссставитель Ж.Сергеева

Редактор В. Петраш Техред М. Гергель корректор В.Бутяга

Заказ 4413/46 Тираж 410 Подписное

ВНИИПИ Государственного комитета СССР по делам изобретений и открытий

113035, Москва, Ж-35, Раушская наб,, д. 4/5

Филиал ППП Патент, г, Ужгород, ул. Проектная, 4

Изобретение относится к способу получения 4- (2 -нитрофенил) -2 6-диметил-3, 5-дикарбметокси-1, 4-дигидропирина, который используется в медицине в качестве коронарососудорасмиряющего препарата (под названием ниФедипин) при лечении стенокардии.

Известен способ получения 4-(2 нитрофенил)-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-i 4-дигидропиридина, заклю- чающийся в том, что 2-нитробенэальде- 10 гид подвергают взаимодействию с метиловым эфиром ацетоуксусной кислоты и аммиаком в среде инертного органического растворителя, например метанола, при кипении (1), Недостатком известного способа является малая доступность и нестабильность при хранении исходного 2-нитробензальдегида, который получают окислением 2-нитротоЛуола хромовой кислотой в присутствии серной кислоты и уксусного ангидрида с последующим гидролиэом промежуточного образующего

2-нитробенэальдегиддиацилата. Выход

60% .

Цель изобретения - упрощение технологии процесса, Поставленная цель достигается тем, что согласно способу получения 4-(2 нитрофенил)-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина путем взаимодействия производного бензальдегида с метиловым эфиром ацетоуксус-. ной кислоты и аммиаком в присутствии инертного органического растворителя, например метанола,при нагревании в ка- 35 честве производного бензальдегида используют 2 -нитробенэальдегиддиацилат, реакцию проводят прн 80-100 С при необходимости в присутствии органического основания, например пиридина.

Замена в предлагаемом способе исходного 2-нитробензальдегида на промежуточный продукт, из которого он получается, а именно на 2-нитробензальдегиддиацилат, упрощает технологию процесса, так как он более доступен и стабилен в работе, Пример 1. 0,1 моль {25,4 r)

2-нитробенэальдегиддиацилата,О, 2 моль (23,2 r) метилового эфира ацетоуксусной кислоты и 12 ю NH4OH нагревают при 90оС в течение 7 ч в 20 мп метанола в присутствии пиридина. Затем реакционную смесь охлаждают до

15 С и отфильтровывают выпадающий в осадок продукт. Сырой продукт перекристаллизовывают из уксусной кислоты. В результате получают 21,7 г (62% от теоритического выхода) 4-(2 нитрофенил) -2,6-диметил-3, 5-дикарбметокси-l, 4-дигидропиридина, Т, пл.

172-174 С.

Пример 2,01моль(254 г)

2-нитробензальдегиддиацилата,0, 21 моль (26 г) метилового эфира ацетоуксусной кислоты, 12 мл ИН40Н и 45 мл метанола кипятят в течение 5 ч с обратным холодильником, Затем реакционную смесь охлаждают до 15 С и отфильтровывают о выпадающий в осадок продукт. После перекристаллизации сырого продукта иэ уксусной кислоты получают 19,0 r (55% от теоретического выхода) 4-(2 нитрофенил-2,6-диметил-3,5-дикарбметокси-1,4-дигидропиридина, Т, пл, 173-174 С.